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1、10申请公布号CN104244990A43申请公布日20141224CN104244990A21申请号201380014877X22申请日20130312VR2012A00004920120319ITA61K49/00200601A61K9/0020060171申请人BBS责任有限公司地址意大利帕多瓦72发明人毛罗贝卡罗74专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人郑斌彭鲲鹏54发明名称特别用于治疗人体或动物体之手术方法的有色溶液57摘要首先，本申请要求保护有色溶液，其包含作为溶剂的至少一种全氟烃和溶解在所述全氟烃中的染料，所述染料选自通过用氟原子或氟化基团取代与苯环相连接的一个。
2、或更多个氢H原子而获得的酞菁氟化衍生物家族，所述有色溶液用于治疗人体或动物体的手术方法，特别是用于所述有色溶液充当视网膜填塞物的玻璃体视网膜手术的手术方法。其次，本发明要求保护如下有色溶液，其包含作为溶剂的至少一种全氟烃和溶解在所述全氟烃中的染料，所述全氟烃选自全氟辛烷、全氟萘烷和全氟菲，所述染料选自上述家族。所述染料一般优选地选自金属聚氟烷基酞菁家族，甚至更优选地选自金属聚全氟烷基酞菁家族。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014091786PCT国际申请的申请数据PCT/IB2013/0519512013031287PCT国际申请的公布数据WO2013/140300EN201。
3、3092651INTCL权利要求书2页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页10申请公布号CN104244990ACN104244990A1/2页21一种有色溶液，其包含作为溶剂的至少一种全氟烃和溶解在所述全氟烃中的染料，所述染料选自通过用氟原子或氟化基团取代与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的酞菁氟化衍生物家族，所述有色溶液用于治疗人体或动物体的手术方法。2根据前述权利要求所述的有色溶液，其用于玻璃体视网膜手术的手术方法。3根据权利要求2所述的有色溶液，其用作视网膜填塞物。4根据权利要求3所述的有色溶液，其中在所述手术方法期间，所述有色溶液被。
4、注射到后室中并且充当临时填塞物以使视网膜展开且稳固。5根据权利要求4所述的有色溶液，其中在注射所述有色溶液后的预定时间段结束时移除所述有色溶液，并且其中存在于所述有色溶液中的所述染料提供所述有色溶液本身与眼睛结构之间的明显区别，所述区别有助于完全移除所述有色溶液。6一种有色溶液，其包含作为溶剂的至少一种全氟烃和溶解在所述全氟烃中的染料，所述全氟烃选自全氟辛烷、全氟萘烷和全氟菲，所述染料选自通过用氟原子或氟化基团取代与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的酞菁氟化衍生物家族。7根据前述权利要求所述的有色溶液，其中所述染料选自金属聚氟烷基酞菁家族。8根据前述权利要求所述的有色溶液，其中所述染料选。
5、自金属聚全氟烷基酞菁家族。9根据权利要求7所述的有色溶液，其中所述染料具有下式其中M是至少一个金属离子或至少一个金属原子其也可以与其他元素的一个或更多个原子连接；M、N、0和P彼此独立地为0至4的整数，它们中至少一个不为0；每个R独立于存在的其他R，表示一般的氟烷基；存在的每个氟烷基R可以与存在的一个或更多个其他氟烷基相同或不同。10根据权利要求8和9所述的有色溶液，其中每个R独立地表示一般的全氟烷基。11根据前述权利要求所述的有色溶液，其中全氟烷基R包含3至16个碳原子。12根据前述权利要求所述的有色溶液，其中每个全氟烷基R是线性的，并且具有式CF3CF2Q，其中Q是2至15的整数。13根据。
