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1、(10)申请公布号 CN 102796023 A (43)申请公布日 2012.11.28 CN 102796023 A *CN102796023A* (21)申请号 201210262931.X (22)申请日 2012.07.27 C07C 235/34(2006.01) C07C 231/12(2006.01) A01P 1/00(2006.01) (71)申请人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18 号 (72)发明人 刘幸海 赵卫光 翁建全 曹耀艳 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所 ( 普通 合伙 ) 33213 代理人 吴秉中 (54) 发明名称。
2、 一种氢化阿魏酸酰胺类化合物、 其合成方法 及应用 (57) 摘要 本发明提供了一种具有烟草花叶病毒活性的 氢化阿魏酸酰胺类衍生物 （） 及其制备方法与应 用。本发明化合物对烟草花叶病毒等均具有较好 的防治效果， 应用前景广阔。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1. 一种氢化阿魏酸酰胺类化合物， 结构如式 （） 所示 ： （） 式 （） 中 ： 所述其中， R1选自一个或多个 C1-C4 烷氧基、 苄氧基、 硝基 ； R2选自苄基、 烯丙基、 炔丙 基。 。
3、2. 如权利要求 1 所述的氢化阿魏酸酰胺类化合物， 其特征在于式 （） 中 R1选自 3- 甲 氧基、 3- 硝基或 4- 苄氧基。 3. 制备权利要求 1 所述氢化阿魏酸酰胺类化合物的方法， 所述方法包括 ： 式 （） 所示 的化合物与式 （III） 所示的化合物在碱性催化剂作用下， 在 0-100于有机溶剂中进行反 应， 反应结束后分离纯化得到式 （I） 的氢化阿魏酸酰胺类化合物 ； （） （） 式 （II） 中的 R1、 式 （III） 中的 R2定义同权利要求 1 ； 化合物 （） : 化合物 （） : 碱性催化剂的摩尔比为 1:0.1-10:0.05-0.2 ； 所述碱性催化剂选自。
4、如下一种或多种 ： 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠 ； 所述有机溶剂选自如下一种或多种 ： N,N 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 丙 酮、 二氯甲烷。 4. 如权利要求 1 或 2 所述的三唑类化合物在制备抗植物病毒剂中的应用。 5. 如权利要求 4 所述的应用， 其特征在于所述抗植物病毒剂用于防治烟草花叶病毒。 权 利 要 求 书 CN 102796023 A 2 1/6 页 3 一种氢化阿魏酸酰胺类化合物、 其合成方法及应用 技术领域 0001 本发明提供一种氢化阿魏酸酰胺类化合物、 其制备方法及应用。 0002 背景技术 0003 羧酸酰胺类杀菌剂是 2005 年杀。
5、菌剂抗性行动委员会 (FRAC) 新划分的一类杀菌 剂， 其中包括扁桃酰胺、 肉桂酰胺和缬氨酸酰胺三类杀菌剂。从 fig1 可知， 双炔酰菌胺和 烯酰吗啉， 不但具有相同的药效团， 而且具有相似的骨架结构。两类化合物骨架结构的不 同是其中的酰胺键的位置刚好相反， 而基团反转是药物设计， 特别是氨基酸类药物设计中 的非常成功的方法。特别是扁桃酰胺化合物 A 和烯酰吗啉的骨架结构更为类似， 而且对 Phytophthora infestans的杀菌活性则比双炔酰菌胺杀菌提高5倍。 另外据报道扁桃酰胺 类化合物在将酰胺羰基一侧的碳链延长后仍有较好活性。 据此将双炔酰菌胺的酰胺进行翻 转的(氢化)阿魏。
6、酰苯乙醇胺类化合物， 发现该类化合物有很好的抗烟草花叶病毒活性， 在 浓度为 500 mg/L 时， 具有烟草花叶病毒侵染的活体保护作用活性和活体治疗作用活性。 0004 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种具有优异的抗病毒活性的氢化阿魏酸酰胺类衍生物、 合成方法及其用途。 0006 本发明氢化阿魏酸酰胺类衍生物的结构式如下 ： 式 （I） 其中， R1选自一个或多个 C1C4 烷氧基、 苄氧基、 硝基， 优选的选自 3- 甲氧基、 3- 硝基 或 4- 苄氧基 ； R2选自苄基、 烯丙基、 炔丙基。 0007 本发明氢化阿魏酸酰胺类衍生物的制备方法， 如以下反应方程式所示 ： 说 明。
7、 书 CN 102796023 A 3 2/6 页 4 其中， R1、 R2的定义如前所述。具体的， 最后一步反应可为 ： 式 （） 所示的化合物与式 （III） 所示的化合物在碱性催化剂作用下， 在 0-100于有机溶剂中进行反应， 反应结束后 分离纯化得到式 （I） 的氢化阿魏酸酰胺类化合物 ； 化合物 （） : 化合物 （） : 碱性催化剂 的摩尔比为 1:0.1-10:0.05-0.2， 优选为 1:1-5:0.05-0.2 ； 所述碱性催化剂选自如下一种 或多种 ： 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠 ； 所述有机溶剂选自如下一种或多种 ： N,N 二甲基甲酰 胺、 四氢呋喃、 1， 4。
