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本发明涉及一种对超重或肥胖患者代谢紊乱的治疗，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

1.  一种在诊断为超重或肥胖的患者中减缓糖尿病前期的进展、延迟或治疗糖尿病前期的方法，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

2.  一种在诊断为超重或肥胖的患者中预防代谢障碍、减缓代谢障碍进展、延迟或治疗代谢障碍的方法，所述代谢障碍选自II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

3.  一种在诊断为超重或肥胖的患者中预防II型糖尿病、减缓II型糖尿病的进展、延迟或治疗II型糖尿病发病的方法，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

4.  一种治疗诊断为患有选自下列一种或多种病症的超重或肥胖患者的方法：糖尿病前期、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

5.  一种在诊断为超重或肥胖的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

6.  一种在诊断为超重或肥胖的患者中预防、减缓、延迟或逆转从葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素抵抗或代谢综合征发展成II型糖尿病的方法，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

7.  一种在诊断为超重或肥胖的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法：糖尿病并发症，例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、血脂异常、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狭窄，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

8.  一种在诊断为超重或肥胖的患者中减少体重和/或身体脂肪，或预防体重和/或身体脂肪增加，或促进体重和/或身体脂肪减少的方法，其特征在 于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

9.  一种在诊断为超重或肥胖的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪，尤其是肝脏脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。

10.  依帕列净和一种或多种减肥药在制备用于治疗权利要求1至9之一所定义的疾病或病症的药物中的用途。

11.  药物组合物，其包含依帕列净和一种或多种减肥药以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

12.  根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述一种或多种减肥药选自：西布曲明、奥利司他、赛利司他、芬特明和托吡酯的组合、纳曲酮和丁氨苯丙酮的组合、氯卡色林和利拉鲁肽。