6、权利要求8至12中任一项所述的有色溶液，其中M表示铜原子、钴原子或锌原子。14根据权利要求6至13中任一项所述的有色溶液，其中溶质与溶剂的重量比为00008至01。15根据权利要求6至13中任一项所述的有色溶液，其中溶质与溶剂的重量比为权利要求书CN104244990A2/2页30005至001。16根据权利要求6至15中任一项所述的有色溶液，其特征还在于所述有色溶液是基本透明的。17根据权利要求6至16中任一项所述的有色溶液，其特征还在于所述有色溶液至少在0至50的温度下为液体。18根据权利要求6至17中任一项所述的有色溶液，其特征还在于所述有色溶液用于根据权利要求1至5中任一项所述的治疗人。
7、体或动物体的手术方法。权利要求书CN104244990A1/8页4特别用于治疗人体或动物体之手术方法的有色溶液技术领域0001本发明涉及含有染料的全氟烃溶液，其特别旨在用于治疗人体或动物体的手术方法中。0002特别地，本发明的制备参照了眼科手术方面，甚至更特别地参照了玻璃体视网膜手术方面。因此，下文将明确提及所述方面，但并不会因此排除其他应用。背景技术0003在涉及视网膜的手术中，例如用于治疗视网膜脱落或视网膜变化的手术中，必须移除玻璃体玻璃体切割。通常，在眼睛的巩膜中做出三个小的切口，其允许向眼睛的后室玻璃体定位处的接近。可将外科器械经孔插入眼睛中。为了防止因所致压力丧失而使眼睛形变并且为了。
8、防止二次损伤，随着玻璃体被吸出，将替代物质插入后室中其位置处，以保持内压恒定。0004为了能够之后使用激光继续进行视网膜的正确复位REATTACHMENT，必须使视网膜在其生理位置上保持展开且稳固。该结果通常通过用于代替玻璃体的充当临时填塞物TAMPONADE的物质来保证。0005多年来，现有技术包括使用液体全氟烃作为临时填塞物以在手术操作期间使视网膜平滑且稳固。0006在化学上，全氟烃是只包含氟原子和碳原子的完全合成化合物。这一类化合物的主要特征在于以下事实其在化学、生物学和生理学上极为惰性。其也不溶于水或亲脂性液体，反而是与这些液体形成乳剂。0007例如，WO03/079927提出使用氟化。
9、烷烃。但是，最广泛使用的全氟烃包括全氟萘烷、全氟辛烷或正全氟辛烷和全氟菲。由于其低的粘度，可使用标准插管将这些液体直接输注到视神经的末端。事实上，由于其高的密度，这些液体沉向视网膜的后方并从底部向上缓慢填充玻璃体腔。0008在手术以及随后的视网膜稳固之后，移除全氟烃并用常规气态内置填塞物和液体内置填塞物代替。0009在该过程期间，完全移除全氟烃是必要的。事实上，眼睛中特别是后室中全氟烃的任何残留随后都可能对患者造成严重的问题。首先，其可能像薄膜一样覆盖视网膜，造成视力问题。其次，其可造成并发的影响，例如炎性反应。0010但是，全氟烃是无色透明的，这使将其完全移除极其困难。0011为了克服这一缺。
10、点，产生了制备有色但仍透明的填塞物液体的想法。目的是使外科医师可容易地将其识别即使是少的残余量。0012但是，由于全氟烃的极端惰性，迄今尚未鉴定出能够以至少稳定并且对患者健康来说安全的方式对其进行染色的染料物质，例如在专利申请WO2011/151079以及SRIZZO、CBELTING、FGENOVESIEBERT和NHAGEDORN的文章“COLOREDPERFLUOROCARBONLIQUIDSASNOVELINTRAOPERATIVETOOLS”，GRAEFESARCHCLINEXPOPHTHALMOLON说明书CN104244990A2/8页5LINE，2011年12月2日DOI101。