8、- 二氧六环、 丙酮、 二氯甲烷。 0008 本发明的氢化阿魏酸酰胺类衍生物可用于制备抗病毒剂， 尤其是植物病毒剂， 更 尤其是抗烟草花叶病毒剂。 0009 具体实施方式 0010 3,4-二甲氧基苯乙酸的合成 ： 将3， 4-二甲氧基肉桂酸 (15 g, 72 mmol)溶于150 mL 乙酸乙酯和 150 mL 乙醇的混合溶剂中， 加热至回流， 固体逐渐溶解。标准大气压下通入 氮气除去反应体系中的空气， 随后加入 1.5 g 10% 钯碳， 氢气替换氮气持续通入， 用鼓泡器 监视气体通入情况并一次与外界空气隔绝。保持加热回流约 72 h 反应完全。抽滤分离其 中钯碳， 减压脱去有机溶剂， 。
9、得到白色固体 13.92 g， 产率 92%， 熔点 9294 C。 0011 N-(2- 取代苯基 -2- 羟基乙基 )-3-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 丙酰胺 II 的合成 ： 将 (1.44 g, 6.84 mmol) 3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸1用15 mL THF溶解， 冰盐浴将其冷却 至20 C， 在此温度下依次加入N-甲基吗啉 (0.7 g, 7.18 mmol)， 氯甲酸异丁酯 (0.89 g, 6.84 mmol)， 冰盐浴下搅拌 30 min。将 (7.18 mmol)2- 氨基 -4- 取代苯基乙醇 （IV） 溶 于 25 mL 无水 THF， 缓慢滴加到上述反应。
10、液中， 滴加完毕， 在 10 C 左右搅拌 1 h， 升至 室温， 继续搅拌 12 h。反应结束后减压脱溶除去 THF， 用 40 mL 二氯甲烷溶解脱溶得到的固 体， 加入 35 mL 饱和氯化钠溶液， 萃取， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 脱溶， 中压快速 制备色谱分离 ( 石油醚 + 乙酸乙酯 )， 得到白色固体 IIa-IId。理化数据和 1H NMR 数据如 下 ： N-2-(3- 甲氧基 ) 苯基 -2- 羟基乙基 -3-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 丙酰胺 IIa， 黄色固 体， 收率 85%， 熔点 112113 C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2。
11、.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH2CH2), 2.91 (t, 2H, J = 7.7 Hz, 2H, CH2CH2), 3.32 (s, 1H, ArCHCH2), 3.69 (s, 1H, ArCHCH2), 3.83 (s,9H, p-CH3O+p-CH3O+p-CH3O), 4.77 (s, 1H, ArCH), 5.80 说 明 书 CN 102796023 A 4 3/6 页 5 (br, 1H, CONH), 7.016.67 (m, 6H, Ar-H)。 0012 N-2-(4- 苄氧基 ) 苯基 -2- 羟基乙基 -3-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 丙酰胺。
12、 IIb， 黄 色固体， 收率 67%， 熔点 132133 C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH2CH2), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2CH2), 3.24 (t, J = 11.2 Hz, 1H, ArCHCH2), 3.803.66 (m, 1H, ArCHCH2), 3.88 (s, 6H, p-CH3O+ o-CH3O), 4.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H, ArCHCH2), 4.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArCH2), 4.48 (d, J = 。
13、11.6 Hz, 1H, ArCHCH2), 5.10 (s, 2H, ArCH2), 5.86 (br, 1H, CONH), 6.846.69 (m, 3H, Ar-H), 7.537.22 (m, 10H, Ar-H)。 0013 N-2-(3- 硝基苯基 )-2- 羟基乙基 -3-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 丙酰胺 IIc， 黄色 油状物， 收率 82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.50 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2CH2), 2.90 (t， 2H, J = 7.6 Hz, CH2CH2), 3.303.36 (m, 1H, CH2CH),。
14、 3.633.68 (m, 1H, CH2CH), 3.85 (s, 6H, p-CH3O+o-CH3O), 4.90 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 7.2 Hz, CH2CH), 6.03 (br, 1H, CONH), 6.706.79 (m, 3H, Ar-H), 7.638.20 (m, 4H, Ar-H)。 0014 N-(2-(4- 硝基苯基 )-2- 羟基乙基 )-3-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 丙酰胺 IId， 白色 固体， 收率 51 %， 熔点 133135 C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.472.52 (m, 2H, CH2C。
