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1、(10)申请公布号 CN 102381990 A (43)申请公布日 2012.03.21 CN 102381990 A *CN102381990A* (21)申请号 201010270209.1 (22)申请日 2010.08.31 C07C 215/60(2006.01) C07C 213/00(2006.01) C07B 53/00(2006.01) (71)申请人 凯瑞斯德生化 ( 苏州 ) 有限公司 地址 215123 江苏省苏州市工业园区星湖街 218 号 (72)发明人 吴树林 谢银君 张伟 (74)专利代理机构 上海智信专利代理有限公司 31002 代理人 薛琦 朱水平 (54。
2、) 发明名称 一种光学活性的 N- 苄基新福林的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种如式 I 所示的光学活 性的 N- 苄基新福林的制备方法， 其包含下列 步骤 ： 溶剂中， 在碱性助剂的存在下， 在手性二 膦 - 手性二胺过渡金属不对称加氢催化剂的 催化下， 将化合物 II 和氢气进行不对称氢化反 应， 即可 ； 其中，“*”表示手性碳， 即 R 或 S 构 型。本发明的制备方法产物收率高、 化学纯度 和光学纯度均较高， 且成本低， 后处理简单。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 CN 1023820。
3、05 A1/2 页 2 1. 一种如式 I 所示的光学活性的 N- 苄基新福林的制备方法， 其特征在于包含下列步 骤 ： 溶剂中， 在碱性助剂的存在下， 在手性二膦 - 手性二胺过渡金属不对称加氢催化剂的催 化下， 将化合物 II 和氢气进行不对称氢化反应， 即可 ； ( 手性膦配体 )MCl2( 手性胺配体 ) IX 其中，“*” 表示手性碳， 即 R 或 S 构型 ； 催化剂 IX 为本领域对羰基进行不对称催化氢化 的常用手性膦 - 手性胺过渡金属络合物催化剂， 其中 ： M 为钌 ； 手性膦配体选自手性二膦配 体或它的镜像， 所述的手性胺配体选自光学活性的能螯合过渡金属的手性二胺。 2.。
4、 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的手性二膦配体为手性联芳型二 膦配体或其衍生物 ； 所述的手性胺配体为 1， 2- 二苯基 -1， 2- 乙二胺或 1， 1- 双 (4- 甲氧苯 基 )-3- 甲基 -1， 2- 丁二胺。 3. 如权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的手性二膦配体为 BINAP、 MeOBIPHEP、 P-Phos、 Cn-TUNEPHOS、 SEGPHOS、 SYNPHOS、 ClMeOBIPHEP、 PHANPHOS 或 SDP， 结构 如下所示 ： 其中， Ar 为苯基或者如式 X 所示的 3， 5- 二烷基苯基 ： 式 X 其中。
5、 R 为 H 或者 C1 C12烷基， 优选 C1 C4烷基， 最优选甲基。 4. 如权利要求 1 3 任一项所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的手性二膦 - 手性二 权 利 要 求 书 CN 102381990 A CN 102382005 A2/2 页 3 胺过渡金属不对称加氢催化剂为 Xyl-BINAP RuCl2 DAIPEN。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的溶剂为水或有机溶剂， 其中有机 溶剂为醚类、 芳烃、 卤代烃和醇中的一种或多种。 6. 如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的醚类为乙醚、 甲基叔丁基醚、 二 异丙醚、 四氢呋。
6、喃、 甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种 ； 所述的芳烃为苯、 甲苯、 氯苯 和二甲苯中的一种或多种 ； 所述的卤代烃为二氯甲烷和 / 或二氯乙烷 ； 所述的醇为甲醇、 乙 醇和异丙醇中的一种或多种。 7. 如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的溶剂为水、 甲醇和异丙醇中的一 种或多种。 8. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的碱性助剂用通式 MY 来表示， 其 中， M 是碱金属或碱土金属 ； Y 是碳酸根、 氢氧根或 C1-C12烷氧基。 9. 如权利要求 8 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的碱性助剂为 K2CO3、 KOH、 KOCH3、。
7、 KOCH(CH3)2、 KOC(CH3)3、 NaOH、 NaOCH3、 NaOCH(CH3)2或 NaOC(CH3)3； 碱性助剂的用量为化合物 II 摩尔量的 0.5 5 倍。 10. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的不对称催化剂 IX 与化合物 II 的摩尔比为 1/50000-1/10。 11.如权利要求10所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的不对称催化剂IX与化合物II 的摩尔比为 1/20000-1/100。 12. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的氢气的压力为 15-1500psi ； 所 述的不对称氢化反应的温度 -20-2。