11、007/S0041701118747二者中承认的。0013在克服所述问题的尝试中，刚刚提到的两篇文献实际上提出了用于制备有色填塞物液体的替选解决方案，其涉及将无色的全氟烃完全氟化的烷烃与有色液体混合，所述有色液体由其中染料其本身不可直接溶于所述无色的全氟烃溶解于半氟化烷烃的溶液组成。特别地，上述文章描述了仅使用蒽醌蓝作为染料，但是所述专利申请描述了优选地使用苏丹类染料。0014尽管以这种方式生产的制剂可能一方面具有适于其用作填塞物的密度，另一方面具有适于使其可见的颜色，但是所述解决方案依然存在缺点。0015首先，这类制剂是两种物质的混合物而不是溶液，具有甚至在眼睛中可能分离成两相的风险。容易理。
12、解无色全氟烃的分离将如何造成与目前经常使用的填塞物相同的缺点。0016其次，这些制剂的生产相对复杂，这是因为需要首先对半氟化烷烃进行染色，然后将其与氟化烷烃均匀混合。0017此外，事实上，另如在RIZZO等的上述文章中所述，半氟化烷烃的密度过低，限制了可用在混合物中的半氟化烷烃的最大量。0018RIZZO等的文章中强调了另一个主要缺点，其指出所述制剂在与硅油接触时趋向于释放染料直到其在相对短的时间内甚至完全失去染料。0019这意味着，不但在手术期间当两种物质接触时硅油可能被污染，而且如果所述制剂在眼睛中保留过久，也可能存在染料迁移与其迁移进入硅油的原因相同进入与其接触的组织的脂肪部分中的风险。。
13、事实上，所述染料为可与组织在一定程度上结合的亲脂性染料，使其难以被去除。发明内容0020由此，作为本发明之基础的技术目的是提供克服了上述缺点的有色溶液。0021特别地，本发明的技术目的是提供生物相容并且可用作视网膜填塞物的有色溶液。0022本发明的技术目的还在于提供相对于用于玻璃体视网膜手术之类型的激光治疗来说稳定的有色溶液。0023此外，本发明的技术目的在于提供与现有技术溶液相比释放染料的风险降低的有色溶液。0024通过所附权利要求中描述的有色溶液，基本实现了指定的技术目的和所述目标。0025在下文对有色溶液的多个优选的非限制性实施方案的详细描述中，本发明的其他特征和优点将更明显。0026本。
14、发明优选实施方案详述0027通常，根据本发明的第一个方面，所述有色溶液包含一方面，至少一种全氟烃，所述全氟烃具有溶剂功能，另一方面，溶解在所述全氟烃中的染料，所述染料选自通过用氟原子或氟化基团取代酞菁PHTHALOCYANINE上与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的酞菁氟化衍生物家族，并且所述有色溶液旨在用于治疗人体或动物体的手术方法。0028根据本发明的第二个方面，有色溶液包含一方面，至少一种全氟烃，所述全说明书CN104244990A3/8页6氟烃选自全氟辛烷CASNO307346、全氟萘烷CASNO306945和全氟菲CASNO306912，并且具有溶剂功能，另一方面，溶解在所述全。
15、氟烃中的染料，所述染料选自通过用氟原子或氟化基团取代酞菁上与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的酞菁氟化衍生物家族。该溶液旨在用于手术方法以及可使用该溶液的任何其他应用中。0029应注意，本申请的说明书的上下文和所附权利要求中的术语全氟辛烷、全氟萘烷和全氟菲还包括具有相同CAS编号的所有常用同义词。0030根据本发明的所有方面，所述染料优选地选自通过用氟原子或氟化基团取代酞菁上与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的金属酞菁氟化衍生物家族。0031由于本发明的主题是溶液，所以其并不涵盖不构成溶液的上文所述类型的全氟烃和酞菁氟化衍生物的任何混合物。0032因此，在本发明上下文中使用的酞菁金。