15、H2), 2.92 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH2), 3.263.32 (m, 1H, CH2CH), 3.663.71 (m, 1H, CH2CH), 3.87 (s, 6H, p-CH3O+o-CH3O), 4.91 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz, CH2CH), 5.73 (s, 1H, CONH), 6.716.81 (m, 3H, Ar-H), 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.17 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Ar-H)。 0015 目标化合物N-(2-取代苯基-2-烷氧基乙基)。
16、-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰胺Ia-Ig ： 将上一步得到的酰胺II溶于35 mL 二氯甲烷， 加入 1.3 g 质量分数为 30%的氢氧化钠水 溶液， 催化量的四丁基溴化铵， 加热回流 15 分钟后， 滴加相应的卤代物 R2X（X 为卤素， 优选 为Br与I） 。 滴加完毕， 加热回流8 h。 反应完毕后， 加入 20 mL 水稀释， 二氯甲烷萃取 (20 mL 3)， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥。过滤， 脱溶， 中压快速制备色谱分离 ( 石油醚 ： 乙 酸乙酯 = 3: 2） 得目标产物， 即式 （I） 化合物。 0016 实施例1 ： N-(2-(苄氧基)-2-(3-甲氧基苯基)。
17、乙基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰胺 Ia ： 将中间体酰胺2a (2.1 mmol) 溶于35 mL 二氯甲烷， 加入 1.3 g 质量分数为 30%的氢 氧化钠溶液， 催化量的四丁基溴化铵 (0.07 g, 0.21 mmol)， 加热回流15分钟后， 滴加苄溴 (0.92 g, 5.34 mmol)。 滴加完毕， 加热回流8 h。 反应完毕后， 加入 20 mL 水稀释， 二氯甲烷 萃取 (20 mL 3)， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 脱溶， 中压快速制备色谱分离(石 油醚 ： 乙酸乙酯 = 3: 2） ， 得淡黄色油状物， 产率 85 %。 1H NMR (400 。
18、MHz, CDCl 3) 2.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2CH2), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2CH2), 3.253.16 (m, 1H, ArCHCH2), 3.773.69 (m, 1H, ArCHCH2), 3.873.80 (m, 9H, p-CH3O + p-CH3O + o-CH3O), 4.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H, ArCH), 4.38 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.7 Hz, 1H, ArCHCH2), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H, ArCH), 5.81 (s。
19、, 1H, CONH), 6.806.70 (m, 3H, Ar-H), 6.876.81 (m, 3H, Ar-H), 7.387.24 (m, 5H, Ar-H). HRMS (ESI) m/z 说 明 书 CN 102796023 A 5 4/6 页 6 Calcd for C27H31NO5Na+ M+Na+ 472.2100, found 472.2091。 0017 实施例 2 ： N-(2-( 苄氧基 )-2-(3- 硝基苯基 ) 乙基 )-3-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 丙 酰胺 Ib ： 淡黄色固体， 产率 82 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.44。
20、 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2CH2), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2CH2), 3.283.22 (m, 1H, CH2CH), 3.75 3.72 (m, 1H, CH2CH), 3.86 (s, 3H, o-CH3O), 3.88 (s, 3H, p-ArOCH3), 4.28 (d, J = 11.5 Hz, 1H, Ar-CH), 4.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H, Ar-CH), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH2CH), 5.81 (br, 1H, CONH), 6.846.72 (m, 3H, 。