13.  药物剂型，其包含权利要求11或12的药物组合物。

包含依帕列净和减肥药的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含依帕列净(empagliflozin)和一种或多种如下文描述的减肥药的药物组合物，其适用于治疗或预防一种或多种尤其选自糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、空腹血糖受损(impaired fasting blood glucose)、高血糖症，肥胖和超重的病症。
此外，本发明涉及在有此需要的患者中的以下方法：
-预防代谢紊乱、减缓代谢紊乱的进展、延迟或治疗代谢紊乱；
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素抵抗和/或代谢综合征发展成II型糖尿病；
-预防选自糖尿病并发症的病症或疾病、减缓该选自糖尿病并发症的病症或疾病进展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病症或疾病；
-降低体重和/或身体脂肪，或预防体重和/或身体脂肪增加，或促进体重和/或身体脂肪降低；
-预防或治疗胰岛β细胞退化和/或改善和/或恢复胰岛β细胞功能和/或恢复胰腺分泌胰岛素的功能；
-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
-预防移植后新发糖尿病(NODAT)和/或移植后代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症；
-预防、延迟或减少与NODAT和/或PTMS相关的并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染和死亡；
-治疗高尿酸血症以及与高尿酸血症相关病症；
-治疗或预防肾结石；
-治疗低钠血症；
其特征在于给药如下文定义的包含SGLT2抑制剂和一种或多种的减肥药的药物组合物。
此外，本发明涉及依帕列净和一种或多种的减肥药在制备用于如上下文所述的方法的药物中的用途。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物在制备用于如上下文所述的方法的药物中的用途。
发明背景
肥胖症和II型糖尿病(T2DM)的患病率的不断上升意味着全球公共卫生面临重大挑战。全世界有超过4亿成年人体重指数(BMI)超过30kg/m²(“肥胖”的定义)和2.2亿II型糖尿病患者，到2030年，预计这两个数值将分别上升至7亿和3.66亿(世界卫生组织2010；国际糖尿病联合会2010)。据美国疾病防控中心报道，II型糖尿病的比率在过去的30年中上涨了两倍。这在很大程度上是由全球流行的肥胖造成的，肥胖是发展成II型糖尿病和糖尿病前期的主要危险因素。在美国，糖尿病目前影响约2360万人，还有5700万人患有糖尿病前期。糖尿病前期使短期内罹患糖尿病的绝对风险增加五到六倍。II型糖尿病的发展可在能减轻体重的肥胖患者中被延迟或有时被预防。对于II型糖尿病患者，减肥可改善血糖控制和心血管疾病的危险因素。
II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命缩短。因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。
在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每天进行多次葡萄糖测量。
英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)证明用二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbA1c差异为约0.9％)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细胞功能退化所致。重要的是，强化治疗与大血管并发症显著降低无关，例如心血管事件。因此，许多II型糖尿病患者依旧未获充分治疗，部分是因为长期效应中的限制，已有抗高血糖疗法的耐受性及给药不便。
疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、列奈类(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
治疗失败的高发生率是II型糖尿病患者中高比例的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病变、视网膜病变或神经病变，或心血管并发症)的主要原因。
因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足的需要。
依帕列净是一种新型SGLT2抑制剂，用于治疗和改善II型糖尿病患者的血糖控制，例如公开在WO 05/092877、WO06/117359、WO 06/120208、WO2010/092126、WO 2010/092123、WO 2011/039107、WO2011/039108中。使用SGLT2抑制剂治疗肥胖的方法例如公开于WO 08/116195中。
发明目的
本发明的目的是提供一种在诊断为超重或肥胖患者中减缓糖尿病前期进程、延迟或治疗糖尿病前期的药物组合物、剂型或方法。
本发明的另一目的是提供一种在诊断为超重或肥胖患者中治疗代谢紊乱的药物组合物、剂型或方法。
本发明的另一目的是提供一种在诊断为超重或肥胖患者中改善血糖控制或降低空腹血糖、餐后血糖、糖基化血红蛋白HBA1c的药物组合物、剂型或方法。
本发明的另一目的是提供一种在诊断为超重或肥胖患者中减轻体重或身体脂肪、或防止其体重和/或身体脂肪增加、或促进其体重或身体脂肪减轻的药物组合物、剂型或方法。
本发明的另一目的是提供一种在诊断为患有选自以下一种或多种病症的患者中治疗超重或肥胖的药物组合物、剂型或方法：糖尿病前期、II型糖尿病(T2DM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、餐后高血糖、高胰岛素血症和代谢综合征。
由上文所述及下文的实施例，本领域技术人员将显而易见本发明的其它目的。
发明概述
在本发明范围内，现已发现本文定义的依帕列净和一种或多种减肥药的组合，包括根据本发明的各药物组合物、用途及治疗方法，具有特别优越的性能，使得它们适用于本发明的目的和/或满足一个或更多的上述需求。特别是，已经发现，与单独用减肥药治疗相比，依帕列净和一种或多种减肥药的组合使体重减少程度增加。特别是，与依帕列净或减肥药各自单独治疗相比，观察到更显著的脂肪减少。没有观察到体液或身体蛋白含量的显著变化。同时，高血糖减少、血糖控制和胰岛素灵敏度得到改善。因此，本文定义的依帕列净和一种或多种减肥药的组合特别适用于对诊断为超重或肥胖患者的高血糖、糖尿病和高血糖与糖尿病相关疾病和并发症的治疗。此外，由于血糖参数的改善，如糖耐量、血浆胰岛素水平和空腹血糖的改善，本文定义的依帕列净和一种或多种减肥药的组合特别适用于在超重或肥胖的患者中治疗糖尿病前期和预防II型糖尿病和与II型糖尿病相关的疾病和并发症及类似的疾病。这开辟了治疗超重或肥胖及预防II型糖尿病、糖尿病并发症及相近疾病状态的新的治疗可能。
因此，在第一方面中，本发明提供了用于在诊断为超重或肥胖患者中预防选自以下的代谢紊乱、减缓该代谢紊乱进程、延迟或治疗该代谢紊乱的方法：II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
根据本发明的另一方面，提供一种在诊断为超重或肥胖患者中减缓糖尿病前期进程、延迟或治疗糖尿病前期的方法，该方法的特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
根据本发明的另一方面，提供一种在诊断为超重或肥胖的有此治疗需要的患者中预防II型糖尿病、减缓该II型糖尿病进程、延迟或治疗II型糖尿病的方法，该方法的特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
根据本发明的另一方面，提供在经诊断患有选自以下的一种或多种病症的患者中治疗超重或肥胖的方法：糖尿病前期、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、高血糖症、餐后高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征， 其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
根据本发明的另一方面，提供一种用于在超重或肥胖患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖、和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，该方法的特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
本发明的组合对于与葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性，尤其是在经诊断患有超重或肥胖的患者中。
根据本发明的另一方面，提供一种在诊断为超重或肥胖患者中预防、减缓、延迟或逆转从葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、或从代谢综合征发展成II型糖尿病的方法，该方法的特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
通过使用根据本发明的组合，可在诊断为超重或肥胖患者中改善血糖控制，还可在上述患者中治疗与血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
根据本发明的另一方面，提供在诊断为超重或肥胖患者中预防选自以下的一种或多种疾病或病症、减缓该疾病或病症进程、延迟或治疗该疾病或病症：糖尿病并发症，例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、血脂异常、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。尤其可治疗糖尿病性肾病的一个或多个方面(例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、减缓其进展，或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包括糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合不良及糖尿病性溃疡。术语“微血管及大血管疾病”及“微血管及大血管并发症”在本申请中可互换使用。
通过使用根据本发明的组合且由于作为SGLT2抑制剂的依帕列净的活性，过量水平的血糖不会转化成不溶的储存形式(如脂肪)，而是经患者的尿排泄。在动物模型中，可见身体脂肪减少占所观察到的体重降低的大部分，而未观察到体液或蛋白含量的显著变化。因此，结果为体重不增加或甚至体重降低。
根据本发明的另一方面，提供一种在诊断为超重或肥胖患者中降低体重 和/或身体脂肪，或预防体重和/或身体脂肪增加，或促进体重和/或身体脂肪降低的方法，该方法的特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
本发明组合中，作为SGLT2抑制剂的依帕列净的药理作用是不依赖胰岛素的。因此，对血糖控制的改善可能不伴有对胰岛β细胞额外的损害(strain)。通过给予本发明的药物组合物，可以延迟或预防β细胞变性、β细胞功能减退，例如胰岛β细胞的凋亡或坏死。此外，可以改善或恢复胰腺细胞的功能、增加胰岛β细胞的数量和大小。这可能表明，用本发明药物组合物进行治疗可使受高血糖干扰的胰岛β细胞分化状态和增生正常化。
根据本发明的另一方面，提供了一种在诊断为超重或肥胖患者中预防、减缓、延迟或治疗胰岛β细胞变性、和/或胰岛β细胞功能下降、和/或改善和/或恢复胰岛β细胞功能、和/或恢复胰腺分泌胰岛素功能的方法，该方法的特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
通过使用本发明组合，可降低或抑制异位脂肪(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，提供一种在诊断为超重或肥胖患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，该方法的特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自：普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝和中毒性脂肪肝。
由此，本发明另一方面提供一种在诊断为超重或肥胖患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，该方法的特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
