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1、(10)申请公布号 CN 102670497 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102670497 A *CN102670497A* (21)申请号 201210176595.7 (22)申请日 2012.05.31 A61K 9/08(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 31/4015(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (71)申请人 北京阜康仁生物制药科技有限公司 地址 100070 北京市丰台区科技园 2 号楼 2 层 B216 (72)发明人 刘露 其他发明人请求不公开姓名 (54) 发明名称 一种稳定的 S- 奥。
2、拉西坦注射用制剂及其制 备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种稳定的 S- 奥拉西坦为活性 成分的注射用制剂。它是以 S- 奥拉西坦或其盐 为药用活性成分， 与药学上可接受的辅料制成的 可供注射用的组合物。为抑制 S- 奥拉西坦出现 消旋化， 当制备本活性成分的注射用粉针剂时， 只 有当 S- 奥拉西坦药物溶液的 pH 在 4.5 至 7.0 之 间， 优选为 5.4 至 6.6 之间， 方可生产得到高纯度 S- 奥拉西坦药物溶液， 并且使得最终冻干品具有 可接受的长期稳定性。另外， 当生产注射液时， 需 要采用旋转蒸气灭菌法， 121温度下终端旋转灭 菌 15-45 分钟， 优选为 15-2。
3、0 分钟， 方可生产得到 高纯度 S- 奥拉西坦注射液， 并且具有可接受的长 期稳定性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 1/1 页 2 1. 一种以 S- 奥拉西坦为活性成分的注射用制剂， 其特征是含有活性成分 S- 奥拉西坦 或其盐以及药学上可接受的药用辅料， 当制备本活性成分的注射用制剂时， 需将 S- 奥拉西 坦药物溶液的 pH 调节至 4.5 至 7.0 之间， 优选为 5.4 至 6.6 之间。 2. 根据权利要求 1 所述注射用制剂， 其特征在于包括冻干粉针。
4、剂、 大容量注射液 （50ml 以上） 、 小容量注射液 （20ml 以下） 。 3. 根据权利要求 2 所述注射用制剂， 其特征在于， 所述冻干粉针剂需要将冻干前药物 溶液的pH调节至特定范围 （4.5-7.0） ， 优选为5.4至6.6之间， 随后按照制剂学手段制备成 冻干粉针， 方能保证得到具有稳定 S- 构型的奥拉西坦药物制剂， 并维持其储存期间的稳定 性。 4. 根据权利要求 2 所述注射用制剂， 其特征在于， 所述大容量注射液和小容量注射液 在制备过程中， 为抑制S-奥拉西坦出现消旋化， 将注射用溶液的pH调节至4.5至7.0之间， 并采用旋转蒸气灭菌法， 121温度下终端旋转灭菌。
5、 15-45 分钟。 5. 根据权利要求 4 所述注射用制剂， 其特征在于， 所述的注射用溶液的 pH， 优选为 5.4 至 6.6 之间。当采用旋转蒸气灭菌法时， 121温度下终端旋转灭菌时间优选为 15-20 分钟， 更优选为 15 分钟。 6. 根据权利要求 1 所述的注射用制剂， 其特征在于， 所述 S- 奥拉西坦盐包含但不仅限 于钠盐。 权 利 要 求 书 CN 102670497 A 2 1/8 页 3 一种稳定的 S- 奥拉西坦注射用制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种以 S- 奥拉西坦或其盐为活性成分、 稳定构型的注射用制剂， 包括 粉针剂、 大容量注射液 （5。