21、Ar-H), 7.437.32 (m, 4H, Ar-H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H Ar-H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.27 (s, 1H, Ar-H). HRMS (ESI) m/z Calcd for C26H28N2O6Na+ M+Na+ 487.1845, found 487.1835。 0018 实施例3 ： N-(2-(炔丙氧基)-2-(3-硝基苯基)乙基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙 酰胺 Ic ： 淡黄色油状物， 产率 95 %。1H NM。
22、R (400 MHz, CDCl3) 2.40 (m, 3H, CH2CH2 + CCH), 2.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH2CH2), 3.223.08 (m, 1H, ArCHCH2), 3.66 (m, 1H, ArCHCH2), 3.883.72 (m, 7H, p-CH3O +o-CH3O+OCH2CH), 4.09 (m, 1H, OCH2CH), 4.64 (dd, J = 3.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, ArCHCH2), 6.02 (br, 1H, CONH), 6.786.61 (m, 3H, Ar-H), 7.46 (s, 1H, 。
23、Ar-H), 7.56 (s, 1H, Ar-H), 8.248.03 (m, 2H, Ar-H). HRMS (ESI) m/z Calcd for C22H24N2O6Na+ M+Na+ 435.1532, found 435.1526。 0019 实施例 4 ： N-(2-( 苄氧基 )-2-(4- 硝基苯基 ) 乙基 )-3-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 丙酰胺 Id ： 淡黄色固体， 产率 77 %， 熔点 133135 C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.43 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2CH2), 2.87 (t, 2H, J = 7.6 H。
24、z, CH2CH2), 3.193.26 (m, 1H, CH2CH), 3.673.73 (m, 1H, CH2CH), 3.83 (s, 3H, o-ArOCH3), 3.85(s, 3H, p-ArOCH3), 4.26 (d, 1H, J = 11.6 Hz, Ar-CH), 4.47 (d, 1H, J = 11.6 Hz, Ar-CH), 4.54(dd, 1H, J = 4 Hz, J = 8 Hz, CH2CH), 5.86 (br, 1H, CONH), 6.716.78 (m, 3H, Ar-H), 7.257.38 (m, 5H, Ar-H), 7.50 (d, 2H, 。
25、J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H). HRMS (ESI) m/z Calcd for C26H28N2O6Na+ M+Na+ 487.1845, found 487.1836。 0020 实施例 5 ： N-(2-( 苄氧基 )-2-(4- 苄氧基苯基 ) 乙基 )-3-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 丙酰胺 Ie ： 白色固体， 产率 68 %， 熔点 107108 C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2CH2), 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 2。
26、H, CH2CH2), 3.303.21 (m, 1H, ArCHCH2), 3.773.69 (m, 1H, ArCHCH2), 3.87 (s, 3H, o-CH3O), 3.89 (s, 3H, p-CH3O), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H, ArCH2), 4.38 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H, ArCHCH2), 4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H, ArCH2), 5.11 (s, 2H, ArCH2), 5.83 (br, 1H, CONH), 6.846.74 (m, 3H, Ar-H), 7.02 (d,。
