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1、10申请公布号CN104220048A43申请公布日20141217CN104220048A21申请号201380009668622申请日2013022212156652520120223EP61/602,36920120223USA61K9/107200601A61K33/22200601A61K47/10200601A61K47/18200601A61K47/26200601A61K47/3420060171申请人参天股份公司地址法国埃夫里72发明人让塞巴斯蒂安加里格弗里德里克拉伦曼德贝蒂菲利普斯74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人陈建芳阎娬斌54发明名称含硼的。
2、自我防腐型油分散液57摘要本发明涉及一种自我防腐型油分散液。特别地，本发明涉及一种包含分散油相、水相和至少一种表面活性剂的自我防腐型油分散液，其中所述油分散液包含硼酸，所述硼酸的量以所述油分散液的总重量计在0005重量到0075重量的范围内，所述硼酸的量是防腐有效量，因此所述油分散液具有防腐活性。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014081586PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0535562013022287PCT国际申请的公布数据WO2013/124415EN2013082951INTCL权利要求书2页说明书17页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请。
3、权利要求书2页说明书17页10申请公布号CN104220048ACN104220048A1/2页21一种包含分散油相、水相和至少一种表面活性剂的油分散液，其中所述油分散液包含硼酸或其盐，所述硼酸或其盐的量以所述油分散液的总重量计在0005重量到0075重量的范围内，其中所述硼酸的量是防腐有效量，该防腐有效量使得所述油分散液是自我防腐型的，且其中所述分散液不含山梨酸。2根据权利要求1所述的油分散液，其具有足够的防腐活性以符合美国药典和/或欧洲药典的防腐功效要求。3根据权利要求1或权利要求2所述的油分散液，其中所述分散液是水包油乳液。4根据权利要求1到3中任一权利要求所述的油分散液，其中所述硼酸的。
4、量在0008到005、优选001到005、更优选001到002W/W的范围内。5根据权利要求1到4中任一权利要求所述的油分散液，其中硼酸采取硼酸或其盐的形式，特别是硼酸钠、偏硼酸钠、硼酸钙、硼砂、二硼酸三铜、硼酸三油醇酯、硼酸锂、三三甲基硅烷基硼酸酯、硼酸乙酯、四氟硼酸钾、硼酸二氢二钠、硼酸锰、硼酸油醇酯、硼酸三戊酯、硼酸三丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三十二酯、硼酸三铵或其混合物。6根据权利要求1到5中任一权利要求所述的油分散液，其中所述油相包含油，所述油选自矿物油，例如矿脂或液体石蜡；中链甘油三酯MCT；甘油三酯油；植物油，例如蓖麻油、玉米油、橄榄油、大豆油、芝麻油、棉籽油、甜杏仁油或任何合适的植。
5、物油；脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨醇与脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或其混合物。7根据权利要求1到6中任一权利要求所述的油分散液，其包含阳离子型表面活性剂。8根据权利要求7所述的油分散液，其中所述阳离子型表面活性剂选自西他氯铵CKC、苄索氯铵、溴棕三甲铵、阳离子脂质、油胺、硬脂胺、DOTAP氯化物N12，3二油酰氧基丙基N，N，N三甲基氯化铵、DOPE二油酰磷脂酰乙醇胺、聚乙烯亚胺PEI、聚L赖氨酸PLL或其混合物。9根据权利要求1到8中任一权利要求所述的油分散液，其包含非离子型表面活性剂。10根据权利要求9所述的油分散液，其中所述非离子型表面活性剂选自泰洛沙泊；泊洛沙姆，例如泊洛沙姆28。
6、2或泊洛沙姆188或普朗尼克F68LF或LUTROLF68；聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；SOLUTOL；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如EMULPHOR；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如CREMOPHOREL或CREMOPHORRH；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠；山梨糖醇酐酯；维生素E衍生物，例如维生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；或其混合物。11根据权利要求1到10中任一权利要求所述的油分散液，其另外包含治疗活性剂。12根据权利要求11所述的油分散液，其中所述治疗活性剂选自抗过敏药，例如色甘酸钠、安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏、西替利嗪、奥洛他定。