根据本发明的一个优选实施方案，提供了一种改善诊断为超重或肥胖以及糖尿病前期或II型糖尿病患者(尤其是成年患者)的血糖控制方法，同时，运动作为一种辅助治疗方法。
根据本发明的另一方面，提供依帕列净和一种或多种的减肥药在制备用于在诊断为超重或肥胖且需要此治疗的患者中实现以下目的的药物中的用途：
-预防选自以下代谢紊乱、减缓该代谢紊乱、延迟或治疗该代谢紊乱：II 型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、高血糖、餐后高血糖、高胰岛素血症和代谢综合征；或
-减缓糖尿病前期进程、延迟或治疗糖尿病前期；或
-预防II型糖尿病的发作、减缓该II型糖尿病的发作进程、延迟或治疗该II型糖尿病的发作；
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖，餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HBA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转从葡萄糖耐量降低，空腹血糖受损，胰岛素抵抗和代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下病症或障碍、减缓该病症或障碍进程、延迟或治疗病症或障碍：糖尿病并发症，如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、血脂异常、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征，不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狭窄；或
-减少体重和/或身体脂肪，或防止体重和/或身体脂肪增加，或促进体重和/或身体脂肪减轻；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰岛β细胞变性和/或胰岛β细胞功能减退和/或改善或恢复胰岛β细胞功能和/或恢复胰腺分泌胰岛素功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪(尤其是肝脏脂肪)异常蓄积引起的疾病或病症；或
-维持或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
其特征在于给药如上下文定义的依帕列净和一种或多种减肥药。
根据本发明的另一方面，提供依帕列净和一种或多种减肥药在制备用于在诊断为具有选自下列的一种或多种病症的患者中治疗超重或肥胖的药物中的用途：糖尿病前期、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、高血糖、餐后高血糖、高胰岛素血症和代谢综合征，其特征在于将依帕列净和一种或多种减肥药给药至所述患者。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含依帕列净和一种或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物剂型，其包含依帕列净和一种 或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的另一方面，提供了本发明药物组合物在制备用于上下文所述的治疗性及预防性方法的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供本发明药物组合物，其用于治疗和/或预防上下文所述的疾病，和/或用于上下文所述的治疗性和/或预防性方法中。
定义
本发明的药物组合物的术语“活性成分”是指本发明的SGLT2抑制剂。“活性成分”有时也被称为“活性物质”。
人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m²。
术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m²且小于30kg/m²的病症。术语“超重”及“肥胖症前期”可互换使用。
术语“肥胖”或“肥胖症”等定义为个体的BMI等于或大于30kg/m²的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类：术语“I级肥胖症”为BMI等于或大于30kg/m²但小于35kg/m²的病症；术语“II级肥胖症”为BMI等于或大于35kg/m²但小于40kg/m²的病症；术语“III级肥胖症”为BMI等于或大于40kg/m²的病症。
肥胖症尤其包括外源性肥胖、高胰岛素血症肥胖、原生质增生性肥胖、垂体性肥胖症、原生质减少性肥胖、甲状腺功能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上体肥胖、营养性肥胖、性腺功能减退性肥胖、向心性肥胖、内脏肥胖症、腹部肥胖症。
术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抵抗及糖尿病前期发展的风险。
术语“腹部肥胖症”一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。
术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术 语的一般含义。
术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)。
术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。
术语“空腹血糖受损”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素水平超过对葡萄糖负载的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25％，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区别肝胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。
此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)及正常血糖钳夹研究。此外，可以胰岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抵抗的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]
可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，将胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。
通常，在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在具显著相关性。
可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体：1)超重或肥胖症、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。
具有发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现糖尿病前期的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。
通用术语“糖尿病前期”指的是糖耐量正常(NGT)和明显的II型糖尿病(T2DM)之间的一个中间阶段，也被称为中间高血糖。因此，它代表着3类个体，仅葡萄糖耐量降低(IGT)个体、仅空腹血糖受损(IFG)个体或IGT合并IFG个体。IGT和IFG通常有不同的病理生理学病因，但患者中也存在二者混合病症特征。因此，在本发明中，经诊断患有“糖尿病前期”的患者是诊断为IGT、或IFG、或IGT和IFG的个体。根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association(ADA))的定义且在本发明中，经诊断患有“糖尿病前期” 的患者是：
A)空腹血糖(FPG)浓度＜100mg/dL[1mg/dL＝0.05555mmol/L]和口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血糖(PG)浓度≥140mg/dL且＜200mg/dL(即，IGT)；或
B)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且＜126mg/dL，并且口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血糖(PG)浓度＜140mg/dL(即，IFG)；或
C)空腹血糖(FPG)浓度≥100mg/dL且＜126mg/dL，并且口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)测量的2小时血糖(PG)浓度≥140mg/dL且＜200mg/dL(即，IGT和IFG)。
患有“糖尿病前期”的患者是倾向于发展II型糖尿病的个体。糖尿病前期扩展了IGT的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)的个体。美国糖尿病协会(American Diabetes Association)及美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type 2Diabetes”的状况报告中阐述鉴别糖尿病前期为严重威胁健康的科学及医学基础(Diabetes Care 2002；25：742-749)。
研究胰岛β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过使用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001，31：380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“II型糖尿病”或“T2DM”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡 萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，值为140mg至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。
术语“晚期II型糖尿病”包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD)的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5％)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善为约1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以达到HbA1c<6.5％且优选<6％的所需目标范围。
在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5％、尤其高于7.0％、甚至更优选高于7.5％、尤其高于8％的情况。
术语“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢紊乱情况下使用)，还称为“代谢不良综合征”，为主要特征为胰岛素抵抗的综合征复合物(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，当存在三个或多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征：
1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围>40英寸或102cm，和女性腰围>35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥100mg/dL
已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156： 1070-7)。还可由医学分析中及例如Thomas L(编)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。
根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg且舒张压(DBP)超过90mm Hg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes)，则目前推荐收缩压降至低于130mm Hg且舒张压降至低于80mm Hg的程度。
术语“依帕列净”是指下式的SGLT2抑制剂1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯

其在例如WO 2005/092877中进行了描述。文献描述了该物质的合成方法，例如WO 06/120208和WO 2011/039108。根据本发明，应理解依帕列净的定义还包括其水合物、溶剂合物、多晶型及其前药。依帕列净的优势晶型描述于WO 2006/117359和WO 2011/039107中，在此以全文并入本文中。这些晶型具有良好的溶解性质，使得所述SGLT2抑制剂具有良好的生物利用度。此外，所述晶型物理化学性质稳定，因此为所述药物组合物提供良好的存放期稳定性。优选的药物组合物，例如口服固体制剂，例如片剂，描述于WO 2010/092126，在此以全文并入本文中。
术语“减肥药”是指一种用于治疗超重或肥胖的治疗药物，包括一种或多种该治疗药物的混合物。使用治疗药物，包括其混合物治疗超重或肥胖可通过例如降低食欲或食物摄入量、增加代谢率或影响代谢或作用于胃肠道实现。不同种类的减肥药的实例为大麻素受体拮抗剂、GPR119激动剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、β3-受体激动剂、脂肪酶抑制剂、脂质代谢酶调节剂(例如，二酰基甘油酰基转移酶、脂肪酸合成酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂等)、来普汀或来普汀模拟物、5HT2C受体激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、胃饥饿素拮抗剂。治疗肥胖的药物包括西布曲明、奥利司他(orlistat)(脂肪酶抑制剂)、赛利司他(cetilistat)(脂肪酶抑制剂)、芬特明(抑制食欲的兴奋剂)和托吡酯(抗惊厥药，该药能增加 饱感)的组合、纳曲酮(阿片受体拮抗剂)和丁氨苯丙酮(非典型抗抑郁药和戒烟辅助)的组合、氯卡色林(lorcaserin)(选择性5-HT2C受体激动剂，认为其激活阿片-促黑素细胞皮质素原[POMC]的产生，并通过饱腹感从而促进减肥)以及利拉鲁肽(liraglutide)(GLP-1类似物)。
所述减肥药可以药学上可接受的盐的形式存在。所述减肥药或其药学上可接受的盐可以溶剂合物的形式存在，如水合物或醇加合物。两种或两种以上的药物的组合可例如为自由组合的形式或固定剂量组合的形式。对于本领域技术人员来说，减肥药合成的方法是已知的，其记载于科学文献中和/或发表的专利文件中。
术语“治疗”包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及长期疗法。
术语“预防性处理”“预防性治疗”及“预防”可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风险。
术语“片剂”包括无包衣的片剂及具有一层或多层包衣的片剂。此外，术语“片剂”包括具有一层、两层、三层或甚至更多层的片剂及压制包衣片剂，其中每个上文所提及的片剂类型均可无包衣或具有一层或多层包衣。术语“片剂”还包含小型、熔融、可咀嚼的泡腾剂及口服崩解片剂。
术语“药典”("pharmacopoe"和"pharmacopoeias")是指标准药典，例如“USP 31–NF 26through Second Supplement”(美国药典会(United States Pharmacopeial Convention))或“欧洲药典6.3”(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care,2000-2009)。
附图说明
图1显示依帕列净、西布曲明、奥利司他、依帕列净与西布曲明的组合、依帕列净与奥利司他的组合对大鼠体重的影响。
图2a显示依帕列净、西布曲明、奥利司他、依帕列净与西布曲明的组合、依帕列净与奥利司他的组合对葡萄糖耐受性的影响，其通过血浆葡萄糖的曲线下总面积(AUC)的变化进行测定。
图2b显示依帕列净、西布曲明、奥利司他、依帕列净与西布曲明的组 合、依帕列净与奥利司他的组合对葡萄糖耐受性影响，其通过血浆胰岛素的变化进行测定。
图3a显示依帕列净、西布曲明、奥利司他、依帕列净与西布曲明的组合、依帕列净与奥利司他的组合在第30天对各种代谢参数血浆水平的影响。
图3b显示依帕列净、西布曲明、奥利司他、依帕列净与西布曲明的组合、依帕列净与奥利司他的组合对在研究结束时DIO大鼠的机体组成的影响。
发明详述
根据本发明的方面，尤其是药物组合物、方法及用途，涉及如上下文定义的依帕列净和一种或多种减肥药的组合。
减肥药的优选实例为西布曲明、奥利司他、赛利司他(cetilistat)、芬特明和托吡酯的组合、纳曲酮和丁氨苯丙酮的组合、氯卡色林、利拉鲁肽。上述药物包括其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。
当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要指对人进行的治疗及预防，但药物组合物还可相应用于哺乳动物的兽医学中。在本发明中成人患者指年龄为18岁及以上的人。还在本发明中，患者可以是青少年，即年龄为10-17岁，最好是年龄为13-17岁的人。
根据本发明的实施方案，所述患者经诊断为超重或肥胖，包括I、II或III级肥胖、内脏肥胖或腹部肥胖。
根据本发明的实施方案，所述患者经诊断患有选自下列的一种或多种病症：糖尿病前期、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征。
根据本发明的实施方案，所述患者经诊断患有超重或肥胖并诊断患有选自下列一种或多种病症：糖尿病前期、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、高胰岛素血症和代谢综合征。
本发明还公开了药物组合物在改善超重或肥胖且患有II型糖尿病或显示出糖尿病前期的最初迹象(first signs)的患者的血糖控制中的用途。因此，本发明还包括对糖尿病的预防。因此，一旦存在糖尿病前期的上述症状的超重或肥胖患者使用本发明的药物组合物来改善其血糖控制，那么该患者的II 型糖尿病的显性发作便可被延迟或防止。
本发明的方法和/或用途可有利地适用于那些显示具有以下一种、两种或多种病症的患者：
(a)通过节食和锻炼但血糖控制欠佳；
(b)尽管使用减肥药治疗但体重控制欠佳；
(c)尽管使用依帕列净治疗但体重控制欠佳；
(d)尽管口服二甲双胍进行单一治疗，特别是口服最大推荐剂量或耐受剂量的二甲双胍进行单一治疗，但血糖控制欠佳。