8、00 ； 所述的不对称氢化反应的时间以检测反应完全为 止。 13. 如权利要求 12 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的氢气的压力为 150-500psi ； 所述的不对称氢化反应的温度为 25-100。 权 利 要 求 书 CN 102381990 A CN 102382005 A1/4 页 4 一种光学活性的 N- 苄基新福林的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及光学活性 N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙醇胺 (N- 苄基新福林 ) 的合成方法。 背景技术 0002 新福林又名苯肾上腺素， 拟肾上腺素药物， 用于外科手术延长局部麻醉时间、 鼻粘 膜充血、 急性低血。
9、压、 感染中毒性及过敏性休克等症。在临床上有大量的需求。 0003 N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙醇胺 (N- 苄基新福林， 化合物 I) 是合成新福 林的重要中间体。 0004 0005 根据现有技术文献 EP1147075， 为了获得光学活性 N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟 基 - 苯乙醇胺， 要对 N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙酮胺进行不对称还原。但该 方法所需铑催化剂价格较贵。所得产物的光学纯度并没有达到医药学上对化合物的要求。 为了达到所需的光学纯度， 反应结束时还需要进行繁琐的纯化步骤， 导致收率大大下降。 EP1147075 报道的氢化 。
10、ee 值为 88。为了把产品的 ee 值提高到 96， 需要进一步的纯化 步骤， 这样产品会损失约 30。这损失的 30是没有用的， 要处理或排放掉的。这不但增 加生产成本， 而且给环境造成压力， 不符合现代药物合成和化工生产的发展方向。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成新福林的中间体 N- 苄基新福 林的制备方法中， 成本较高、 产率低、 光学纯度低和后处理繁琐等缺陷， 而提供了一种新的 光学活性的 N- 苄基新福林的制备方法。本发明的制备方法产物收率高、 化学纯度和光学纯 度均较高， 且成本低， 后处理简单。 0007 本发明涉及一种如式 I 所示的光学活性。
11、 N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙醇胺 (N-苄基新福林， N-苄基苯肾上腺素)的制备方法， 其包含下列步骤 ： 溶剂中， 在碱性助剂的 存在下， 在式 IX 所示的手性二膦 - 手性二胺过渡金属不对称加氢催化剂的催化下， 将化合 物 II 和氢气进行不对称氢化反应， 即可 ； 0008 说 明 书 CN 102381990 A CN 102382005 A2/4 页 5 0009 ( 手性膦配体 )MCl2( 手性胺配体 ) 0010 IX 0011 其中，“*” 表示手性碳， 即 R 或 S 构型 ； 催化剂 IX 为本领域对羰基进行不对称催化 氢化的常用手性膦 - 手性胺。
12、过渡金属钌络合物催化剂， 其中 ： 0012 M 为过渡金属钌 (Ru)。 0013 手性膦配体选自手性二膦配体或它的镜像， 优选手性联芳型二膦配体或其衍生 物 (chiral atropoisomeric diphosphine derivatives)， 如 BINAP， MeOBIPHEP， P-Phos， Cn-TUNEPHOS， SEGPHOS， SYNPHOS， ClMeOBIPHEP， PHANPHOS 或 SDP， 这些都是本领域人所共知 的配体， 如下所示 ： 0014 0015 其中， Ar 为苯基或者 3， 5- 二烷基苯基， 如式 X 所示 ： 0016 0017 式 。
13、X 0018 其中 R 为 H， 或者 C1 C12烷基， 优选 C1 C4烷基， 最优选甲基。 0019 所述的手性胺配体选自光学活性的能螯合过渡金属的手性二胺， 优选 1， 2- 二苯 基 -1， 2- 乙二胺或 1， 1- 双 (4- 甲氧苯基 )-3- 甲基 -1， 2- 丁二胺。 0020 本发明中， 所述的催化剂 IX 通过不同构型的膦配体和胺配体的合适的组合， 可以 达到不对称加氢的最佳效果。 0021 本发明中， 所述的手性膦配体和所述的手性胺配体都存在 R 和 S 构型。根据本领 域常识， 膦配体构型的选择依赖于氢化产物的构型。可以通过选择膦配体的构型来控制氢 化产物的构型。。
14、 0022 本发明中， 所述的催化剂 IX 优选不对称加氢催化剂 Xyl-BINAP RuCl2DAIPEN(CAS 号为220114-32-9)， 当催化剂IX为Xyl-BINAP RuCl2 DAIPEN时， 化合物I的绝对构型为R。 说 明 书 CN 102381990 A CN 102382005 A3/4 页 6 0023 本发明中， 除催化剂的种类外， 所述的制备方法的各条件均可为本领域不对称氢 化简单酮化合物中的羰基的反应中常用的条件， 本发明特别优选下述条件 ： 0024 所述的溶剂较佳的为水或有机溶剂， 其中有机溶剂较佳的为醚类、 芳烃、 卤代烃和 醇中的一种或多种 ； 其中。