7、、酮替芬、氮卓斯汀、依匹斯汀、伊美斯汀、左卡巴斯汀、特非那定、阿司咪唑和氯雷他定、吡拉明或非尼腊明；合成糖皮质激素和盐皮质激素和更通常地衍生自胆固醇代谢的激素形式黄体酮、雌激素、雄性激素如睾酮DHEA和其衍生物；消炎药，例如可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松、地塞米松21磷酸酯、氟喹诺酮、甲羟松、泼尼松、甲泼尼龙、醋酸泼尼松龙、氟米龙、曲安奈德、倍他米松、氯替泼诺、氟米松、莫米松、达那唑、倍氯米松、二氟泼尼酯和醋酸曲安奈德和其衍生物；非类固醇消炎药，例如水杨酸盐、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、2芳基丙酸、N芳基邻氨基苯甲酸、昔康、磺酰苯胺、吡唑烷衍生物、芳基烷酸、3苯酰苯基乙。
8、酸权利要求书CN104220048A2/2页3和衍生物、吡罗昔康和COX2抑制剂，例如罗非昔布、双氯芬酸、尼美舒利、奈帕芬胺；抗肿瘤药，例如卡莫司汀、顺铂、丝裂霉素和氟尿嘧啶；免疫药物，例如疫苗和免疫刺激剂；胰岛素、降血钙素、甲状旁腺激素和肽和血管加压素下丘脑释放因子；肾上腺素能阻断药，例如马来酸噻吗洛尔、盐酸左布诺洛尔和盐酸倍他洛尔、噻吗洛尔基质、倍他洛尔、阿替洛尔、倍芬多尔、美替洛尔、佛司可林、卡替洛尔、肾上腺素、双特戊酰酯、OXONOLOL、乙酰唑胺基质和甲醋唑胺；细胞因子，白介素，前列腺素还有抗前列腺素和前列腺素前体，例如拉坦前列素、比马前列素、他氟前列素或曲伏前列素，和生长因子生长因。
9、子，例如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、睫状神经营养生长因子、胶质细胞衍生的神经营养因子、NGF、EPO、PLGF；抗血管生成化合物，例如VEGF抑制剂、VEGF可溶性受体、VEGFTRAP、VEGF抗体、VEGFTRAP、抗VEGFSIRNA；抗体或抗体片段、寡聚适体、适体和基因片段寡核苷酸、质粒、核酶、小干扰RNA、核酸片段、肽、反义序列；免疫调节剂，例如天然或合成环孢素、环磷酰胺、西罗莫司、他克莫司、沙利度胺、他莫昔芬；促分泌素，例如匹鲁卡品或CELAMELINE；粘蛋白促分泌素，例如15SHETE、依卡倍特或地夸磷索；抗溶解血栓剂和血管扩张剂，例如R。
10、TPA、尿激酶、血纤维蛋白溶酶、一氧化氮供体；雄激素模拟剂、亚麻籽油补充剂、腺苷A3受体激动剂、角鲨烯；抗氧化剂，例如叶黄素、维生素，特别是维生素A；碳酸酐酶抑制剂，例如布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺、甲醋唑胺、二氯苯磺胺；拟交感神经药，例如溴莫尼定、安普乐定、地匹福林、肾上腺素；拟副交感神经药，例如匹鲁卡品；胆碱酯酶抑制剂，例如毒扁豆碱、二乙氧膦酰硫胆碱；抗病毒药，例如碘苷、三氟胸苷、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦和干扰素；抗生素，例如氨基糖苷、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、青霉素、多肽、喹诺酮、磺胺、四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、。
11、卡那霉素、利福平、妥布霉素、庆大霉素、环丙沙星、氨基糖苷、红霉素、头孢他啶、万古霉素、亚胺培南；抗真菌剂，例如多烯抗生素、唑衍生物、咪唑、三唑、烯丙胺、两性霉素B和咪康唑；抗细菌剂，例如磺胺、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲二唑和磺胺异唑、呋喃西林和丙酸钠；和/或其衍生物；和/或其前药；和/或其前体；和/或其可接受的盐；所述治疗活性剂是单独的或组合的。13根据权利要求1到12中任一权利要求所述的油分散液，其用于治疗眼睛疾病或眼睛病症。14一种制造根据权利要求1到13中任一权利要求所述的油分散液的方法，其包含乳化和混合所述水相和所述油相与表面活性剂的步骤。15一种多剂量容器，其包含根据权利要求1到12。
