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1、(10)申请公布号 CN 102670545 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102670545 A *CN102670545A* (21)申请号 201110056036.8 (22)申请日 2011.03.09 A61K 9/24(2006.01) A61K 31/403(2006.01) A61K 9/32(2006.01) A61K 9/36(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道 639 号 (7。
2、2)发明人 王柏 胡君寅 (54) 发明名称 卡维地洛双层渗透泵型控释制剂及其制备方 法 (57) 摘要 本发明涉及一种卡维地洛的双层渗透泵控释 制剂， 它包含含药层片芯、 助推层片芯、 包衣膜和 在含药层片芯一侧控释片表面的单个释药小孔。 本发明的卡维地洛渗透泵控释片药物释放符合零 级释药过程， 释药基本完全， 能起到减少病人服药 次数， 避免普通制剂服用后的峰谷现象， 药物释放 过程中血药平稳， 疗效持久， 提高了安全性和有效 性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明。
3、书 5 页 附图 2 页 1/2 页 2 1. 一种卡维地洛双层渗透泵型控释制剂， 其特征在于包含含药层片芯、 助推层片芯、 包 衣膜和在药物层一侧控释片表面的单个释药小孔， 其中， 含药层片芯包含以下成分， 以占含药层片芯和助推层片芯总重量的百分比计 ： 卡维地洛为 5 -30 ； 渗透压活性物质为 0 -20 ； 促渗剂为 20 -30 ； 粘合剂为 1 -3 ； 润滑剂为 0.1-3 ； 助推层片芯包含以下成分， 以占含药层和助推层片芯的总重量的百分比计 ： 促渗剂为 10 -40 ； 渗透压活性物质为 4 -15 ； 粘合剂为 1 -3 ； 润滑剂为 0.1 -3 ； 着色剂为 0.1。
4、 -5 ； 2. 根据权利要求 1 所述的渗透泵型控释制剂， 其特征在于， 其中所述促渗剂包含聚氧 乙烯、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 卡波普的一种或多种 ； 渗透压活性物质选自氯化 钠、 乳糖、 甘露醇中的一种或多种 ； 粘合剂选水、 乙醇、 聚维酮中的一种或多种 ； 润滑剂选自 硬脂酸、 硬脂酸镁、 滑石粉中的一种或多种 ； 着色剂选自氧化铁红、 氧化铁黄或其组合。 3. 根据权利要求 2 所述的渗透泵型控释制剂， 其特征在于， 所述含药层片芯中的渗透 压活性物质选自氯化钠， 促渗剂选自聚氧乙烯、 羟丙基甲基纤维素， 粘合剂选自 95、 100 乙醇， 润滑剂选自硬脂酸镁， 着色剂。
5、选自氧化铁。 4. 根据权利要求 3 所述渗透泵型控释制剂， 其特征在于， 包衣膜包含以下成分， 以占包 衣层重量的百分比计 ： 包衣材料为 80 -90 致孔剂为 0 -10 ； 增塑剂为 5 -15。 5. 权利要求 4 所述渗透泵型控释制剂， 其特征在于， 包衣液所含的成膜材料选自醋 酸纤维素、 丙烯酸树脂、 乙基纤维素的一种或混合物 ； 增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、 邻苯二 甲酸乙酯、 三醋酸甘油酯、 柠檬酸三乙酯中的一种或多种 ； 致孔剂选自 PEG400、 PEG1500、 PEG4000 中的一种或几种。 6. 根据权利要求 5 所述的渗透泵型控释制剂， 其包衣液的特征在于， 成膜。
6、材料选自醋 酸纤维素， 增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯， 所述致孔剂选自聚乙二醇 400。 7. 根据权利要求 6 所述的渗透泵型控释制剂， 其特征在于， 所述在含药层片芯一侧控 释片表面的单个释药小孔的孔径为 0.2-1.2 毫米。 8. 根据权利要求 1-7 任一所述渗透泵型控释制剂的制备方法， 其特征在于， 包括如下 步骤 ： (1) 将粉碎后的卡维地洛与促渗剂、 渗透压活性物质混匀、 粘合剂制粒， 干燥， 加入适量 润滑剂混匀， 即得含药层片芯颗粒， 备用 ； (2) 将促渗剂、 渗透压活性物质、 粘合剂、 着色剂混匀后制粒， 干燥， 加入适量润滑剂， 即 权 利 要 求 书 CN 102。