此外，本发明的方法或用途有利地适用于那些显示具有以下一种、两种或多种病症的患者：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL，特别是大于125mg/dL；
(b)餐后血糖大于或等于140mg/dL；
(c)HbA1c值大于或等于6.5％，特别是大于或等于7.0％，特别是大于或等于7.5％，更特别是大于或等于8.0％。
此外，本发明的方法和用途尤其适用于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的超重或肥胖患者：
(a)甘油三酯血液水平≥150mg/dL，
(b)女性患者HDL-胆固醇血液水平＜40mg/dL，和男性患者＜50mg/dL，
(c)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，
(d)空腹血糖水平≥100mg/dL。
认为经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征的超重或肥胖患者发展心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心脏功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。根据本发明的血糖控制可使得心血管风险降低。
本发明的方法或用途尤其适用于如上下文所述的长期治疗或使用，特别是对超重或肥胖患者的长期血糖控制，特别是合并糖尿病前期和II型糖尿病的患者。如上下文使用的术语“长期”表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周，优选长于25周，甚至更优选长于1年。
因此，本发明的一个特别优选实施方式提供一种改善(尤其长期改善)糖尿病前期或II型糖尿病患者、尤其还经诊断患有超重、肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症的患者的血糖控制的治 疗方法(优选口服疗法)。
除非另外说明，根据本发明的组合疗法可涉及一线、二线或三线疗法，或初始或追加疗法或替代疗法。
根据一个实施例，依帕列净和一种或多种减肥药组合给药(即，同时地)，例如在一种单一制剂或剂型中或在两种单独制剂或剂型中，或者是交替或连续给药，例如相继地在两种单独制剂或剂型中。因此，一种组合药物(即依帕列净和一种或多种减肥药)的给药可在另一组合药物的给药之前、同时或之后。在一个实施方式中，对于根据本发明的组合疗法，依帕列净和一种或多种减肥药以不同制剂或不同剂型给予。在另一实施方式中，对于根据本发明的组合疗法，依帕列净和一种或多种减肥药以相同制剂或相同剂型给予。
根据本发明的方法和用途，依帕列净和一种或多种减肥药组合或连续给药。术语“组合给予”是指活性成份在同一时间(即同时)或基本上同一时间给予。术语“交替给予”是指首先给予一种或两种活性成份(即依帕列净或一种或多种减肥药)，且一段时间后，给予其它活性成份(即依帕列净或一种或多种减肥药)，即将一种或多种减肥药或依帕列净以可重复一次或多次的给药方案进行给药。首次给予与第二次给予活性成分之间的该段时间可在1分钟至12小时范围内。组合或交替给予可为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次，优选每天一次或两次。术语“连续给予”是指第一时期给予患者第一活性成分一次或多次，接着第二时期给予患者第二活性成分一次或多次。
根据本发明，提供一种包含依帕列净和一种或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
根据本发明的实施方案，提供了一种药物剂型，该剂型包含依帕列净和一种或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的实施方案，提供了一种用于口服给药的药物组合物或药物剂型。
呈单独或多个剂型、优选呈试剂盒的药物组合物适用于组合疗法中，以灵活地满足患者的个体化治疗需求。例如，一种药物组合物可以包含依帕列净和一个或多个药学上可接受的赋形剂的第一个药物剂型和包含一种或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂的第二药物剂型存在。
根据本发明实施方式的试剂盒包含
(a)第一容器，其含有包含依帕列净和一个或多个药学上可接受的赋形剂 的剂型，及
(b)第二容器，其含有包含一种或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂的剂型。
在本发明的范围内，依帕列净优选为口服或注射给药，优选口服给药。所述一种或多种减肥药优选为口服或注射给药，优选口服给药。其他形式的给药方式也是可以的，并描述于相应的减肥药文献中。
当依帕列净和一种或多种减肥药组合给予，例如同时以一种单一药物剂型或两种单独的药物剂型，和当其交替给予，例如先后以两种或三种单独的药物剂型给予，均可观察到上述效应。
应当理解，欲向患者给予且在根据本发明的治疗或预防中需要使用的根据本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生(attendant physician)决定。然而，一般而言，本发明的药物组合物或剂型中所包括的本发明的依帕列净的量足以在其与一种或多种减肥药组合给予时改善待治疗患者的血糖控制。此外，一般而言，本发明的药物组合物或剂型中所包括的本发明的一种或多种减肥药的量足以在其与依帕列净组合给予时改善待治疗患者的体重控制。
下文中，描述了根据本发明的药物组合物、药物剂型及治疗中欲使用的依帕列净的量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给予的量，且该范围可根据每日给予2次及其它给药途径及患者年龄相应进行调整。剂量及量的范围依据活性成分计算。
依帕列净的优选的量为1至50mg，更优选为1至25mg，更优选5至25mg。依帕列净的优选剂量为，例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg和50mg。
西布曲明的优选的量为5到60mg，每日一次，甚至更优选为5至15mg。西布曲明的优选剂量是，例如10mg，每日一次。
奥利司他的优选的量为60到400mg，每日一至三次，甚至更优选为60至120mg，每日一至三次。奥利司他的优选剂量是，例如120mg，每日三次。
其它减肥药的优选的量为各给药途径的各单一疗法的量的1/3到1/1范围内。