12、中任一权利要求所述的油分散液。16硼酸在油分散液中作为防腐促进剂的用途，所述硼酸的量以所述油分散液的总重量计在0005重量到0075重量的范围内。权利要求书CN104220048A1/17页4含硼的自我防腐型油分散液技术领域0001本发明涉及一种自我防腐型油分散液。特别地，本发明涉及一种眼用油分散液，其经过配制以具有足够的防腐活性，从而无需包含常规防腐剂即可符合欧洲和美国药典或其它国家的同等准则的防腐功效要求。特别地，本发明提供了一种眼用油分散液，其包含足以使所述油分散液具有防腐性的低含量的硼酸，同时所述油分散液被眼睛良好耐受且不含常规防腐剂。背景技术0002许多医药组合物是在无菌条件下制造的。
13、。0003在无菌组合物的“多剂量”包装的情况下，需要组合物在包装打开后和在使用期间保持无菌。对于直接地局部施用于眼睛表面的眼用滴眼剂，情况尤其如此。无论如何，这种滴眼剂都不应当成为容易携带细菌或真菌污染进入眼睛的载体。因此，在多剂量包装打开之后，眼用组合物应当在使用期间即在大多数情况中约15天保持无菌，且因此应当具有足够的防腐活性以符合美国药典USP和欧洲药典PHEUR或其它国家的类似准则的防腐功效要求。在本发明的含义中，具有防腐活性的组合物应当理解为其中存在很少如果有的话微生物或真菌增殖且满足药典的防腐功效要求的组合物。在本发明的含义中，防腐活性涉及保持组合物安全、无菌且洁净，但不涉及任何治。
14、疗作用。相反，术语“抗微生物活性”是指当施用于患者眼睛上时组合物的治疗作用，用于避免或消除眼睛中病菌的存在。0004防止组合物在多剂量容器打开之后被污染的一种解决方案是使用特定包装系统，其包括例如放置在开口的特定过滤器。这种解决方案具有非常昂贵的缺点且不被某些和任何卫生当局所接受。0005在包装打开之后保持组合物无菌的另一种解决方案是在制剂中包含防腐剂，其一般由溴棕三甲铵CETRIMIDE、西吡氯铵CETYLPYRIDINIUMCHLORIDE、聚季铵盐POLYQUATERNIUM、苯扎氯铵BENZALKONIUMCHLORIDE、苄索氯铵BENZETHONIUMCHLORIDE、苯度氯铵BE。
15、NZODODECINIUM或其它类别的防腐剂例如氯丁醇、含汞防腐剂和对羟基苯甲酸酯构成。然而，已知这些防腐剂具有刺激性且不被患者良好耐受，特别是在长期使用时。因此，为了将有害作用降到最低，需要使用毒性较小的防腐剂和/或使用最低的可能浓度即获得防腐活性所必需的最小量的防腐剂。0006毒性较小的防腐剂例如可以是黄铁矿、氧氯络合物或过硼酸钠，它们通过在微生物的环境中释放氧来发挥作用。然而，这些产品具有对热敏感的缺点，因此与将要通过加热来灭菌或能够在炎热气候下保持的眼用组合物不相容。0007因此，还需要新颖的防腐型眼用组合物，其对眼睛不引起因存在防腐剂而导致的不良作用，可以容易地进行灭菌并且对热不敏感。
16、。0008不含防腐有效量的常规防腐剂但仍然可以防止微生物和/或真菌污染的组合物在所属领域中已经被称为“无防腐剂”或“自我防腐型”组合物参看例如US5,597,559或US6,492,361。说明书CN104220048A2/17页50009自我防腐型组合物的概念在先前专利申请中已经被提出，例如WO2008042619、WO200836847、WO200836855。这些专利申请中描述的水溶液不包含常规防腐剂。所述水溶液是基于使用锌离子连同I有限浓度的阴离子物质或II硼酸盐加赋形剂例如多元醇或氨基醇的络合物。0010硼酸用于使水溶液具有防腐性的应用仅以特定浓度进行了描述；实际上，为了在溶液中获得。
17、抗细菌作用而使用的硼酸浓度非常高，即超过12W/W。据报道包含12W/W的硼酸盐的溶液具有一定的抗微生物活性，但所述浓度不足以符合USP针对抗微生物效力所提出的标准HOULSBYRD，GHAJARM和CHAVEZG，ANTIMICROBIALAGENTANDCHEMOTHERAPY，1986，295，803806。0011在专利申请WO2008042619、WO200836847、WO200836855描述的自我防腐型溶液中，使用锌离子或赋形剂可以降低溶液中的硼酸盐浓度，从而获得在USP含义中有效的防腐活性硼酸盐的用量以组合物的总重量计在015重量到1重量的范围内。0012专利申请US2008。
18、089953描述了一种组合物，其含有抗生素妥布霉素TOBRAMYCIN以及硼酸盐与甘油的络合物，所述络合物用于增强妥布霉素自身的防腐作用。获得完全自我防腐型组合物需要较大数量的硼酸盐1。0013因此，公认硼酸是一种非常弱的防腐剂且为了获得防腐型组合物必须使用高浓度的硼酸。0014文献报道了硼酸诱导了对角膜细胞毒性的例子。0015TERANISHI等人证明了01的硼酸浓度是安全的，而05到1则对角膜和上皮细胞有毒TERANISHIS，CHIKAMATI，KIMURAK和NISHIDAT，XIXBIENNIALMEETINGOFTHEINTERNATIONALSOCIETYFOREYERESEAR。
