说明书 具有活性物质缓释特性的卡巴捷平药物 本发明涉及一种口服的具有活性物质缓释特性的卡巴捷平(Carbamazepine)药物。
卡巴捷平是一种5H-二苯基[b，f]吖庚因-5-甲酰胺化合物，特别用作抗癫癎药。
市场上供应的药物形式为含200mg活性物质的药片，含200mg到600mg活性物质的缓慢作用药片及糖浆。
人们已知该药物与水接触短时间内就形成二水化物。这种二水化物为针状结晶，可生长成500μm大小的晶体。在进一步加工过程中，特别是制造延缓作用的保护膜时会造成困难。
因此在现有的制造方法中人们不用水性介质而优先选择有机溶剂。
使活性物质延缓释放有多种方式方法。在DE-PS3277520专利中描述了一种对卡巴捷平的成型方法，即将活性物质与常用的制片助剂混合压成片芯或装入胶囊，再用溶解在异丙醇中的含作为软化剂的乙酰三丁基柠檬酸酯的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的混合物制成保护膜。采用一种有机溶剂防止了卡巴捷平二水化物的生成。
专利DE-PS3868077及DE-PS3725824中提出了一种卡巴捷平加含保护胶体的助剂的配方可以阻止在水作用下晶体的生长。这里是将卡巴捷平的药片芯用醋酸纤维溶液包裹，再在薄膜中用适当的方法穿孔作为通道。
前面提出的制造过程中存在的缺点是必须用有机溶剂进行操作，结果是造成环境污染而且制造成本也高。
此外，按上述方法制成的药片(药片及胶囊)不可分成小片。因为分开后就破坏了保护膜，从而延缓作用也消失。
因而限制了剂量的使用范围。
近来也提出了一些制造方法(药片)，当药片在分割或在肠胃地侧壁外或内部分散时不会丧失其延缓作用。在杂志“Pharm.Ind.55 Nr.10(1993)940-947页”中提出了固形口服药的制备方法，即将药粉用甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物在水中的悬浮液包裹后压制成片。加入25-50％助剂可以加速药片的分解。再通过加入软化剂以显著提高保护膜的抗撕裂延伸性能以保证其机械稳定性。
采用这种保护膜的例子有副乙酰胺制剂(Paracetamol)，氯化钾，阿司匹灵晶体，茶叶碱颗粒，吲哚药片，茶叶碱药片等。
本发明的主要目的是提供一种制造卡巴捷平药片的成型方法。其中虽用水作为溶剂或分散剂，但要防止晶体生长以保证药物具有足够的延缓释放效果。
本发明目的的解决办法如下：成膜剂与一种软化剂结合作为水溶液和/或悬浮液喷洒在卡巴捷平药物表面。表面用薄膜覆盖的药物再与制片助剂混合压成药片或装入胶囊。
作为卡巴捷平药物的缓释剂可用能形成薄膜的聚甲基丙烯酸酯的悬浮液。优先可采用：
-由聚乙基丙烯酸酯与聚甲基异丁烯酸酯按2∶1比例混合成的混合物(欧得拉基NE30D)。
-由聚乙基丙烯酸酯，聚甲基异丁烯酸酯与聚三甲基氨乙基异丁烯酸酯氯化物按1∶2∶0.1比例混合的混合物(欧得拉基RS 30 D)或
-由上述物料按1∶2∶0.2比例混合的混合物(欧得拉基RL30D)。
作为水溶性软化剂可用例如三醋酸甘油或三乙基柠檬酸酯。成膜剂与软化剂按1∶0.05到1∶0.25比例混合，优先采用1∶0.15到1∶0.22比例。
成膜剂与卡巴捷平药物的比例可按对缓释效果的要求决定，一般为1∶0.03到1∶0.5。药物对成膜剂的比例的特定范围为1∶0.05到1∶0.1，优先采用1∶0.05到1∶0.08。
按照不同的卡巴捷平药物与成膜剂的比值得出的释放曲线如图1所示。测定方法是采用USP XXll中对卡巴捷平的溶解试验法(介质为含1％十二烷基硫酸钠的水)。
令人惊异的是按照本发明的配方制成的卡巴捷平药物成品，可以防止在与水接触时出现熟知的立即形成二水化物，而发展成针状结晶，在药物加工时造成的困难。
比较有利的是将与软化剂结合的成膜剂作为水溶液和/或悬浮液在沸腾床制粒机中喷洒到药物上。
为了避免涂膜后的颗粒粘在一起可在悬浮液中添加一种隔离物质和/或在沸腾床中分别进行喷洒这种隔离物质的悬浮液。
例如用滑石粒作为隔离物质，可与油漆干燥剂混合，浓度为1∶0.4到1∶1，优先采用1∶0.45到1∶0.55。
涂膜后的卡巴捷平晶粒还可按照处方要求以通常方法与另一些辅助药物混合。这样制成的混合药物或涂膜晶粒单独装入硬质胶囊中或压制成可分割使用的药片。在进一步加工过程中或特别在分割药片时的机械力不会损坏晶粒表面的薄膜。
这样制成的药物显示出与涂膜的卡巴捷平晶粒同样的推迟溶解速度的效果，即用USP XXll对卡巴捷平的测试法，(结果示于图2中)。
下列实例将进一步说明本发明制造过程的细节：
实例1
用2.23kg欧得拉基RS 30 D，135g三醋酸甘油溶解在2.35升水及325g滑石粉悬浮在1升水中制成悬浮液。在沸腾床制粒机WSG15(Fa.Glatt)中将悬浮液喷洒在10kg卡巴捷平药物上。接着用625g滑石粉在2升水中的悬浮液喷洒。制成的药粒与914g微晶纤维素、653g不溶解的聚烯酮，70g高度分散的二氧化硅及35g硬脂酸镁混合。将混合物压制成含卡巴捷平有效成份200，400或600mg的药片或将相当药量装入1号胶囊中。
实例2
用340g欧得拉基RS 30 D，20.4g三乙基柠檬酸酯溶解在0.3升水中及40g滑石粉悬浮在0.1升水中制成悬浮液。在沸腾床制粒机GPCGl(Fa.Glatt)中27-30℃温度下将悬浮液喷洒在1kg卡巴捷平药物上。制成的药粒与65g微晶纤维素，65g不溶解的聚烯酮，7g高度分散的二氧化硅及3.5g硬脂酸镁混合。将混合物压制成含有效成份200，400或600mg卡巴捷平的药片或将相当含量的药物装入1号胶囊中。
实例3
用29g欧得拉基NE 30 D，1.3g三醋酸甘油溶解在0.03升水中及9g滑石粉悬浮在0.03升水中制成悬浮液。在沸腾床制粒机UN1 Glatt中27-30℃温度下将悬浮液喷射到250g卡巴捷平药物上。然后将制成的颗粒与16g微晶纤维素，16g不溶解的聚烯酮，2g高度分散的二氧化硅及1g硬脂酸镁混合。将混合物压制成含有效卡巴捷平药物200，400或600mg的药片或将相当药量装入1号胶囊中。