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1、(10)申请公布号 CN 102898339 A (43)申请公布日 2013.01.30 CN 102898339 A *CN102898339A* (21)申请号 201210428167.9 (22)申请日 2012.11.01 201210420327.5 2012.10.29 CN C07C 323/60(2006.01) C07C 319/02(2006.01) (71)申请人 苏州二叶制药有限公司 地址 212000 江苏省苏州市相城区黄埭镇安 民路 (72)发明人 张健 陈学文 朱炜 颜彦 (54) 发明名称 一种硫普罗宁的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种硫普罗宁的制。
2、备方法， 其 包括如下步骤 ：（1） - 氯丙酸与氯化亚砜反应制 得 - 氯丙酰氯 ；（2） - 氯丙酰氯与甘氨酸反应 制得 - 氯代丙甘氨酸 ；（3） - 氯代丙甘氨酸经 一步反应得硫普罗宁。 本发明的方法具有步骤少， 污染小， 收率高的优点。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种硫普罗宁的制备方法， 其包括如下步骤 ： （1） - 氯丙酸与氯化亚砜反应制得 - 氯丙酰氯 ； （2） - 氯丙酰氯与甘氨酸反应制得 - 氯代丙。
3、甘氨酸 ； （3） - 氯代丙甘氨酸经一步反应得硫普罗宁。 2. 根据权利要求 1 的方法， 步骤 （1） 中， - 氯丙酸与氯化亚砜的摩尔比是 1 ： 1-2， 优 选 1 ： 1.5， 反应在回流条件下进行。 3. 根据权利要求 1 的方法， 步骤 （2） 中， - 氯丙酰氯与甘氨酸在碱性水溶液中反应， 反应完毕后经酸酸化得到 - 氯代丙甘氨酸 ； 其中碱性水溶液是碳酸钠水溶液或碳酸氢钠 水溶液 ； 所用的酸是盐酸 ； - 氯丙酰氯、 甘氨酸、 碱、 酸的摩尔比为 1 ： 1 ： 1 ： 1。 4. 根据权利要求 1 的方法， 步骤 （3） 中， - 氯代丙甘氨酸与二硫化钠在碱性水溶液中 。
4、反应， 随后反应物倒入冰水中， 加入盐酸酸化经后处理得到硫普罗宁 ； 其中二硫化钠用硫化 钠与升华硫在水中加热搅拌至溶解得到二硫化钠溶液， 其中硫化钠与升华硫的摩尔比为 1 ： 1 ； 碱性水溶液是氢氧化钠水溶液或甲醇钠水溶液或乙醇钠水溶液， 反应温度为 80-100 ； 后处理步骤包括乙酸乙酯萃取， 水洗， 干燥， 浓缩。 5. 一种硫普罗宁的制备方法， 其特征为 ： - 氯丙酸与氯化亚砜回流反应得到 - 氯 丙酰氯， - 氯丙酰氯与甘氨酸在碳酸钠水溶液中反应后经酸化得到 - 氯代丙甘氨酸， - 氯代丙甘氨酸与二硫化钠在氢氧化钠水溶液中回流反应， 随后反应物倒入冰水中， 加入 盐酸酸化， 经。
5、乙酸乙酯萃取， 水洗， 干燥， 浓缩得到硫普罗宁。 权 利 要 求 书 CN 102898339 A 2 1/3 页 3 一种硫普罗宁的制备方法 0001 技术领域 0002 本发明涉及一种头硫普罗宁的制备方法， 属于医药技术领域。 0003 背景技术 0004 硫普罗宁 （Tiopronin，（1） ） 化学名称为 N-(- 巯基丙酰基 ) 甘氨酸， 由日本参天 药厂研制， 1964 年在日本作为改善代谢解毒药首次上市。硫普罗宁为含游离巯基的甘氨酸 衍生物， 能降低肝细胞线粒体 ATP 酶活性， 改善肝细胞功能， 且毒副作用下， 适宜于慢性病 的长期治疗。临床上常作为保肝药， 用于治疗急、 。
6、慢性肝炎、 早期肝硬化、 脂肪肝、 酒精性肝 损伤等疾病。 0005 20世纪90年代中期， 国内批准生产， 目前在临床上广泛应用。 现有技术中， 关于硫 普罗宁的合成方法主要有 ：（1） - 溴代丙酰基甘氨酸与硫代苯甲酸缩合， 氨解制得 ； （2） 丙酸与氯化亚砜反应制得酰氯， 经溴化得 - 溴丙酰氯， 再与甘氨酸缩合得 - 溴 代丙酰甘氨酸， 然后与二硫化钠缩合， 最后还原制得 ；（3） 以 - 氯代丙酰氯为原料， 先经氨 酰化， 然后经过二硫化钠取代及还原制得。 说 明 书 CN 102898339 A 3 2/3 页 4 0006 其中， 方法 （1） 的取代剂硫代苯甲酸毒性大， 而且。