19、CH，2010年7月1823日，MONTREAL，CANADA。0016还报道了当在隐形眼镜清洗溶液中使用硼酸时，可以观察到较强的角膜细胞毒性TANTINC，JONESL和GORBETMB，OPTOMETRYANDVISIONSCIENCE，2011，884，483492；GORBETMB，TANTINC，JONESL和SHEARDOWNH，MOLECULARVISION，2010，16，272282。0017因此，在所属领域中公认的是，在眼用组合物中使用高浓度硼酸可能在局部施用后引起角膜毒性。0018在油分散液、特别是眼用水包油乳液的领域中，商业上使用的防腐剂一般与眼用溶液中使用的常规防腐剂。
20、相同。因此，遇到类似的刺激和副作用问题。0019由于乳液是非常敏感的系统，特别是就稳定性来说，所以开发新颖的防腐剂系统非常有挑战性。此外，已经证明了许多通常使用的防腐剂通过包含在水包油乳液中的油相中而被中和SZNITOWSKAM，JANICKIS，DABROWSKAEA和GAJEWSKAM，EURJPHARMSCI，2002，155，48995。实际上，SZNITOWSKA等人研究了不同防腐剂在水相和油相之间的分布。他们发现这些防腐剂、甚至水溶性防腐剂的一个重要部分位于油相中。因此，与所预期的使用的防腐剂总浓度的防腐功效相比，防腐功效减少。0020令人惊讶地，申请人发现通过使用极少量的硼酸，油。
21、分散液可以具有防腐性且符合药典的防腐功效要求，所述分散液不包含任何其它防腐剂。发现所述分散液对于眼睛是安全的且对角膜细胞无毒。不希望受理论约束，申请人相信滴眼剂组合物是分散液而不是说明书CN104220048A3/17页6溶液这一事实可能影响硼酸的作用在本发明的分散液中硼酸的用量低于背景技术中描述的用于使溶液具有防腐性的用量。0021申请人发现1包含低浓度硼酸的溶液在不存在任何其它防腐系统或防腐剂的情况下不具有防腐活性，和2相反，包含低浓度硼酸的本发明的分散液在不存在任何其它防腐系统或防腐剂的情况下具有防腐活性。0022本发明非常令人吃惊，因为根据申请人的了解，没有背景技术公开或提出使用低含量。
22、即无毒的量的硼酸在不存在任何其它常规防腐剂的情况下便可获得自我防腐型分散液。特别地，背景技术没有公开或提出以其中描述的浓度在眼用水包油乳液中使用硼酸，用于制造自我防腐型乳液或制造具有防腐活性的乳液。0023不希望受任何理论约束，这种意外的现象可以通过油分散液的油相与硼酸之间的协同作用来进行解释，所述协同作用导致防腐活性。为此，在以下描述中硼酸将被称为“防腐促进剂”。0024申请人还发现了当油分散液带正电荷时，硼酸似乎具有强得多的作用，因此与非离子型油分散液相比，阳离子型油分散液需要更低的硼酸浓度。0025因此，本发明具有提供防腐型油分散液的优点，所述油分散液包含低含量的硼酸、不含常规防腐剂且对。
23、于眼睛可以安全使用。发明内容0026本发明因此涉及一种包含分散油相、水相和至少一种表面活性剂的自我防腐型油分散液，其中所述油分散液包含硼酸，所述硼酸的量以油分散液的总重量计在0005重量到0075重量的范围内，所述硼酸的量是防腐有效量，因此油分散液具有防腐活性。0027根据一个实施方案，本发明的油分散液具有足够的防腐活性以符合USP和/或PHEUR的防腐功效要求，所述药典以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，符合USP和/或PHEUR意思是分散液应当具有足够的防腐活性以便可以抑制大肠杆菌ESCHERICHIACOLI、绿脓杆菌PSEUDOMONASAERUGINOSA、金黄色葡萄球菌STA。
24、PHYLOCOCCUSAUREUS、白色念珠菌CANDIDAALBICANS、黑曲霉ASPERGILLUSNIGER或曲霉菌ASPERGILLUS的生长并减少其数量。0028根据一个实施方案，本发明的油分散液是水包油乳液。0029根据一个实施方案，本发明的油分散液中的硼酸量在0008到005、优选001到005、更优选001到002W/W的范围内。0030根据一个实施方案，在本发明的含义中，硼酸包括任何形式的硼酸或其盐，特别是硼酸钠、偏硼酸钠、硼酸钙、硼砂、二硼酸三铜、硼酸三油醇酯、硼酸锂、三三甲基硅烷基硼酸酯、硼酸乙酯、四氟硼酸钾、硼酸二氢二钠、硼酸锰、硼酸油醇酯、硼酸三戊酯、硼酸三丁酯、硼。
25、酸三甲酯、硼酸三十二酯、硼酸三铵或其混合物。0031根据一个实施方案，油相包含油，所述油选自矿物油，例如矿脂或液体石蜡；中链甘油三酯MCT；甘油三酯油；植物油，例如蓖麻油、玉米油、橄榄油、大豆油、芝麻油、棉籽油、甜杏仁油或任何合适的植物油；脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨醇与脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或其混合物。0032根据一个实施方案，本发明的油分散液包含阳离子型表面活性剂。说明书CN104220048A4/17页70033根据一个实施方案，阳离子型表面活性剂选自西他氯铵CETALKONIUMCHLORIDECKC、苄索氯铵、溴棕三甲铵、阳离子脂质、油胺、硬脂胺、DOTAP氯化物N12，。
