本发明涉及到微量元素锝[99Tc]以及锝[99Tc]的亚甲基二膦酸盐，它们具有抗炎镇痛作用。同时本发明也涉及到以微量元素锝[99Tc]为活性成份的抗炎镇痛药物和以锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐为活性成份抗类风湿、风湿药物。 锝[99mTc]是一种由美国橡树岭国家研究室发现的放射性元素，半衰期为6.0小时。由于它具有140kev的γ射线，而被广泛用于临床上各种骨疾病的诊断。如JP127690，GB01438，SU502930，GB015916，DE810819，US929472，GB021380中公开的含有发射性锝[99mTc]骨扫描诊断剂复合物。《中华人民共和国药典》（1990年版，二部第779-780页）中也记载有用作示踪剂的锝[99mTc]亚甲基二膦酸盐，但至今为止尚未发现锝具有药用活性。
一次偶然的机会，发明人意外地发现一直被用作诊断试剂的锝[99mTc]可抗炎镇痛。经过进一步的试验表明锝[99mTc]具有抗炎镇痛的药用活性。由于锝[99mTc]具有放射性，发明人选用它的同位素锝[99Tc]做治疗试验表明，锝[99Tc]同样也具有抗炎镇痛的作用。
因此，本发明提供含锝[99Tc]的化合物用来抗炎镇痛。
本发明还提供一种抗炎镇痛药，它主要含有锝[99Tc]的化合物。
基于锝[99Tc]化合物所具有的这种药用活性，发明人将其用于类风湿、风湿病的治疗，结果获得了出人意料的成功。
因而，本发明还有一个目地是，提供一种抗类风湿、风湿的药用组合物，它主要含有锝[99Tc]化合物，尤其是锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐。
锝[99Tc]在其化合物中可以七价、五价、四价、三价这几种价态存在。在中性溶液和无还原剂条件下七价锝[99Tc]最稳定，如高锝酸钠。在有还原剂条件下，低价锝也能稳定存在。本发明优选低价锝[99Tc]化合物，特别是锝[Ⅲ]，抗炎镇痛活性最佳。
用于本发明抗炎镇痛药物可以用氯化钠溶液直接洗脱钼胶体锝[99mTc]发生器，让锝[99mTc]衰变成锝[99Tc]而得到高锝[99Tc]酸钠，或者让反应堆辐照产生的钼[99Mo]衰变成锝[99mTc]（衰变时间应大于90天），然后用化学萃取分离法得到高锝[99Tc]酸钠；本发明还可以把高锝酸钠用还原剂还原为低价锝。
本发明抗炎镇痛药物可以上述锝[99Tc]化合物与其它任何药用载体、赋形剂、稀释剂等配制为各种制剂。如高锝酸钠注射液。如果是低价锝化合物还必须含有还原剂，该还原剂可以是Sn(Ⅱ)、Fe(Ⅱ)、Cr(Ⅱ)或锡金属，优选SnCI2,SnF2。
本发明抗炎镇痛药物含锝[99Tc]为1.0×10-3-3.0×103μg，较好为1.5×10-2-2.0×102μg，最佳为0.3-5.0μg。
为证实本发明提供的锝[99Tc]化合物的抗炎镇痛活性，下面介绍一些实验测试方法及测试结果：
高锝[99Tc]酸钠对自由基的影响
取小鼠20只，体重20±2g，随机分两组，一组对照，一组用药高锝酸钠2.0×10-5μg/10g，每日腹腔注射一次，连续一周。最后一次给药后1小时，腹腔注射45%乙醇15ml/kg，12小时后取剖肝脏，制成10匀浆，按TBA法测MDA（参见Ohkawa H,Ohishi N,Yagi K.Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarb-itaric acid reaction.Anal Biochem,1979;95:351-352），按邻苯三酚法测SOD活力（袁勤生等，邻苯三酚自氧化法测定超氧化物歧化酶的活性，医药工业1983，（1）：16-19）结果如表1所示。
表1 高锝[99Tc]酸钠对小鼠肝匀浆自由基影响
对照组 用药组
MDA(nmol/g) 340±20 230±15**
SOD(μ/g) 312±73 454±67*
*P＜0.05 **P＜0.01 t检验
结果表明，高锝酸钠可抑制乙醇中毒引起的MDA含量升高，保护SOD活力，使之不降低。
高锝酸钠对白细胞（WBC）游走性的影响
大鼠18只，体重190±30g，随机分两组，腹腔注射高锝[99Tc]酸钠6.0×10-4μg/100g，1小时后，用乙醚麻醉大鼠，并在其右侧胸腔注入0.5%角叉菜胶0.4ml/只，6小时后测试其胸腔渗液及WBC总数。对照组0.70±0.11ml，（30±9）×106，用药组0.31±0.09ml，（12±7）×106，（P＜0.01），结果表明高锝酸钠可抑制WBC游走。
对炎性渗出物中PGE的影响
取大鼠10只，200±30g，随机分两组，腹腔注射锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐1小时后用弗氏完全佐剂造成佐剂性关节炎，6小时后剪取肿胀足爪，剥皮后放入2ml生理盐水浸泡15分钟，取出足爪，离心浸泡15分钟，取上清液以放免药盒测定PGE。对照组炎症渗出物中PGE的总含量为66±13μg/g组织，给药组则为43±9μg/g组织（P＜0.05）结果表明锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐抑制PGE的产生或释放，从而达到控制炎症的作用。
对炎症渗出物中组胺含量的影响