6、0ml 以上） 、 小容量注射液 （20ml 以下） 。属于医药技术领域。 背景技术 0002 奥拉西坦 （oxiracetam） 是一种促进学习， 增强记忆力的新型中枢神经系统药物。 本活性成分是一种合成的羟基氨基丁酸 （BABOB） 环状衍生物， 仅作用于中枢神经系统， 主要 分布在大脑皮层、 海马， 有激活、 保护或促进神经细胞的功能恢复， 改善智能障碍患者的记 忆和学习功能， 而药物本身没有直接的血管活性， 也没有中枢兴奋作用， 对学习记忆能力的 影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示， 奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙 醇胺的合成， 促进脑代谢， 提高血脑屏障对特异中枢神经道路。
7、的刺激作用， 提高大脑中 ATP/ ADP 的比值， 使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。 0003 本药品于 1987 年在意大利上市， 上市的剂型为片剂， 800mg ； 胶囊， 800mg ； 注射液， 1g/5ml。 目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市， 且所用主要活性成分均为外消旋体。 而 我们经研究发现， 与外消旋体比较， S-奥拉西坦具有更好的疗效和更少的毒副作用。 本发明 S- 奥拉西坦制剂的药效学活性强于奥拉西坦外消旋体， 药理学毒性则比奥拉西坦外消旋体 要低， 且质量稳定、 可控， 安全有效。 0004 S- 奥拉西坦构型其分子式与分子量为 ： 0005 分子式 ： C6H1。
8、0N2O3 分子量 ： 158.16 0006 但是， 本发明人发现 ： 与其它的左旋或右旋结构化合物一样， 如未良好控制 S- 奥 拉西坦注射用制剂的处方和生产工艺参数， S- 奥拉西坦容易发生外消旋化， 形成消旋体， 从 而导致S-奥拉西坦的药理学活性优势丧失。 研究发现 ： 可致使本品消旋化的因素包括药物 溶液 pH（酸碱度） 、 光、 高温暴露等， 其中最为明显的是 pH 和高温暴露。 0007 通过实验研究， 我们发现， 当制备本活性成分的注射用粉针剂时， 只有当 S- 奥拉 西坦药物溶液的 pH 在 4.5 至 7.0 之间， 优选为 5.4 至 6.6 之间， 方可生产得到高纯度。
9、 S- 奥 拉西坦药物溶液， 并且使得最终冻干品具有可接受的长期稳定性。另外， 当生产注射液， 需 要采用旋转蒸气灭菌法， 121温度下终端旋转灭菌 15-45 分钟， 优选为 15 分钟， 方可生产 得到高纯度 S- 奥拉西坦注射液， 并且具有可接受的长期稳定性。 发明内容 0008 本发明提供了一种以更高生物活性的 S- 奥拉西坦或其盐为活性成分、 稳定的注 射用制剂。它是以 S- 奥拉西坦或其盐为药用活性成分， 与药学上可接受的辅料制成的可供 注射用的组合物。 0009 由于S-奥拉西坦在某些条件下 （如酸碱、 高温、 光暴露） 可发生消旋化， 为得到稳定 的 S- 奥拉西坦药物制剂， 。
10、需要采取相应措施， 抑制 S- 奥拉西坦消旋化， 从而维持 S- 奥拉西 坦的稳定性以及相应的高药理活性。 说 明 书 CN 102670497 A 3 2/8 页 4 0010 S-奥拉西坦药物溶液的pH是一个与消旋化密切相关的因素。 在制备S-奥拉西坦 注射用冻干粉针时， 需要将冻干前药物溶液的 pH 调节至特定范围 （4.5 至 7.0） ， 优选为 5.4 至 6.6 之间， 随后按照制剂学手段制备成冻干粉针， 方能保证得到具有稳定 S- 构型的奥拉 西坦药物制剂， 并维持其储存期间的稳定性。 0011 研究还发现 ： S- 奥拉西坦的消旋化对高温暴露也较为敏感， 因此， 在制备 S-。