26、3二油酰氧基丙基N，N，N三甲基氯化铵、DOPE二油酰磷脂酰乙醇胺、聚乙烯亚胺PEI、聚L赖氨酸PLL或其混合物。0034根据一个实施方案，本发明的油分散液包含非离子型表面活性剂。0035根据一个实施方案，非离子型表面活性剂选自泰洛沙泊TYLOXAPOL；泊洛沙姆POLOXAMER，例如泊洛沙姆282或泊洛沙姆188或普朗尼克F68LF或LUTROLF68；聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；聚乙二醇12羟基硬脂酸酯SOLUTOL；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如EMULPHOR；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如CREMOPHOREL或CREMOPHORRH；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪。
27、酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠；山梨糖醇酐酯；维生素E衍生物，例如维生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；或其混合物。0036根据一个实施方案，本发明的油分散液另外包含治疗活性剂。0037根据一个实施方案，治疗活性剂选自抗过敏药，例如色甘酸钠、安他唑啉ANTAZOLINE、美沙吡林METHAPYRILINE、氯苯那敏CHLORPHENIRAMINE、西替利嗪CETIRIZINE、奥洛他定OLAPATADINE、酮替芬KETOTIFEN、氮卓斯汀AZELASTINE、依匹斯汀EPINASTINE、伊美斯汀EMEDASTINE、左卡巴斯汀LEVOCABASTIVE、特非那定TERFENADINE、。
28、阿司咪唑ASTEMIZOLE和氯雷他定LORATADINE、吡拉明PYRILAMINE或非尼腊明PROPHENPYRIDAMINE；合成糖皮质激素和盐皮质激素和更通常地衍生自胆固醇代谢的激素形式黄体酮、雌激素、雄性激素如睾酮DHEA和其衍生物；消炎药，例如可的松CORTISONE、氢化可的松HYDROCORTISONE、醋酸氢化可的松HYDROCORTISONEACETATE、地塞米松DEXAMETHASONE、地塞米松21磷酸酯、氟喹诺酮FLUOROCINOLONE、甲羟松MEDRYSONE、泼尼松PREDNISONE、甲泼尼龙METHYLPREDNISONE、醋酸泼尼松龙PREDNISOL。
29、ONEACETATE、氟米龙FLUOROMETHALONE、曲安奈德TRIAMCINOLONE、倍他米松BETAMETHASONE、氯替泼诺LOTEPREDNOL、氟米松FLUMETHASONE、莫米松MOMETASONE、达那唑DANAZOL、倍氯米松BECLOMETHASONE、二氟泼尼酯DIFLUPREDNATE和醋酸曲安奈德TRIAMCINOLONEACETONIDE和其衍生物；非类固醇消炎药，例如水杨酸盐、吲哚美辛INDOMETHACIN、布洛芬IBUPROFEN、双氯芬酸DICLOFENAC、氟比洛芬FLURBIPROFEN、2芳基丙酸、N芳基邻氨基苯甲酸、昔康OXICAM、磺酰苯。
30、胺、吡唑烷衍生物、芳基烷酸、3苯酰苯基乙酸和衍生物、吡罗昔康PIROXICAM和COX2抑制剂，例如罗非昔布ROFECOXIB、双氯芬酸、尼美舒利NIMESULIDE、奈帕芬胺NEPAFENAC；抗肿瘤药，例如卡莫司汀CARMUSTINE、顺铂CISPLATIN、丝裂霉素和氟尿嘧啶；免疫药物，例如疫苗和免疫刺激剂；胰岛素、降血钙素、甲状旁腺激素和肽和血管加压素下丘脑释放因子；肾上腺素能阻断药，例如马来酸噻吗洛尔TIMOLOLMALEATE、盐酸左布诺洛尔LEVOBUNOLOLHCL和盐酸倍他洛尔BETAXOLOLHCL、噻吗洛尔基质TIMOLOLBASE、倍他洛尔BETAXOLOL、阿替洛尔A。
31、TENOLOL、倍芬多尔BEFUNDOL、美替洛尔METIPRANOLOL、佛司可林FORSKOLIN、卡替洛尔CARTROLOL、肾上腺素、双特戊酰酯DIPIVALYL、OXONOLOL、乙酰唑胺基质ACETAZOLAMIDEBASE和甲醋唑胺METHAZOLAMIDE；细胞因子，白介素，前列腺素还有抗前列腺素和前列腺素前体，例如拉坦前列素LATANOPROST、比马前列素说明书CN104220048A5/17页8BIMATOPROST、他氟前列素TAFLUPROST或曲伏前列素TRAVOPROST，和生长因子生长因子，例如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、。