16、属或非金属氟化衍生物，即通过用氟原子或氟化基团取代与苯环相连接的一个或更多个氢H原子而获得的那些，由下式定义00330034其中0035M可以不存在或者可以是离子或原子或基团；0036M、N、O和P彼此独立地为0至4的整数，它们中至少一个不为0；0037RA、RB、RC和RD彼此独立地为氟原子或一般的氟化基团有利地为全氟化基团，其与同其连接的苯环的四个外部碳原子之一相连。另外，对于每个苯环，式中存在的每个RA、RB、RC和RD也就是说，如果相关下标M、N、O和P大于1可以是原子或基团，其与同一苯环或其他苯环上的其他原子或基团相同或不同。0038换句话说，染料在酞菁四个苯环中的每一个苯环上可具有。
17、一个或更多个氟原子或氟化基团，最多四个氟原子或氟化基团，这些基团可以彼此相同或不同。每个所述原子或基团与苯环的四个碳原子之一相连，替代未经修饰的酞菁中通常存在的氢H原子。0039甚至更优选地，所述染料属于金属聚氟烷基酞菁家族，并且有利地属于金属聚全氟烷基酞菁家族。应注意，这些染料在市场上容易找到，并且其合成是本领域技术人员很多年前就了解的，如例如在专利US3,281,426和US7,473,782中所述。因此，在本文中不再对其进行详细描述。0040因此，有利地，在本发明的一个优选实施方案中，所述染料具有下式0041说明书CN104244990A4/8页70042其中0043M是至少一个金属离子。
18、或至少一个金属原子其也可以与其他元素的一个或更多个原子连接；0044M、N、O和P彼此独立地为0至4的整数，它们中至少一个不为0；0045每个R独立于存在的其他R，表示一般的氟烷基，有利地为全氟烷基，其与同其连接的苯环的四个外部碳原子之一连接。另外，对于每一个苯环，式中存在的每个R也就是说，如果相关下标M、N、O和P大于1可表示不同的氟烷基或全氟烷基。0046换句话说，所述染料在酞菁四个苯环的每一个苯环上可具有一个或更多个氟烷基或全氟烷基，最多四个氟烷基或全氟烷基，其彼此可以相同或不同。每个所述基团与苯环的四个碳原子之一相连，替代未经修饰的酞菁中通常存在的氢H原子。0047有利地，每个氟烷基或。
19、全氟烷基R包含3至16个碳原子。特别地，每个氟烷基或全氟烷基R可以是线性的、或者是支化的或环状的，并且当R是线性时具有式CF3CF2Q，其中Q是2至15的整数。0048所述分子的金属部分M有利地由选自铜、钴和锌的元素的原子组成，并且优选铜。0049在这种情况下，式I分别变为以下形式0050说明书CN104244990A5/8页80051但是，在一个优选实施方案中，所述染料具有下式00520053应注意，在该染料中，每个全氟烷基基团CF27CF3可以与苯环的任意一个外部碳原子连接，替代未经修饰酞菁中存在的四个氢H原子之一。0054但是，一般来说，由于本发明所考虑的酞菁氟化衍生物可采用多种颜色，所。
20、以可根据使用需要选择每种情形OCCASION的颜色。0055总体来说，对于所述有色溶液，优选地，溶质与溶剂的重量比为00008至001，优选0005至001。0056但是，通常以这样的方式选择所用染料的量使利用所述染料获得的溶液的颜色对于其使用目的而言足够而不过度。说明书CN104244990A6/8页90057事实上，有利地，尽管具有使其清晰可见的颜色，但有色溶液基本为透明的。这意味着在使用期间有色溶液必须允许看到其后的东西。特别地，当在玻璃体视网膜手术方法中使用时，其必须允许看到其后的眼睛结构，例如视网膜。0058例如，在根据本发明所述的有色溶液的一个优选组成中，溶剂选自以下化合物0059。