11、 奥拉 西坦注射用溶液 （包括大容量和小容量） 时， 除了上述的控制药物溶液的 pH 外， 还需要并采 用旋转蒸气灭菌法， 121温度下终端旋转灭菌优选为 15-45 分钟， 优选为 15 分钟， 以尽量 缩短其高温高压暴露。通过控制上述工艺参数， 可制得稳定、 药理活性更强的 S- 奥拉西坦 大容量注射剂。 0012 研究还发现 ： S- 奥拉西坦药物溶液 （包括冻干粉针的中间体） 的 pH 对 S- 奥拉西坦 制剂的长期稳定性 （异构体纯度） 也具有显著性影响。 0013 本发明中所述所有的含有活性成分 S- 奥拉西坦的注射剂中， 药用辅料至少包括 pH 调节剂、 鳌合剂中的一种或几种。其。
12、中， 所述 pH 调节剂为水溶性调节剂， 可以是盐酸、 磷酸、 氢溴酸、 醋酸、 醋酸钾、 醋酸钠、 硼酸、 枸橼酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 磷酸盐、 磷酸二氢盐、 磷酸氢盐、 酒石酸、 酒石酸氢盐、 氨基酸及其盐中的一种或 几种， 酸性调节剂优选为盐酸， 碱性调节剂优选为氢氧化钠。 对于注射制剂中所使用的金属 螯合剂， 优选使用乙二胺四乙酸钠钙。 0014 特别是， 当所述的S-奥拉西坦注射剂为注射用S-奥拉西坦冻干粉针时， 其中还可 含有或不含药用载体 （填充剂） ， 可以是甘露醇、 葡萄糖、 山梨醇、 氯化钠、 右旋糖酐、 蔗糖、 乳 糖、 甘氨酸、 。
13、环糊精及其衍生物中的一种或几种， 优选为甘露醇、 山梨醇和乳糖中的一种或 组合物。 0015 通过控制上述的药物溶液 pH（注射用 S- 奥拉西坦冻干粉针） 以及灭菌方式 （S- 奥 拉西坦注射液） ， 采用其它药物制剂领域技术人员所熟知的手段和技术， 可生产得到稳定性 （高异构体纯度） 增强的 S- 奥拉西坦注射用冻干粉针和 / 或注射液。 具体实施方式 0016 通过以下实例来对本发明作进一步具体说明， 包括但并不仅限于以下实例。 0017 实施例 1 S- 奥拉西坦药物溶液 pH 筛选 0018 取 S- 奥拉西坦 5g， 加 100mL 水溶解后， 测定 pH 为 1.8 左右， 加入。
14、 EDTA 钠钙适量溶 解， 将溶液分成若干等分， 并将用氢氧化钠 / 盐酸将溶液 pH 调节至 4.5、 4.8、 5.1、 5.4、 5.7、 6.0、 6.3、 6.6、 6.9、 7.2， 经活性炭吸附、 过滤脱炭后， 密封于安瓿瓶内。在初始时、 高温 （） 和光照加速条件下 30 天后， 分别考察 S- 奥拉西坦的颜色外观、 含量、 有关物质、 S- 奥拉西 坦的异构体纯度。含量以初始结果相对含量计。所得结果如下文所示 ： 0019 说 明 书 CN 102670497 A 4 3/8 页 5 0020 以上结果提示 ： 在所考察的 pH 范围内， S- 奥拉西坦的含量无显著变化， 。
15、提示无水 解或其它降解反应发生， 类似的有关物质含量也证实以上结论。但是， 仅当 S- 奥拉西坦药 物溶液的 pH 在 5.4-6.6 范围内， 其左旋异构体纯度方能维持不变， 提示 S- 奥拉西坦的消旋 化对 pH 敏感， 需加以控制。 0021 实施例 2 热暴露对 S- 奥拉西坦消旋化的影响 0022 取 S- 奥拉西坦 100g， 加 10000mL 水溶解后， 加入 EDTA 钠钙适量溶解， 并将用氢氧 化钠 / 盐酸将溶液 pH 调节至 6.0， 经活性炭吸附、 过滤脱炭后， 密封于 100ml 输液瓶内。在 初始时、 普通湿热灭菌 （121， 15 和 30 分钟） 和旋转灭菌 。
16、（121， 15 和 30 分钟） 后， 分别考 察 S- 奥拉西坦的无菌度、 含量、 有关物质、 S- 奥拉西坦的异构体纯度。含量以初始结果相 对含量计。所得结果如下文所示 ： 0023 0024 以上所得结果提示 ： 由于旋转灭菌过程中物料的快速和均匀升温， 使其可在较短 的时间 （15 分钟内） 达到灭菌目的， 而此时对 S- 奥拉西坦消旋化的影响最小， 因此， 在注射 说 明 书 CN 102670497 A 5 4/8 页 6 液的生产过程中， 应采用旋转灭菌方法， 从而保持较高的光学异构体纯度 （左旋） 。 0025 实施例 3 S- 奥拉西坦药物配置溶液 pH 对药物制剂长期稳定。