32、睫状神经营养生长因子、胶质细胞衍生的神经营养因子、NGF、EPO、PLGF；抗血管生成化合物，例如VEGF抑制剂、VEGF可溶性受体、VEGFTRAP、VEGF抗体、VEGFTRAP、抗VEGFSIRNA；抗体或抗体片段、寡聚适体OLIGOAPTAMER、适体APTAMER和基因片段寡核苷酸、质粒、核酶、小干扰RNA、核酸片段、肽、反义序列；免疫调节剂，例如天然或合成环孢素、环磷酰胺ENDOXAN、西罗莫司SIROLIMUS、他克莫司TACROLIMUS、沙利度胺THALIDOMIDE、他莫昔芬TAMOXIFENE；促分泌素，例如匹鲁卡品PILOCARPINE或CELAMELINE；粘蛋白促分。
33、泌素，例如15SHETE、依卡倍特ECABET或地夸磷索DIQUAFOSOL；抗溶解血栓剂和血管扩张剂，例如RTPA、尿激酶、血纤维蛋白溶酶PLASMIN、一氧化氮供体；雄激素模拟剂、亚麻籽油补充剂、腺苷A3受体激动剂、角鲨烯；抗氧化剂，例如叶黄素、维生素，特别是维生素A；碳酸酐酶抑制剂，例如布林佐胺BRINZOLAMIDE、多佐胺DORZOLAMIDE、乙酰唑胺、甲醋唑胺、二氯苯磺胺DICHLOROPHENAMIDE；拟交感神经药，例如溴莫尼定BRIMONIDINE、安普乐定APRACLONIDINE、地匹福林DIPIVEFRINE、肾上腺素；拟副交感神经药，例如匹鲁卡品；胆碱酯酶抑制剂，例。
34、如毒扁豆碱PHYSOSTIGMINE、二乙氧膦酰硫胆碱ECHOTHIOPHATE；抗病毒药，例如碘苷IDOXURIDINE、三氟胸苷TRIFLUOROTYMIDINE、阿昔洛韦ACYCLOVIR、伐昔洛韦VALACICLOVIR、更昔洛韦GANCICLOVIR、西多福韦CIDOFOVIR和干扰素；抗生素，例如氨基糖苷、碳头孢烯CARBACEPHEM、碳青霉烯CARBAPENEM、头孢菌素CEPHALOSPORIN、糖肽、青霉素、多肽、喹诺酮QUINOLONE、磺胺、四环素、氯四环素CHLORTETRACYCLINE、杆菌肽BACITRACIN、新霉素NEOMYCIN、多粘菌素POLYMYXIN。
35、、短杆菌肽GRAMICIDIN、头孢氨苄CEPHALEXIN、土霉素OXYTETRACYCLINE、氯霉素CHLORAMPHENICOL、卡那霉素KANAMYCIN、利福平RIFAMPICIN、妥布霉素TOBRAMYCIN、庆大霉素GENTAMYCIN、环丙沙星CIPROFLOXACIN、氨基糖苷AMINOSIDE、红霉素ERYTHROMYCIN、头孢他啶CEFTAZIDIME、万古霉素VANCOMYCINE、亚胺培南IMIPENEME；抗真菌剂，例如多烯抗生素、唑衍生物、咪唑、三唑、烯丙胺、两性霉素AMPHOTERICINB和咪康唑MICONAZOLE；抗细菌剂，例如磺胺、磺胺嘧啶SULFA。
36、DIAZINE、磺胺醋酰SULFACETAMIDE、磺胺甲二唑SULFAMETHIZOLE和磺胺异唑SULSOXAZOLE、呋喃西林NITROFURAZONE和丙酸钠；和/或其衍生物；和/或其前药；和/或其前体；和/或其可接受的盐；所述治疗活性剂是单独的或组合的。0038根据一个实施方案，本发明的油分散液是用于治疗眼睛疾病或眼睛病症。0039本发明还涉及一种制造本发明的油分散液的方法，其包含乳化和混合水相和油相与表面活性剂的步骤。0040本发明还涉及一种多剂量容器，其包含本发明的油分散液。本发明还涉及一种单剂量容器，其包含本发明的油分散液。0041本发明还涉及在油分散液中用作防腐促进剂的硼酸，。
37、所述硼酸的量以油分散液的总重量计在0005重量到0075重量的范围内。0042定义0043在本发明中，以下术语具有以下含义说明书CN104220048A6/17页90044“具有防腐活性的组合物”或“防腐型组合物”是指免于发生微生物和/或真菌污染和/或增殖，或其中存在很少如果有的话微生物和/或真菌增殖，或满足药典的防腐功效要求的组合物。0045“具有抗微生物活性的组合物”或“抗微生物组合物”是指当施用于患者时具有治疗性抗微生物作用的组合物。0046“防腐剂”是指当足量使用时，对包含其的组合物提供防腐活性的化合物。0047“常规防腐剂”是指通常用于防止微生物和/或真菌增殖的防腐剂，例如苯扎氯铵；。
38、聚季铵盐；溴棕三甲铵；苄索氯铵；西吡氯铵；亚氯酸盐或过氧化氢、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮。0048“无菌组合物”是指在药典定义的含义中不呈现微生物和/或真菌污染的组合物。0049“自我防腐型组合物”是指不含常规防腐剂但仍具有防腐性的组合物。0050“防腐有效量”是指例如硼酸等组分的量，所述量对包含所述组分的组合物赋予防腐活性。0051“油分散液”是指包含两个不混溶相的组合物，分散相可能是液体、固体或气体。固体的实例是纳米粒子或纳米胶囊。液体的实例是液滴或脂质体。气体的实例是泡沫。本发明的优选油分散液包含油相、水相和表面活性剂，这些组分已经被混合以便使油相分散在水相中，所述分散液被表面活性。