7、670545 A 2 2/2 页 3 得助推层片芯颗粒， 备用 ； (3) 将含药层片芯颗粒预压后加入助推层片芯颗粒压制一次成型后制得双层片片芯芯 体 ； (4) 用包衣溶剂溶解包衣材料和增塑剂和 / 或致孔剂形成包衣溶液， 并用包衣液对双 层片片芯芯体包衣至片芯重量的5-15， 40下12小时， 挥发干包衣溶剂并实现老化 ； 在含药层片芯一侧包衣膜片表面打孔即得。 9. 根据权利要求 7 所述的渗透泵型控释制剂包衣方法， 其特征在于， 所述的包衣溶剂 选自丙酮、 乙醇、 水中的一种或多种。 10. 根据权利要求 1-8 所述的渗透泵型控释制剂， 其特征在于 ： 制剂的剂型为以渗透压 为主要动。
8、力的渗透泵型控释片制剂。 权 利 要 求 书 CN 102670545 A 3 1/5 页 4 卡维地洛双层渗透泵型控释制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种 受体阻滞剂卡维地洛 (Carvedilol) 控释制剂及其制备方法 技术背景 0002 卡维地洛 (carvedilol) 是一种无内在拟交感活性的非选择性第 3 代 受体阻滞 剂， 可完全性阻滞 1， 1 和 2 受体。此外还有钙通道阻滞、 抑制平滑肌细胞增殖、 抗炎、 抗氧化、 抑制前列腺 F1 的缩血管作用。国外的大规模临床对比治疗资料表明， 本品对治 疗原发性高血压、 心力衰竭、 心绞痛和心肌梗死等均有独特的疗效，。
9、 临床主要用于轻、 中度 高血压、 心力衰竭与冠心病。 0003 卡维地洛 (carvedilol) 是一种亲脂性芳香氧化丙醇类化合物， 口服吸收迅速、 完 全， 1 2h 内药物达血浆峰浓度， 与食物一起服用可延缓吸收 60 135min， 可减少引起体 位性低血压的危险， 但不影响生物利用度和最高血浆峰浓度。卡维地洛消除半衰期达 7-10 小时， 且有明显的首过效应， 普通制剂绝对生物利用度约为 25 -35。 0004 目前国内外市场上有卡维地洛普通制剂和控释胶囊出售， 如罗氏的达利全， GSK 的 COREG CR。而研究表明只有一小部分病人能够长时间持续用药， 这是导致卡维地洛制剂达。
10、 不到临床理想效果的主要障碍， 频繁用药和耐受性是导致病人停药的主要原因。 因此， 开发 能通过稳定释药降低副作用， 并减少服药次数的控释剂型， 具有显著的临床意义。 发明内容 ： 0005 本发明的目的是提供一种卡维地洛控释制剂， 它含有有效量的卡维地洛及一种或 多种药学上可接受的辅料。 0006 本发明提供了一种以渗透压为主要动力的卡维地洛双层渗透泵型控释制剂， 包括 含有药物层和助推层的片芯和包裹片芯的包衣膜， 并在片剂的药物层一侧打孔， 包衣膜为 半渗透膜。 0007 本发明的再一目的是提供卡维地洛渗透泵片的制备方法。 0008 本发明的目的通过下面的方法来实现 ： 0009 本发明卡。
11、维地洛渗透泵控释片包含含药层片芯、 助推层片芯、 包衣膜和在药物层 一侧控释片表面的单个释药小孔， 其中， 0010 含药层片芯包含以下成分， 以占含药层片芯和助推层片芯总重量的百分比计 ： 0011 卡维地洛为 5 -30 ； 0012 渗透压活性物质为 0 -20 ； 0013 促渗剂为 20 -30 ； 0014 粘合剂为 1 -3 ； 0015 润滑剂为 0.1-3 ； 0016 助推层片芯包含以下成分， 以占含药层和助推层片芯的总重量的百分比计 ： 0017 促渗剂为 10 -40 ； 说 明 书 CN 102670545 A 4 2/5 页 5 0018 渗透压活性物质为 4 -1。
12、5 ； 0019 粘合剂为 1 -3 ； 0020 润滑剂为 0.1 -3 ； 0021 着色剂为 0.1 -5。 0022 所述包衣液成分包括成膜材料， 增塑剂， 致孔剂， 其中各成分与包衣膜总重百分比 分别为 ： 0023 成膜材料 80 -90 ； 0024 增塑剂为 5 -15 ； 0025 致孔剂为 0 -10 ； 0026 本制剂的控释材料是控释半透性包衣膜， 片芯及助推层的促渗透剂， 助推层的亲 水高分子材料。前期的释药行为主要由药物层的渗透性和高分子物质的适当膨胀来控制， 中后期的药物释放由助推层的推动力来实现。 控释膜材料分为成膜材料和在成膜材料中加 入的与药物释放有关的辅料。
13、， 包括致孔剂、 增塑剂 ； 控制渗透压的活性物质分为主要起助悬 作用的高分子材料和主要起释药动力作用的可溶性小分子组成。 0027 成膜材料选用醋酸纤维素、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂， 优选醋酸纤维素 ； 0028 添加剂包括致孔剂、 增塑剂， 致孔剂包括聚乙二醇 400、 1500、 4000， 优选 PEG 400。 增塑剂包括柠檬酸三乙酯、 邻苯二甲酸酯、 三醋酸甘油酯等， 优选邻苯二甲酸二乙酯。 0029 起助悬作用的高分子材料是聚氧乙烯类、 羟丙甲纤维素类、 羟丙甲纤维素、 卡波普 等， 优选聚氧乙烯。起释药动力作用的可溶性小分子是氯化钠、 乳糖、 甘露醇等， 优选氯化 钠。 00。