大鼠20只，体重200±35g，随机分两组，腹腔注射锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐6.0×10-4μg/100g1小时后，在大鼠右后足腱膜下注射30%右旋糖酐0.1ml，造成关节炎1小时后剪取该肿胀足爪，剥皮后在2ml生理盐水中浸泡，40分钟后取1.5ml上清液用组胺荧光法（徐叔方等主编，《药理实验方法学》人民卫生出版社1991年第二版第450页）测定其中的组胺释放量，对照组45.4±1.4μg，用药组42.8±1.0g（P＜0.01）。结果表明锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐抑制组胺的释放。
综上结果，高锝[99Tc]酸钠能抑制或对抗自由基。抑制或减轻PGE、组胺的产生，抑制WBC的游走从而达到抗炎镇痛作用。
由于自由基能引起IgG改变其抗原性，与类风湿因子形成免疫复合物，参与类风湿关节炎的形成，而锝可以清除这些自由基，抑制了这一过程的形成，同时又抑制了PGE、组胺的产生，因此，锝化合物可有效治疗类风湿，风湿疾病。
但在将锝[99Tc]化合物如高锝[99Tc]酸钠用于治疗类风湿、风湿病的实验中，发明人仅把锝[99Tc]化合物直接用于治疗类风湿、风湿性关节炎，常常因分布于骨关节处的锝[99Tc]量少，而不得不加大锝[99Tc]的用量，但其中大部分分布于骨、关节腔以外的组织而最终被排出体外，因而必须筛选一种亲骨、关节腔的物质作为锝[99Tc]（Ⅲ）的载体。经过不断摸索，发明人惊奇地发现当锝[99Tc]（Ⅲ）与亚甲基二膦酸络合时产生了意外的较好疗效。由于亚甲基二膦酸具有亲和骨、关节腔的特性，因此，当人体吸收后将有50-60%的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐吸附在骨和关节腔表面，使其发挥局部抗炎镇痛功效。从而大大降低了锝[99Tc]的用量，一般仅需0.05μg-0.10μg的锝[99Tc]即可达到较好的治疗效果。
为证实本发明抗类风湿、风湿病药物疗效，下面介绍一些试验方法及结果。
按随机区组法将100只大鼠分作五组：（1）生理盐水组20只，0.25ml/100g；（2）小剂量锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射组20只，3.0×10-5μg/100g；（3）中剂量锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射组20只，1.0×10-4μg/100g；（4）大剂量锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射组20只，3.0×10-4μg/100g；（5）地塞米松组20只，12.5mg/100g。每日静脉注射一次，为预防性给药，三天后，依周长测定法（参见徐叔云等主编：《药理实验方法学》人民卫生出版社1982年第一版，P527，P933）用窄条皮尺测每只大鼠右后肢踝关节周长，用毛细管放大法（参见同前）测其足跖容积。尔后制备新鲜的由羊毛脂和液体石蜡及结核菌素构成的弗氏完全佐剂（每0.1ml内含死结核菌素0.75mg，于每只大鼠右后肢足垫皮内注射0.1ml，造成佐剂性关节炎。此后连续用药21天，为治疗性给药，于造成模型后3、8、15天测量上述指标。于第30天处死动物，取右后肢关节做病理检查。
试验结束时，由于麻醉，伤口感染等原因死亡10只，其余存活动物所测指标进行统计分析，见表2、表3。
容积测量结果：锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液各剂量组对3天关节肿胀高峰抑制作用差（P〉0.05），见表2，而地塞米松抑制作用明显（P＜0.01），但在8，15，21天锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液大、中剂量组和地塞米松组对关节肿胀的抑制作用明显（P＜0.01），同时锝盐大、中剂量组和地塞米松组间无明显差别（P＜0.05）。而小剂量组仅有趋势（P＞0.05），且与中、大量组比较有显著性差别（P＜0.01），说明存在量效关系，但大、中剂量无显著区别（P＞0.05），结果提示当剂量增大到一定程度时，量效关系不明显。
周长测定结果见表3，结果与容积测量结果基本相符合。仅8天锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液中量组的抑制作用比大量组更明显（P＜0.05）；第15天小剂量组的抑制作用与生理盐水组比较也有显著差别（P＜0.05），也说明其量效关系，但当剂量增大到一定程度时量效关系不明显。
病检结果（见表4）表明，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射对关节炎有明显的抑制作用，作为微量元素，虽然对早期肿胀的控制作用较差，但后期的抑制作用却是明显的，且接近于地塞米松的抑制作用。
由于本发明药物用量极小，长期用药不会引起蓄积中毒，且没有地塞米松的激素样副作用，口服也没有胃肠道的不良反应及副作用，而且疗效明显。
实施例1
高锝[99Tc]酸钠注射液的制备
在无菌操作的条件下，用氯化钠注射液洗脱钼胶体锝[99mTc]发生器，让锝[99mTc]衰变成锝[99Tc]而得到高锝[99Tc]酸钠注射液。一般为0.05μg/5ml和0.1μg/5ml两种规格。
实施例2
锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液的制备
取一只亚锡亚甲基二膦酸盐冻干品（参见《中华人民共和国药典》1990年版。二部780页，由上海红旗制药厂生产），在无菌条件下将2-5ml的高锝[99Tc]酸钠注射液加入充分振摇，使冻干物溶解，静置5分钟即得。该注射液中含亚甲基二膦酸盐5mg，总锡含量为0.5mg，锝[99Tc]0.05μg-0.1μg。