39、剂稳定化。根据本发明的油分散液的实例是乳液、分散液或泡沫。在一个实施方案，油分散液是水包油乳液。在另一个实施方案中，油分散液是纳米粒子、脂质体或纳米胶囊在水相中的分散液。0052“防腐促进剂”是指对油分散液赋予防腐活性的化合物，其含量在除油以外其它成分都和油分散液相同的对应溶液中没有防腐作用。0053根据本发明，如果没有另外说明，那么成分的浓度是以“”表示，意思是100重量单位的总油分散液中的成分重量“W/W”。具体实施方式0054本发明涉及一种油分散液，其包含小于0075W/W的防腐有效量的硼酸，所述分散液是自我防腐型。0055根据一个实施方案，本发明的油分散液抑制欧洲和美国药典PHEUR和。
40、USP中列举的微生物在油分散液中的生长。根据一个优选实施方案，本发明的油分散液在容器打开之后，在15到60天、优选20到30天、更优选28天的时期内抑制PHEUR和USP中列举的微生物在油分散液中的生长。因此，使用的油分散液的防腐活性在15到60天的范围内，优选20到30天，更优选28天。0056根据一个实施方案，本发明的油分散液抑制大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉或巴西曲霉ASPERGILLUSBRASILIENSIS在油分散液中的生长。0057根据一个实施方案，本发明的油分散液减少大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、巴西曲霉或黑曲霉在油分散液中的总数。在这。
41、个实施方案中，微生物的总数的减少优选在14天的时期内为至少两个对数LOG单位。0058根据一个实施方案，本发明的油分散液是乳液，优选水包油乳液。根据一个实施方说明书CN104220048A7/17页10案，乳液可以是非离子型、阳离子型或阴离子型，优选阳离子型。阳离子型水包油乳液被理解为具有正电位的水包油乳液。组合物的电位可以通过所述组合物的电泳迁移率的度量值来测定。0059在一个实施方案中，本发明的油分散液是乳液，其包含平均尺寸为约01到100UM、优选100到500NM、更优选150到300NM的油滴。0060根据一个实施方案，本发明的油分散液不是水性悬浮液。0061根据一个实施方案，本发明。
42、的油分散液包含硼酸，所述硼酸的量以油分散液的总重量计在0005到0075重量、优选0008到005重量、更优选001到005重量、更优选001到003重量、更优选002到003重量的范围内。0062根据一个实施方案，硼酸可以采取硼酸或其盐的形式，特别是硼酸钠、偏硼酸钠、硼酸钙、硼砂、二硼酸三铜、硼酸三油醇酯、硼酸锂、三三甲基硅烷基硼酸酯、硼酸乙酯、四氟硼酸钾、硼酸二氢二钠、硼酸锰、硼酸油醇酯、硼酸三戊酯、硼酸三丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三十二酯、硼酸三铵或其混合物。0063根据一个实施方案，油分散液包含游离硼酸，即不采取其盐的形式。根据一个实施方案，油分散液包含游离硼酸，游离硼酸的量在0005到0。
43、075、优选001到0075、更优选002到0075、更优选002到005的范围内。0064根据另一个实施方案，油分散液包含硼酸盐或其衍生物，优选硼砂或二硼酸三铜。根据一个实施方案，油分散液包含硼砂或二硼酸三铜，硼砂或二硼酸三铜的量在0005到0075、优选001到0075、更优选002到005的范围内。0065根据一个实施方案，本发明的油分散液的油包含矿物油，例如矿脂或液体石蜡；重质或轻质矿物油或其混合物；中链甘油三酯MCT；甘油三酯油；植物油，例如蓖麻油、玉米油、橄榄油、大豆油、芝麻油、棉籽油、甜杏仁油或任何合适的植物油；脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨醇与脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或。
44、其混合物。优选地，所述油包含矿物油或MCT。在一个实施方案中，矿物油包含轻质矿物油和重质矿物油，优选地，以矿物油的总重量计，矿物油包含50重量的轻质矿物油和50重量的重质矿物油。在一个实施方案中，本发明的油分散液不含蓖麻油。优选地，本发明的油分散液包含的油的量在05到5、优选1到5、更优选1到2W/W的范围内。0066根据一个实施方案，本发明的油分散液包含表面活性剂。表面活性剂可以是非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或其混合物。根据一个实施方案，本发明的油分散液包含至少一种非离子型表面活性剂。根据一个实施方案，本发明的油分散液包含至少一种阳离子型表面活性剂。根据一个实施。