7、氨解脱除的苯甲酰分子量大， 产 生大量副产物， 经济上不合算， 不符合原子经济性反应的要求。 0007 方法 （2） 使用溴素， 毒性大， 污染重， 价格高， 操作环境差， 收率低。方法 （3） 是对方 法 （2） 的改进， 但收率仍较低， 仅为 31.9%。方法 （2） 、（3） 中使用的二硫化钠价格低廉， 但随 后的二硫键还原需要使用大量锌粉， 产生大量工业垃圾， 不利于三废处理 ； 且先形成二硫化 物再还原得到终产物， 增加了反应步骤， 导致硫普罗宁的收率低。 0008 发明内容 0009 为了克服现有技术的缺陷， 本发明提供了一种硫普罗宁的制备方法。按照本发明 的方法得到的产品收率显著。
8、提高， 并且减少了反应步骤， 不产生工业垃圾， 减少了污染。 0010 为实现上述发明目的， 本发明提供如下技术方案 ： 本发明提供了一种硫普罗宁的制备方法， 其包括如下步骤 ： （1） - 氯丙酸与氯化亚砜反应制得 - 氯丙酰氯 ； （2） - 氯丙酰氯与甘氨酸反应制得 - 氯代丙甘氨酸 ； （3） - 氯代丙甘氨酸经一步反应得硫普罗宁。 0011 其中 ： 步骤 （1） 中， - 氯丙酸与氯化亚砜的摩尔比是 1 ： 1-2， 优选 1 ： 1.5， 反应在回流条件下 进行 ； 步骤 （2） 中， - 氯丙酰氯与甘氨酸在碱性水溶液中反应， 反应完毕后经酸酸化得到 - 氯代丙甘氨酸 ； 其中碱。
9、性水溶液是碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液 ； 所用的酸是盐酸 ； - 氯丙酰氯、 甘氨酸、 碱、 酸的摩尔比为 1 ： 1 ： 1 ： 1 ； 步骤 （3） 中， - 氯代丙甘氨酸与二硫化钠在碱性水溶液中反应， 随后反应物倒入冰水 中， 加入盐酸酸化经后处理得到硫普罗宁 ； 其中二硫化钠用硫化钠与升华硫在水中加热搅拌至溶解得到二硫化钠溶液， 其中硫化 钠与升华硫的摩尔比为 1 ： 1 ； 碱性水溶液是氢氧化钠水溶液或甲醇钠水溶液或乙醇钠水溶液， 反应温度为 说 明 书 CN 102898339 A 4 3/3 页 5 80-100 ； 后处理步骤包括乙酸乙酯萃取， 水洗， 干燥， 浓缩。 001。
10、2 本发明的一个具体方案为 ： -氯丙酸与氯化亚砜回流反应得到-氯丙酰氯， -氯丙酰氯与甘氨酸在碳酸钠水 溶液中反应后经酸化得到 - 氯代丙甘氨酸， - 氯代丙甘氨酸与二硫化钠在氢氧化钠水 溶液中回流反应， 随后反应物倒入冰水中， 加入盐酸酸化， 经乙酸乙酯萃取， 水洗， 干燥， 浓 缩得到硫普罗宁。 0013 本发明克服了国内外硫普罗宁原料生产中收率低、 反应步骤长、 产生污染的缺陷， 本发 明采用 - 氯代丙甘氨酸经一步反应得硫普罗宁， 硫普罗宁收率高达 70% 以上。 0014 实施例 0015 1、 - 氯丙酰氯的制备 100 mL 圆底烧瓶中加入-氯丙酸108.6 g (1mo l)。
11、、 氯化亚砜178.4 g (1.5 mo l) , 回流反应 5 h， 收集 bp 109 111的馏分得无色液体 120.1 g, 收率为 94.5%. 2、 - 氯代丙酰甘氨酸的制备 1000 mL 四口瓶中加入甘氨酸37.4 g (0.5 mo l)、 无水碳酸钠53.0 g (0.5 mo l) 及 500ml水, 搅拌溶解. 用冰盐浴冷却, 剧烈搅拌下同时滴加-氯丙酰氯 63.3 g (0.5mo l) ， 加完后继续搅拌3 h, 盐酸酸化至pH = 1, 用乙酸乙酯萃取, 无水硫酸钠干燥过夜, 过滤 , 滤液浓缩至有结晶析出 , 放置 , 滤集析出的结晶 , 干燥得无色小针状晶体。
12、 56.1 g, 收率为 68% ,mp 104 105 . 3、 硫普罗宁的合成 250 mL 烧杯中加入硫化钠 (N a2S9H2O ) 48.5 g (0.2 mo l)、 升华硫 6.5 g (0.2 mo l) 及适量水 , 加热搅拌至溶解 , 得棕红色二硫化钠溶液备用 ; 在 500 mL 四口瓶中加入 - 氯代丙酰甘氨酸 33.3 g(0.2 mo l)、 氢氧化钠 4 g (0.1 mo l) 及100ml水, 搅拌溶解, 然后滴加上述二硫化钠溶液,加完后继续于100反应10 h. 随后将反应物倒入冰水中， 加盐酸酸化至pH = 1,以乙酸乙酯萃取、 水洗、 无水硫酸钠干 燥过夜 , 过滤 , 滤液减压浓缩得到硫普罗宁 23.1g， 收率为 71%， HPLC 检测纯度为 99.1%， MS(m/z):164(M+H)+。 0016 根据上述实施例对本发明作了详细描述。需要说明的是， 以上实施例仅仅是为了举例 说明而已。在不偏离本发明精神和实质的前提下， 本领域技术人员可以设计出本发明的多 种替换方案和改进方案， 其均应被理解为本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 102898339 A 5 。