21、全氟辛烷，其具有式00600061全氟萘烷，其具有式00620063以及全氟菲，其具有式00640065同时，染料由式V限定，并且以与溶剂0008的重量比存在。特别地，对于由全氟辛烷VI组成的溶剂，溶液在580NM波长下的吸光度等于1403。所述溶液还具有在20下为1756KG/L的密度基本等于单独全氟辛烷的密度，其在20下等于1755。0066对于有色溶液的物理性质例如，密度和粘度，还应注意的是，同样由于在优选实施方案中使用少量染料，有利地，其不显著偏离单独溶剂的那些物理性质。0067在任何情况下，有色溶液至少在0至50的温度下为液体。0068对于根据本发明的有色溶液所预期的手术方法，特别地。
22、其预期在玻璃体视网膜手术方法中使用，甚至更特别地作为视网膜填塞物。在后一种情况下，在玻璃体视网膜手术期间，将根据本发明的有色溶液注射到后室中并且充当临时填塞物以使视网膜展开且稳固。但是，在注射有色溶液后的预定时间段结束时，有利地移除所述有色溶液。在移除期间，存在于有色溶液中的染料提供了有色溶液本身与眼睛结构之间的明显区别。一般来说，如果说明书CN104244990A7/8页10在手术期间没有任何泄漏，那么由于所述区别，更容易从后室中以及从眼睛中完全移除所述有色溶液。0069根据本发明的有色溶液的第二种可能用途是用于在玻璃体除去期间识别任何残余的玻璃体。在这种情况下，当外科医师认为已经除去了全部。
23、玻璃体时，将有色溶液注入到后室中。事实上，由于存在于溶液中的全氟烃的高密度，玻璃体的任何残余物都漂浮在有色溶液之上。这时，任何玻璃体残余物与有色溶液之间形成的颜色对比使得前者更为可见。0070此外，在使用硅油代替有色溶液的步骤也是在玻璃体视网膜手术中期间，使用根据本发明的有色溶液使得有色溶液与硅油之间的界面清晰可见。0071根据本发明的有色溶液特别是使用全氟辛烷、全氟萘烷和全氟菲作为溶剂的那些有色溶液的一个重要方面是以下事实其具有最佳的生物相容性并且基本不存在所用染料的释放。0072本申请人进行的测试证明其稳定性，即使在接受激光治疗时亦如此。特别地，本申请人测试了其中染料由式V限定的蓝色全氟辛。
24、烷样品，对其进行以下条件的处理0073所使用的仪器利用由加利福尼亚的IRIDEX公司制造并销售的激光二极管进行眼内激光光凝ENDOLASERPHOTOCOAGULATION；0074所使用的功率400MW至600MW；0075激光脉冲持续时间9000MS。0076在所述治疗之前和之后，实施两次NMR分析，其证明激光治疗不以任何方式改变测试产品。0077应注意的是，所选择的测试条件比手术中通常使用的那些条件严格得多，后者通常为0078功率为150MW至250MW；0079持续时间为200MS至500MS。0080还应注意的是，本发明的上下文还涵盖了旨在于实际使用前通过添加溶剂来稀释的任何浓溶液C。
25、ONCENTRATEDSOLUTION。0081最后，还可使用浓溶液和较稀溶液二者，其唯一目的是在手术结束时帮助除去常规氟化内置填塞物。事实上，在这种情况下，在使用常规透明全氟化液体后，外科医师可在手术结束时注射有色溶液。事实上，有色溶液与透明的全氟化液体迅速混合，使其染色并容易被看到。0082因此，本发明具有重要优点。0083首先，由于本发明，可制备生物相容的有色溶液，其可用作视网膜填塞物并且即使在激光治疗后也是稳定的。0084特别地，与现有技术不同，可制备只使用全氟化物质作为溶剂的有色溶液。0085另外，与现有技术溶液不同，根据本发明的有色溶液在实践中没有释放染料的风险。0086最后，应注意的是，本发明相对容易生产，并且甚至与实施本发明相关的成本也不是很高。0087可以以多种方式对上文描述的本发明进行修改和调整，而不脱离本发明概念的范围。说明书CN104244990A108/8页110088另外，本发明的所有细节可用其他技术上等效的元素替换，并且所使用的材料以及各组件的形状和尺寸均可根据需要改变。说明书CN104244990A11。