15、所述的醚类较佳的为乙醚、 甲基叔丁基醚、 二异丙醚、 四氢呋喃、 甲 基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种 ； 所述的芳烃较佳的为苯、 甲苯、 氯苯和二甲苯中的 一种或多种 ； 所述的卤代烃较佳的为二氯甲烷和 / 或二氯乙烷 ； 所述的醇较佳的为甲醇、 乙 醇和异丙醇中的一种或多种。 所述溶剂更佳的为水、 甲醇和异丙醇中的一种或多种， 更佳的 为异丙醇。溶剂与化合物 II 的体积质量比较佳的为 1 30ml/g。 0025 所述的碱性助剂可用通式 MY 来表示。较佳的， M 是碱金属或碱土金属 ； Y 是碳酸 根、 氢氧根或 C1-C12烷氧基。所述的碱性助剂优选 K2CO3、 KOH、 KOC。
16、H3、 KOCH(CH3)2、 KOC(CH3)3、 NaOH、 NaOCH3、 NaOCH(CH3)2或 NaOC(CH3)3， 更优选 KOH 或 KOC(CH3)3。碱性助剂的用量较佳的 为化合物 II 摩尔量的 0.5 5 倍。 0026 本发明中， 所述的化合物 II 较佳的以盐酸盐的形式参与反应。 0027 所述的不对称催化剂 IX 与化合物 II 的摩尔比较佳的为 1/50000-1/10， 更佳的为 1/20000-1/100， 最佳的为 1/5000-1/1000。 0028 所述的氢气的压力较佳的为 15-1500psi， 更佳的为 150-500psi。 0029 所述的。
17、不对称氢化反应的温度较佳的为 -20-200， 更佳的为 25-100。 0030 所述的不对称氢化反应的时间较佳的以检测反应完全， 如转化率大于 99为止， 一般为 1 45 小时。 0031 本发明的反应结束后， 可避免繁琐的后处理步骤， 仅需常规的中和、 过滤、 浓缩即 可制得化学纯度和光学纯度均很高的产物。 0032 本发明的制备方法中， 上述各优选条件可在不违背本领域常识的前提下任意组 合， 即得本发明的各较佳实例。 0033 除特殊说明外， 本发明涉及的原料和试剂均市售可得。 0034 本发明中， 氢化产物 I 的旋光纯度 ( 以对映体过量值， 即 ee 值来表示 ) 可达 95-。
18、99.9。 0035 本发明的积极进步效果在于 ： 0036 本发明利用价格便宜的钌催化剂对 N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙酮胺进行 不对称氢化， 成本较低， 后处理非常简单， 且反应物转化率高， 产物的的收率、 化学纯度以及 光学纯度均较高， 并且反应条件温和， 操作简便， 易于工业化。 具体实施方式 0037 下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。 0038 下述各实例中的室温是指 15 35。 0039 实施例 1(R)-N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙醇胺的制备 0040 在 N- 苄基 1-(3- 羟基苯基 )-2- 甲胺基乙酮的盐。
19、酸盐 (1.46 克， 5.0 毫摩尔 ) 的异 丙醇悬浮液中， 搅拌及氮气氛下加入叔丁醇钾 (1.4 克， 12.5 毫摩尔 ) 及 Xyl-BINAP RuCl2 DAIPEN(6.1 毫克， 0.005 毫摩尔 )。上述混合物转移到压力釜中， 通入氢气到 30 巴， 室温下 反应 20 小时。减压后加入 NH4Cl 中和， 滤去固体， 所得清液用作分析， 转化率为 99.6， ee 说 明 书 CN 102381990 A CN 102382005 A4/4 页 7 值为 95.6。 0041 实施例 2(R)-N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙醇胺的制备 0042 在 N。
20、- 苄基 1-(3- 羟基苯基 )-2- 甲胺基乙酮的盐酸盐 (1.46 克， 5.0 毫摩尔 ) 的异 丙醇悬浮液中， 搅拌及氮气氛下加入叔丁醇钾 (1.23 克， 11.0 毫摩尔 ) 及 Xyl-BINAP RuCl2 DAIPEN(3.0 毫克， 0.002 毫摩尔 )。上述混合物转移到压力釜中， 通入氢气到 30 巴， 室温下 反应 20 小时。减压后加入 NH4Cl 中和， 滤去固体， 所得清液用作分析， 转化率为 99.1， ee 值为 96.0。 0043 实施例 3(R)-N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙醇胺的制备 0044 在N-苄基1-(3-羟基苯基)-2。
21、-甲胺基乙酮的盐酸盐(12.0克， 41.2毫摩尔)的异 丙醇悬浮液中， 搅拌及氮气氛下加入叔丁醇钾 (11.0 克， 98.2 毫摩尔 ) 及 Xyl-BINAP RuCl2 DAIPEN(51.2 毫克， 0.04 毫摩尔 )。上述混合物转移到压力釜中， 通入氢气到 30 巴， 室温下 反应 20 小时。减压后加。NH4Cl 中和， 滤去固体， 所得清液经蒸干纯化后得 10.2 克产品， 即 (R)-N- 苄基 -N- 甲基 -3- 羟基 - 苯乙醇胺。产品纯度 99.0。产率为 96.4， ee 值 为 96.3。 0045 1H NMR(DMSO-d 6， 400MHz)2.20(s， 3H) ； 2.40-2.43(m， 1H) ； 2.49-2.54(m， 2H) ； 3.55(s， 2H) ； 4.62-4.65(m， 1H) ； 4.90(s， br， 1H) ； 6.60-6.62(dd， 1H) ； 6.70-6.74(m， 2H) ； 7.05-7.09(t， 1H) ； 7.20-7.30(m， 5H) ； 9.21(s， 1H)。 说 明 书 CN 102381990 A 。