17、性 （左旋异构体纯度） 的影响 0026 取S-奥拉西坦50g， 加250mL水溶解后， 加入EDTA钠钙适量溶解， 并将用氢氧化钠 / 盐酸将溶液 pH 调节至 4.5、 6.0 和 7.2， 经活性炭吸附、 过滤脱炭后， 一部分灌装于安瓿瓶 中， 冷冻干燥 ； 另一部分密封于安瓿瓶内， 旋转灭菌 （121， 15 分钟） 后， 室温储存 1,3,6,12 和 18 个月后， 分别考察 S- 奥拉西坦的外观 （粉末或溶液） 、 含量、 有关物质、 S- 奥拉西坦的 异构体纯度。含量以绝对含量计。所得结果如下文所示。 0027 S- 奥拉西坦冻干制剂的长期稳定性 说 明 书 CN 102670。
18、497 A 6 5/8 页 7 0028 0029 S- 奥拉西坦注射液的长期稳定性 说 明 书 CN 102670497 A 7 6/8 页 8 0030 0031 如结果所示 ： 无论是以冻干粉针或注射液状态存在时， 相比于 pH4.5 和 7.2， S- 奥 拉西坦在 pH 6.0 条件下的光学异构体纯度最高。 0032 实施例 4 ： S- 奥拉西坦冻干粉针 0033 处方 ： 0034 说 明 书 CN 102670497 A 8 7/8 页 9 0035 制备方法 ： 0036 取注射用水 3000ml， 加入处方量的 S- 奥拉西坦搅拌溶解， 加入处方量的甘露醇， 用盐酸溶液和/。
19、或氢氧化钠溶液调 pH 值5.8-6.2 ， 按配制量加0.1针用活性炭， 将药液 加热至约 60， 搅拌 20min , 过滤脱炭后， 加注射用水至总量， 中间体检测。中间体检测合 格后， 再采用 0.22m 微孔滤膜精滤， 灌装于西林瓶中， 将西林瓶置于冷冻干燥机内， 冷冻 干燥， 即得。 0037 实施例 5 ： S- 奥拉西坦冻干粉针 0038 处方 ： 0039 0040 制备方法 ： 0041 取注射用水 3000ml， 加入处方量的 S- 奥拉西坦搅拌溶解， 用盐酸溶液和 / 或氢 氧化钠溶液调 pH 值至 5.5 ， 按配制量加 0.1针用活性炭， 将药液加热至约 60， 搅拌。
20、 20min , 过滤脱炭后， 加注射用水至总量， 中间体检测。中间体检测合格后， 再采用 0.22m 微孔滤膜精滤， 灌装于西林瓶中， 将西林瓶置于冷冻干燥机内， 冷冻干燥， 即得。 0042 实施例 6 ： S- 奥拉西坦注射液 0043 处方 ： 0044 说 明 书 CN 102670497 A 9 8/8 页 10 0045 制备方法 ： 0046 取注射用水 3000ml， 加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解， 加入处方量的 S- 奥拉西坦 ， 搅拌溶解， 用盐酸溶液和 / 或氢氧化钠溶液调节 pH 值为 6.4 左右， 按配制量加 0.1针用 活性炭， 将药液加热至约60， 搅拌 20。
21、min ,过滤脱炭后， 加注射用水至总量， 中间体检测。 中间体检测合格后， 再采用 0.22m 微孔滤膜精滤， 灌装于安瓿瓶中， 每瓶 5ml， 封口， 旋转 湿热灭菌 （121， 15 分钟） ， 即可。 0047 实施例 7 ： S- 奥拉西坦输液 0048 处方 ： 0049 0050 制备方法 ： 0051 取注射用水约 7000ml， 加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解， 加入处方量的 S- 奥拉西 坦 ， 搅拌溶解， 用醋酸和 / 或氨水溶液调节 pH 值为 6.0， 按配制量加 0.1针用活性炭， 将 药液加热至约 60， 搅拌 20min , 过滤脱炭后， 加注射用水至总量， 中间体检测。中间体检 测合格后， 再采用 0.22m 微孔滤膜精滤， 灌装于 100ml 输液瓶中， 封口， 扎盖， 旋转湿热灭 菌 （121， 15 分钟） ， 即可。 说 明 书 CN 102670497 A 10 。