27、 J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.467.25 (m, 8H, Ar-H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar-H). HRMS (ESI) m/z Calcd for C33H35NO5Na+ M+Na+ 548.2408, found 548.2405。 0021 实施例6 ： N-(2-(炔丙氧基)-2-(4-苄氧基苯基)乙基)-3-(3,4-二甲氧基苯基) 丙酰胺If ： 白色固体， 产率68 %， 熔点9394 C。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.41 (s, 1H, CCH), 2.48 (t, 2H, J = 7.6。
28、 Hz, CH2CH2), 2.92 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2CH2) , 3.133.20 (m, 1H , CH2CH), 3.703.78 (m, 1H, CH2CH), 3.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 说 明 书 CN 102796023 A 6 5/6 页 7 OCH2), 3.86(s, 3H, o-ArOCH3), 3.88 (s, 3H, p-ArOCH3), 4.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz, OCH2), 4.47 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 9.2 Hz, CH2CH), 5.06 (s, 2H,。
29、 p-ArOCH2Ph), 5.87 (br, 1H, NH), 6.746.81(m, 3H, Ar-H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.327.44 (m, 5H, Ar-CH). HRMS (ESI) m/z Calcd for C29H31NO5Na+ M+Na+ 496.2094, found 496.2090。 0022 实施例 7 ： N-(2-( 烯丙氧基 )-2-(4- 苄氧基苯基 ) 乙基 )-3-(3,4- 二甲氧基苯 基 ) 丙酰胺 Ig ： 白色固体， 产率 65 。
30、%， 熔点 6869 C。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.572.41 (m, 2H, CH2CH2), 2.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH2), 3.383.15 (m, 2H, CH2CH), 3.783.58 (m, 2H, CH2CH), 3.973.81 (m, 6H, p-CH3O+o-CH3O), 4.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH2CH), 5.07 (s, 1H, CH2CH), 5.20 (dd, J = 21.0, 13.9 Hz, 1H, CHPh), 5.85 (br, 1H, CONH), 6.876。
31、.70 (m, 3H, CH=CH2), 6.96 (s, 1H, Ar-H), 7.537.16 (m, 7H, Ar-H). HRMS (ESI) m/z Calcd for C29H33NO5Na+ M+Na+ 498.2251, found 498.2258。 0023 生物活性测试实施例 ： 目标化合物的抗病毒活性测试 病毒提纯 ： 采用 Gooding 方法， 选取接种 3 周以上， TMV 系统侵染寄主Nicotiana glutinosa L.植株上部叶片， 在磷酸缓冲液中匀浆， 双层纱布过滤， 1000 pm 离心， 经 2 次聚乙二醇处理， 再离心， 沉淀用磷酸缓冲液悬浮，。
32、 即得到 T M V 的粗提液。整个试验在 4 下进行。用紫外分光光度计测定 260nm 波长的吸光度值， 根据公式计算病毒浓度。 0024 其中 E 表示消光系数， 即波长 260nm 时， 浓度为 0.1% (1mg/ml) 的悬浮液， 在光 程为 1cm 时的光吸收 ( 光密度 ) 值。TMV 的 E是 3.1。 0025 药剂对 TMV 侵染的离体治疗作用 ： 用磷酸缓冲液将 TMV 稀释至 6 10-3 mg/mL， 人工接种于撒有金刚砂 (500 目) 的适龄叶片， 接种后用水冲洗接种的叶片。 待叶面收干， 剪下， 沿叶片中脉对剖， 左右半叶分别浸入供试化合物溶液和灭菌水中， 分别。
33、代表处理组和 空白对照组， 30min 后取出。 置于适宜温度及光照下保湿培养， 3 4 d 后观察记录发病情 况。 0026 药剂对 TMV 侵染的活体保护作用 ： 选长势一致的心叶烟， 用毛笔轻轻在左半叶涂 施药剂， 右半叶涂施灭菌水作对照， 12h， 待叶片干后， 接种病毒。 用毛笔蘸取病毒汁液， 浓度 为6 10-3mg/mL， 人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上， 在叶面 (全叶)沿其支脉方向轻 轻擦 1 2 次。叶片下方用手掌或多层滤纸支撑。接种后用流水 ( 或洗瓶 ) 冲洗接种好 的叶片。3 4 d 后即出现病斑， 到病斑容易计数时进行统计， 抑制率计算公式如下 ： 抑制率 （%） = 表 1 式 （I） 化合物的烟草花叶病毒活性结果 （500 ppm） 说 明 书 CN 102796023 A 7 6/6 页 8 说 明 书 CN 102796023 A 8 。