本发明药物组合物和药物剂型中的依帕列净和一种或多种减肥药的剂 量相应于上文中所述的各自剂量范围。
本发明的药物组合物的所需剂量可方便地以每天一次提供或以适当间隔给予的分次剂量(例如每天两次、三次或更多次剂量)提供。
可将药物组合物配制成液体或固体形式以用于口服、肠胃外(包括皮下)或其它途径给药。优选口服给予依帕列净。若适宜，则制剂宜呈不连续的剂量单元，且可由药物领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤：将活性成份与一种或多种药学上可接受的赋形剂，如载体(例如液体载体或细粉状固体载体或两者)或稀释剂混合，且接着在适当时将产品成形为所需制剂。包含SGLT2抑制剂化合物(I.9)的药物组合物的实例公开于WO2010/092126中。包含依帕列净和一种或多种药学上可接受赋形剂的药物组合物和药物剂型的实例公开于WO 2010/092126中。
药物组合物及剂型，优选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。优选赋形剂必须是“可接受的”，意思是指与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例为本领域技术人员所知的。
药物组合物可配制为以下形式：溶液、混悬液、乳剂、片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、速溶片、口服快速分散片等。根据本发明的一个优选实施方案，提供了一种用于口服给药的固体药物组合物。优选的药物剂型为片剂或胶囊。
关于本发明依帕列净和/或本发明一种或多种减肥药的剂型、制剂及给药的进一步细节，可参考科学文献和/或公开的专利文献、特别是那些本文所引用的文献。
药物组合物和剂型可以各种不同的方式包装。通常地，分配的产品和物件(manufacture or article for distribution)包括以适当形式含有一种或多种药物剂型的一种或多种容器。片剂典型包装在易于处置、分配和保存的合适内包装内，且在保存期间与环境长时间接触时确保组合物的适当稳定性。片剂的内包装可为瓶或泡罩包装。
产品或物件还可包括标签或包装说明书，其参考通常包括在治疗产品的商用包装内的说明书，其可包含适应症、用法、用量、给药、禁忌症和/或使用该治疗产品的注意事项等信息。在一个实施方式中，标签或包装说明书指出该组合物可用于上下文所述的任何目的。
本发明一个方面是提供一种产品，该产品包括药物组合物，其中该组合物为包含依帕列净和一种或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物剂型。
本发明的另一方面是提供一种产品，其包括本发明的第一药物剂型和第二药物剂型的药物组合物和标签或包装说明书，使第一药物剂型和第二药物剂型组合或交替或顺序给药。本发明的第一药物剂型包括依帕列净和一种或多种药学上可接受的赋形剂，第二药物剂型包括一种或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的实施方式，提供一种产品，其包括(a)一种药物组合物，尤其是一种用于口服给药的固体药物剂型，该组合物包含本发明的依帕列净和一种或多种的药学上可接受的赋形剂，和(b)标签或包装说明书，其包括该药物组合物可与包含一种或多种本发明减肥药的药物以组合或交替或连续的方式给予的说明。
根据本发明的另一个实施方式，提供一种产品，其包括(a)药物组合物，该组合物包含本发明中的一种或多种减肥药和一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(b)标签或包装说明书，其包括该药物组合物可与包含一种或多种本发明依帕列净的药物以组合或交替或连续的方式给予的说明。
与仅包含一种或两种活性成分的药物组合物、剂型、方法和用途相比，根据本发明的药物组合物和方法显示治疗及预防上文所述的那些疾病及病症的有利作用。可发现例如关于功效、剂量规格、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的额外有利作用。
可由本领域中已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述组合、方法和用途。在下文中，描述适于评估根据本发明的药物组合物和方法的药理学相关特性的体内实验：
可在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty(fa/fa)大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠的遗传高胰岛素血症性或糖尿病性动物中测试根据本发明的药物组合物和方法。此外，其可在如经链脲霉素(streptozotocin)预处理的HanWistar或Sprague Dawley大鼠的实验诱发糖尿病的动物中进行测试。
可在单次给予单独及组合的依帕列净和一种或多种减肥药后，在上文所述动物模型中在口服葡萄糖耐量试验中测试根据本发明的组合对血糖控制的作用。在禁食过夜动物中进行口服葡萄糖刺激(glucose challenge)之后，跟 踪调查血糖的时程。如峰值葡萄糖浓度降低或葡萄糖AUC降低所测量，与各单一疗法相比，根据本发明的组合改善葡萄糖波动。此外，在上文所述动物模型中多次给予单独或组合的依帕列净和一种或多种减肥药之后，可通过测量血液中的HbAlc值测定对血糖控制的作用。与各单一疗法相比，根据本发明的组合可降低HbAlc。
可在上文所述动物模型中多次给药后，通过测量胰腺胰岛素含量增加，或通过在胰腺部分免疫组织化学染色后通过形态分析测量增加的β细胞质量，或通过测量经分离胰岛中增加的葡萄糖刺激的胰岛素分泌来确定根据本发明的依帕列净和一种或多种减肥药的组合对β细胞再生及新生的优异的作用。
药理学实施例
以下实施例显示根据本发明的组合和药物组合物对血糖控制、体重、身体组成和其它临床方面的有益作用。
实施例1：动物体内实验
动物
获自Charles River(Margate,Kent)的雌性Wistar大鼠(到达时重量范围为250-300克)，且在21±4℃的温度及55±20％的湿度下将两三只圈养在一起。将动物维持于反相明-暗周期(09：30-17：30关灯8小时)下，在此期间用红灯对房间照明。除非另有规定，动物一直可自由获取粉末状高脂肪的饮食(VRF1加20％猪油；Special Diet Services(SDS),Witham,UK)、碎巧克力(Cadbury’s Dairy)、碎花生(BigTrigon Snacks Ltd.)和自来水。为了使动物肥胖，将动物饲养20至24周。本实验工作按照英国法律(详见动物(科学程序)条例1986)执行。