14、30 其他辅料包括片剂中要用到的粘合剂、 润滑剂、 崩解剂， 以及溶解包衣材料的溶剂 等。粘合剂是不同浓度的乙醇水溶液、 淀粉溶液 ； 润滑剂可选用硬脂酸镁、 滑石粉。溶剂选 用乙醇、 水、 丙酮。 0031 本发明将卡维地洛与药物层辅料混合制粒， 另将推动层辅料混合制粒， 压制双层 片， 包控释衣， 药物层顶侧激光打孔， 包防潮衣。孔径在 0.2mm-1.2mm。 0032 本发明的优点是 ： 在一日内能保持有效血药浓度， 提高疗效， 降低副作用， 服用、 携 带方便， 减少服药次数。卡维地洛渗透泵片的释放受释放介质、 pH 等影响很小。其释药在 0-20 小时基本呈现零级释药特性。 附图说。
15、明 0033 图1为实施例1的卡维地洛双层渗透泵控释片的体外累积20小时释放百分数-时 间曲线。 0034 图2为实施例2的卡维地洛双层渗透泵控释片的体外累积20小时释放百分数-时 间曲线。 0035 图3为实施例3的卡维地洛双层渗透泵控释片的体外累积20小时释放百分数-时 间曲线。 具体实施方式 0036 下述实施例进一步介绍和阐述本发明， 但不以任何方式限制本发明。 说 明 书 CN 102670545 A 5 3/5 页 6 0037 实施例 1 0038 片芯药物层处方 0039 0040 片芯助推层处方 0041 0042 片芯制备方法 ： 0043 1. 取卡维地洛过 80 目筛 。
16、； 0044 2. 按处方量称取主药和相关辅料， 混合均匀， 加入适量的 95的乙醇制软材， 20 目筛制粒， 40鼓风干燥完全 ； 0045 3.待颗粒干燥完全后， 18目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 得颗粒A备 用。 0046 4. 按助推层处方称取辅料， 混匀， 加入适量的 100乙醇制备软材， 20 目筛制粒， 40鼓风干燥完全 ； 过 18 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁， 得颗粒 B 备用。 0047 5. 选择 9mm 浅凹冲， 将颗粒 A、 B 压成双层片芯。 0048 包衣液处方 (200ml 包衣液用量 ) 0049 0050 配制方法 ： 称取醋酸纤维素 6。
17、g， 称取聚乙二醇 4000.54g， 邻苯二甲酸酯二乙酯 0.6g， 缓慢加入丙酮， 磁力搅拌至溶解完全， 即得。 0051 包衣操作 ： 0052 采用薄膜包衣的常规操作方式进行包衣操作， 以片剂包衣增重达到 9 -9.5为 最优结果。包衣结束后， 40下老化 12 小时， 即得。 0053 打孔 ： 0054 取包衣后的片剂， 采用激光打孔方式在片剂的药物层顶层打一直径在 1.0mm 的小 说 明 书 CN 102670545 A 6 4/5 页 7 孔 ； 此时所得的片剂， 可以选择包防潮衣和不包裹防潮衣， 即得成品。 0055 实施例 2 0056 片芯处方 ： 0057 0058 。
18、片芯助推层处方 ： 0059 0060 包衣液处方 (200ml 包衣液用量 ) ： 0061 0062 根据片芯处方按实施例 1 的片芯制备方法制备片芯， 根据包衣液处方， 按常规薄 膜包衣的方法和实施例 1 相同的老化方法和打孔方法制备本实施例的卡维地洛渗透泵片 成品。 0063 实施例 3 0064 片芯处方 ： 0065 0066 0067 片芯助推层处方 0068 说 明 书 CN 102670545 A 7 5/5 页 8 0069 包衣液处方 (200ml 包衣液用量 ) 0070 0071 根据片芯处方按实施例 1 的片芯制备方法制备片芯， 根据包衣液处方， 按常规薄 膜包衣的。
19、方法和实施例 1 相同的老化方法和打孔方法制备本实施例的卡维地洛渗透泵片 成品。 0072 释放度测定 ： 0073 取样品， 照释放度测定法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 XD 第一法 )， 采用溶出度 测定法 ( 中国药典 2005 版二部附录 XC 第二法 ) 的装置， 以盐酸溶液 (9 1000)900ml 为 溶出介质， 测定温度为 (370.5)， 转速为每分钟 100 转， 依法操作， 分别于 2、 4、 8、 12、 16 和 20 小时时分别取溶液 5ml， 经 0.45m 微孔滤膜过滤， 同时补加相同体积、 相同温度的溶 出介质。分别精密量取续滤液适量， 经适当稀释后照紫外分光光度法 ( 中国药典 2005 版二 部附录 WA)， 在 241nm 波长处分别测定吸收度， 按标准曲线计算溶出量。 说 明 书 CN 102670545 A 8 1/2 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102670545 A 9 2/2 页 10 图 3 说 明 书 附 图 CN 102670545 A 10 。