45、方案，本发明的油分散液包含至少一种非离子型表面活性剂和至少一种阳离子型表面活性剂。优选地，油分散液包含的表面活性剂的量在00001到10、优选0005到5、更优选001到2W/W的范围内。0067根据一个实施方案，非离子型表面活性剂可以选自泰洛沙泊；泊洛沙姆，例如泊洛沙姆282或泊洛沙姆188或普朗尼克F68LF或LUTROLF68；聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；聚乙二醇12羟基硬脂酸酯；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如EMULPHOR；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如CREMOPHOREL或CREMOPHORRH；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；十二烷基硫酸钠。
46、；山梨糖醇酐酯；维生素E衍生物，例如维生素ETPGS生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；或其混合物。根据一个实施方案，非离说明书CN104220048A108/17页11子型表面活性剂选自聚山梨醇酯，优选聚山梨醇酯80；泰洛沙泊；泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188；泊洛沙姆和泰洛沙泊的混合物；维生素E衍生物，优选维生素ETPGS；CREMOPHORRH，优选CREMOPHORRH40。0068根据一个实施方案，阴离子型表面活性剂可以选自阴离子磷脂，例如卵磷脂、多库酯钠DOCUSATESODIUM、乳化蜡BP、十二烷基硫酸钠或其混合物。0069根据一个实施方案，阳离子型表面活性剂可以选自西他氯铵CKC、苄索氯铵、。
47、溴棕三甲铵、阳离子脂质、油胺、硬脂胺、DOTAP氯化物N12，3二油酰氧基丙基N，N，N三甲基氯化铵、DOPE二油酰磷脂酰乙醇胺、聚乙烯亚胺PEI、聚L赖氨酸PLL或其混合物。根据一个具体实施方案，阳离子型表面活性剂是西他氯铵CKC或溴棕三甲铵，更优选CKC。0070根据一个实施方案，特别是当油分散液是阳离子型乳液时，分散液包含至少一种阳离子型表面活性剂。优选地，阳离子型油分散液包含的阳离子型表面活性剂的量在00001到2、优选0001到1、更优选0002到05W/W的范围内。0071根据一个实施方案，阳离子型表面活性剂不是防腐剂。在表面活性剂可以具有防腐活性的情况下，表面活性剂在本发明的油分。
48、散液中的用量少于防腐有效量。根据一个具体实施方案，当阳离子型表面活性剂是西他氯铵CKC时，其以CKC不具有任何防腐活性的浓度在本发明的油分散液中使用。0072根据一个实施方案，本发明的油分散液另外包含添加剂，例如抗氧化剂、渗透剂、稠化剂、PH调节剂、缓冲剂、增溶剂、螯合剂或增稠剂。0073根据一个实施方案，渗透剂可以是甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠或其混合物。优选地，油分散液包含的渗透剂的量对油分散液提供介于180MOSM/KG和300MOSM/KG之间的重量克分子渗透压浓度。根据一个实施方案，通过凝固点降低技术，优选使用ROEBLING13型渗压计德国柏林来测量重量克分子渗透压浓度。0074根。
49、据一个实施方案，抗氧化剂可以是生育酚、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、无水硫代硫酸钠、一水合柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸。0075根据一个实施方案，缓冲剂可以是柠檬酸盐、磷酸盐、三羟甲基氨基甲烷、乙酸盐、碳酸盐、组氨酸、葡糖酸盐、乳酸盐、氨丁三醇或其混合物。在一个实施方案中，缓冲剂不是硼酸。0076根据一个实施方案，本发明的油分散液的水相的PH优选在45到75、更优选5到7的范围内。0077在一个实施方案中，本发明的油分散液可用于眼睛护理或用于治疗眼睛疾病或眼睛病症。在一个优选实施方案中，眼睛疾病或眼睛病症是干眼症例如干眼综合症或慢性干眼疾病，例如干性角结膜炎KCS、特应性角结膜炎AKC和春季角结膜炎VKC、青光眼、眼睛炎症例如角膜炎、角膜上皮糜烂、葡萄膜炎、眼内炎症、过敏症和干眼综合症眼睛感染、眼睛感染、眼睛过敏症、角膜或结膜病变、癌生长、起源于角膜的新血管生长、视网膜水肿、黄斑水肿、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜变性疾病黄斑变性、视网膜营养不良、与胶质细胞增殖有关的视网膜疾病、角膜感觉缺失、瞳孔放大。0078本发明的油分散液尤其适合于长期治疗眼睛疾病或眼睛病症，特别是对常规防腐剂不耐受的患者。长期治疗意思是超过15天的治疗或超过30天。