在研究开始前约两周，将动物单独饲养在线网层聚丙烯笼子里(其可确定食物溢出量)。每个笼子里装有适量的用于保暖的垫纸、丰富环境(environmental enrichment)并提供使动物离开线网层的区域。
动物经过一个给药基线期，期间每个动物每日口服载体一次。基线期结束，统计员将动物分配至治疗组，其会根据基线体重、每天的食物和水的摄入量进行均衡分配。在光/暗周期的黑暗阶段开始时定时给药。每日给予药物或载体时，称量大鼠，料罐和水瓶(精确到0.1克)。
方法
在最初的研究中，动物每天给予一次载体、依帕列净或阳性对照西布曲明，维持大约4周。在基线阶段和在给药第14和28天在给药4h后，通过尾部静脉抽取血液获得血液样品(禁食4小时)，测定血浆各种相关代谢参数。在第21天，动物给药后立即放置于代谢笼7小时。尽管动物可自由饮水，但代谢笼中无食物。收集尿液并使用手持式血糖仪(Abbott Xceed)测定血糖含量。在研究结束时(第29天)，保留其尸体用于身体成分分析。
在药物的组合研究中，西布曲明联合依帕列净每日给药一次。奥利司他每日给药两次：第一次给药在黑暗期开始时(奥利司他联合依帕列净)且第二次给药在第一次给药后四小时。给药约2周和4周后，禁食4h后抽取血液样品，西布曲明和奥利司他的组合研究例外，其样品是在禁食1夜后抽取。在本研究中，依帕列净联合奥利司他或西布曲明给药，在第30天，禁食一夜后，对动物进行口服葡萄糖(2g/kg)耐量试验。在口服葡萄糖前和口服葡萄糖10、20、30、60和120分钟后立即抽取血液样品。每个实验结束后，保留其尸体用于身体成分分析。
血浆分析
用EDTA涂层收集管(Sarstedt)收集血液，立即在离心机中冷却离心，血浆冷冻保存。随后，检测血浆以下一个或多个的含量：葡萄糖、胰岛素、来普汀、甘油、和三酰基甘油(TAG)的含量。测定血液(EDTA管收集并立即冷冻)中的HbA1c。
使用市售的酶联免疫吸附试剂(ELISA)和比色试剂盒检测葡萄糖(Thermo Electron Corp.,PA,USA)、胰岛素(Mercodia,Uppsala,Sweden)、甘油和真正的甘油三酯(Sigma,MO,USA)和来普汀(Assay Designs,MI,USA)。用直接酶法测定HbA1c(Diazyme,CA,USA)。
身体组成测定
使用FoodScan NIR(近红外)肉类分析仪(Foss,UK)来测定尸体成分(脂肪、蛋白质和水)。在液氮温度下粉碎尸体，并在-20℃存储于密封容器内。该方法已证明，产生了与尸体组成的黄金标准的化学分析方法得到的结果高度相当的结果(相关系数r2＝0.95)。
统计分析
由统计人员进行统计分析。治疗作为一个因素，基线数据作为协变量， 用协方差分析(ANCOVA)评估体重、食物和水的摄入量数据。至于体重分析，第1天的体重(即第一次药物治疗前的即刻体重)是协变量。至于食品和水的摄入量分析，本申请研究基线期平均每日摄入量为协变量。
通过一般线性模型分析血浆数据，其中治疗作为一个因素。在适当的情况下，在分析前数据经过对数转换。基线血浆数据和第1天体重作为协变量。利用M估计的稳健回归模型分析HbA1c数据(Huber weighting，使用默认参数c＝1.345)。基线HbA1c水平和第1天的体重作为协变量。由于没有观察到在第二周和第四周之间血浆参数变化差异，因此，只对每个研究的最终血浆数据进行详述。
通过稳健回归分析尸体成分数据，其中治疗作为一个因素。第1天体重作为协变量。
数字和表格中详述的均值可根据基线差异进行调整(见上文)。SEM是由统计模型的残差计算出来的。采用威廉姆斯测试(William’s test)或多个t检验进行组间比较被认为是合适的。p<0.05被认为是有统计学显著的。所有的统计分析采用SAS 9.1.3版本进行(SAS Institute Inc.，Cary,NC，USA)。
结果
通过用依帕列净联合治疗，西布曲明降低DIO大鼠体重的效果提高(p＜0.001)(与载体治疗对照相比，体重减少量从7.0％增加到9.9％；图1)。依帕列净明显增强(与载体治疗对照相比，从2.4％到6.7％)了奥利司他对体重的影响(p＜0.05；图1)。西布曲明(p＜0.05)和奥利司他(P＜0.05)均降低血浆来普汀，且在这两种情况下，在存在依帕列净的情况下使这种减少进一步增加(pp＜0.001；图3a)。
无论是单独给药还是组合给药(p＜0.001；图2a)30天，依帕列净(p＜0.01)和西布曲明(p＜0.001)显著改善葡萄糖耐量(葡萄糖AUC)。组合治疗的效果与单个药物治疗无显著差异(图2a)。虽然奥利司他组合依帕列净给药可观察到葡萄糖AUC显著减少(p＜0.05；图2a)，但奥利司他对葡萄糖耐量的影响并不显著。在OGTT试验中，经依帕列净和奥利司他治疗，胰岛素AUC明显减少，但单独奥利司他治疗则无显著下降。奥利司他联合依帕列净治疗相比给予载体或单独的奥利司他，胰岛素AUC显著减少。这些降低的胰岛素水平反映了胰岛素敏感性得到改善。
经过30天的治疗，依帕列净和西布曲明都明显降低血浆胰岛素(分别为 p＜0.05和p＜0.001，图3a)，单独给药时只有西布曲明显著降低血浆葡萄糖(p＜0.001)。相比载体治疗对照组，第30天依帕列净和西布曲明的组合明显降低血浆葡萄糖(p＜0.001)、胰岛素(p＜0.001)、TAG(p＜0.05)和来普汀(p＜0.001)(图3a)。在第30天，依帕列净联合奥利司他显著降低血浆葡萄糖(p＜0.01)和胰岛素(p＜0.001)。
依帕列净不会显著影响身体组成；然而，西布曲明和奥利司他都显著地选择性降低尸体脂肪(p＜0.01；图3b)。组合给药时，由依帕列净和西布曲明引起的体内脂肪减少量(p＜0.001)大于单独使用两种药物所观察到的体内脂肪减少量(图3b)。奥利司他和依帕列净的组合显著降低身体脂肪(p＜0.01)，尽管与使用奥利司他单独治疗所观察到的效果相比并非显著不同(图3b)。
讨论
在本研究中，依帕列净显著降低了血浆葡萄糖，与其被报道的对糖尿病动物的药效一致。然而，在该特定模型中，这些效果很小并且不是剂量依赖的。因为自助式喂养大鼠(the cafeteria fed rats)的血糖和血液HbA1c水平在正常范围内，在该研究中所用药物将具有边缘效应，这并不意外。虽然自助式喂养的大鼠未患有糖尿病，但其表现出以温和的高胰岛素血症为特征的胰岛素抵抗。依帕列净的长期治疗往往对血浆胰岛素有很小的降低作用或没有作用。相反，西布曲明降低血浆胰岛素，表明在长期药物治疗后动物显示改善的胰岛素敏感性。此外，依帕列净和SNRI如西布曲明都改善葡萄糖耐量(不刺激胰岛素分泌)，在口服葡萄糖耐量试验中葡萄糖和胰岛素AUC显著减少所证实。在减肥药西布曲明的情况，糖耐量和血浆胰岛素的改善可能是继发于化合物诱导的体重减轻。
依帕列净和西布曲明或奥利司他的组合增强药物降低体重的作用。这些效果的原因很可能是由于通过尿液损失的能量和/或由依帕列净引起的对食物摄入量的直接影响。依帕列净和西布曲明或奥利司他的组合可能具有以下优点：旨在直接控制高血糖的给药治疗；另外，增加其他治疗对降低体重的作用，并具有相称的对胰岛素敏感性的益处，且随后显示葡萄糖控制。
实施例2：治疗糖尿病前期
包含依帕列净和一种或多种减肥药的治疗组合在治疗糖尿病前期(特征为病理空腹血糖和/或葡萄糖耐量降低)中的疗效可以使用临床研究进行测定。在短期(例如2-4周)的研究中，是否成功治疗可通过以下方法检测：在 研究的治疗期结束后测定空腹血糖值和/或饭后血糖值或负荷实验(口服葡萄糖耐量试验或定餐(a defined meal)后食物耐受试验)后的血糖值，且将它们与研究开始前和/或与安慰剂组进行比较。此外，可在治疗前和治疗后测定果糖胺值，该值与初始值和/或安慰剂值进行比较。空腹血糖和非空腹血糖水平明显下降表明治疗有效。长期治疗(12周以上)的研究中治疗是否有效是通过以下方法测试：测定HbA1c值，其与初始值和/或与安慰剂组值进行比较。HbA1c值较初始值和/或安慰剂值显著变化表明本发明用于治疗糖尿病前期的药物组合物具有疗效。
实施例3：显性II型糖尿病(manifest type 2diabetes mellitus)的预防
治疗患有病理空腹血糖和/或葡萄糖耐量降低(糖尿病前期)的患者还是为了预防其转变为显性II型糖尿病。本发明的治疗效果可进行一个临床比较研究，其中用本发明的组合或安慰剂或非药物治疗或其他药物，长期(例如，1-5年)治疗糖尿病前期患者。在治疗期间和在治疗结束时，通过测定空腹血糖和/或负荷测试(例如，oGTT)，进行检测以确定表现出显性II型糖尿病的患者数量，即空腹血糖水平＞125mg/dL和/或口服葡萄糖耐量试验(oGTT)的2h值＞199mg/dl。本发明组合的治疗相比另一种其他形式的治疗，显性II型糖尿病的患者数量显著减少，表明本发明的组合有效预防了从糖尿病前期到显性II型糖尿病的转变。
实施例4：II型糖尿病的治疗
用本发明的组合治疗II型糖尿病患者，除明显改善葡萄糖代谢情况外，还预防长期代谢情况的恶化。在用本发明组合治疗了较长时间(例如3个月至1年，甚至1年至6年)且与使用其他抗糖尿病和/或肥胖的药物治疗的患者进行比较的患者中观测到该效果。如果观察到没有或只有轻微的空腹血糖和/或HbA1c值增加，则有证据表明相比其他治疗方法其是成功的治疗。该治疗的成功更进一步的证据是：用本发明的组合治疗的患者，与接受另一种治疗的患者相比，有显著较少百分比的患者发生葡萄糖代谢恶化(如HbA1c值增加至＞6.5％或＞7％)以致需要(额外的)口服降糖药物或胰岛素或胰岛素类似物的治疗。
实施例5：胰岛素抵抗的治疗
在不同时限(如2周至12个月)的临床研究中，用高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验检测治疗是否成功。在本发明的研究结束时，与初始值相比、或与安 慰剂组相比、或与给予不同治疗的组相比，葡萄糖输注率显著上升，表明了本发明的治疗具有治疗胰岛素抵抗的疗效。
实施例6：高血糖的治疗
在不同时限(如1天至24个月)的临床研究中，通过测定空腹血糖或非空腹血糖(例如饭后或oGTT负荷试验后或定餐(a defined meal)后)来确定治疗是否成功。在研究过程或结束时，与初始值相比，或与安慰剂组相比，或与给予不同治疗的组相比，葡萄糖值显著下降，表明本发明的组合治疗具有治疗高血糖的作用。
实施例7：微血管或大血管并发症的预防
用本发明的组合治疗II型糖尿病或糖尿病前期患者，可预防或减少微血管或大血管并发症或降低发生微血管或大血管并发症的风险，所述微血管并发症例如糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变、糖尿病足、糖尿病性溃疡，大血管并发症例如心肌梗死、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心脏衰竭、心律失常、血管再狭窄。II型糖尿病或糖尿病前期患者长期(例如1-6年)接受本发明的组合治疗，并与接受另一种治疗或安慰剂的患者相比较。与接受另一种治疗或安慰剂的患者相比，其治疗效果是成功的，因为可发现较少的单个或多个并发症。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病溃疡方面，通过病历和各种实验方法计数。在糖尿病性视网膜病变方面，通过计算机控制的照明和对眼底或其他眼科方法的评估来确定治疗是否成功。在糖尿病性神经病变方面，除了既往病史和临床检查，使用例如校准的音叉测量神经传导速度。关于糖尿病性肾病变，可在实验开始之前、实验期间和实验结束时调查以下参数：白蛋白的分泌、肌酐清除率、血清肌酐值、血清肌酐值翻倍所用的时间、直到透析成为必要所用的时间。
实施例8：代谢综合征的治疗
可在不同时限(如12周至6年)的临床研究中，通过测定空腹血糖或非空腹血糖(例如饭后或oGTT负荷试验或定餐(a defined meal)后)或HbA1c值确定本发明的组合治疗的效果。与初始值相比、或与安慰剂组相比、或与给予不同的治疗组相比，葡萄糖值或HbA1c值在研究期间或研究结束时显著下降，表明活性物质治疗代谢综合征的效果。无论是与研究开始时的初始值相比，还是与用安慰剂或不同治疗所治疗的患者相比，本实施例的研究结果显 示收缩压和/或舒张压降低、血浆甘油三酯降低、总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇下降、HDL胆固醇增加或重量的减少。
药物组合物和剂型的实例
下面示例的口服固体药物组合物和剂型为了更好的说明本发明，但并不局限为实施例内容。用于口服给药的组合物和剂型的进一步实例，描述在WO 2010/092126中。术语“活性物质”是指本发明的依帕列净，尤其是描述在WO 2006/117359和WO 2011/039107的结晶形式。
含有2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg活性物质的片剂

关于该片剂的制造、活性药物成分、赋形剂和包衣系统的细节详述在WO 2010/092126中，特别是在实施例5和6中，其全文引入本文。