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1、(10)申请公布号 CN 102671182 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102671182 A *CN102671182A* (21)申请号 201210184396.0 (22)申请日 2012.06.06 A61K 38/09(2006.01) A61K 9/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 深圳翰宇药业股份有限公司 地址 518000 广东省深圳市南山区高新技术 工业园中区翰宇生物医药园办公大楼 四层 (72)发明人 郑春莲 唐邦忠 马亚平 袁建成 (74)专利代理机构 深圳市科吉华烽知识产权事 务所 44248 代。
2、理人 韩英杰 (54) 发明名称 一种用于鼻腔给药的含地加瑞克的药物组合 物及制备方法 (57) 摘要 本发明涉及含地加瑞克的药物组合物及其制 备方法。该组合物为包括地加瑞克或其药用可接 受的盐、 渗透压调节剂、 防腐剂、 吸收促进剂、 稳定 剂、 缓冲剂、 增稠剂及水 ； 其中地加瑞克或其药用 可接受的盐浓度为 100-1000mg/ml ； 本发明还提 供了组合物的制备方法， 包括以下步骤 ： 称量原 料和辅料， 并用水分别溶解 ； 合并原料液和辅料 液 ； 加入水定容至总体积得到所需要的浓度 ； 微 孔滤膜过滤， 并分装在给药装置中。 本发明的鼻腔 给药制剂， 生物利用度高， 其绝对生物。
3、利用度是口 服给药的 30 多倍。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种鼻腔给药的药物组合物， 该药物组合物包括地加瑞克或其药用可接受的盐、 渗透 压调节剂、 防腐剂、 吸收促进剂、 稳定剂、 缓冲剂、 增稠剂及水 ； 其中地加瑞克或其药用可接受 的盐浓度为 100-1000mg/ml ； 渗透压调节剂是氯化钠、 葡萄糖、 甘露醇、 乳糖或山梨醇， 其浓度 范围是 1060mg/ml ； 防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸丙。
4、酯、 苯扎溴铵、 苯扎氯铵、 三氯叔丁醇、 苯甲酸、 山梨酸或苯酚， 浓度范围是 0.1-20mg/ml ； 吸收促 进剂是柠檬酸， 水杨酸， 浓度范围是0.1-1mg/ml ； 稳定剂是20种人体氨基酸的其中一种， 或低 分子右旋糖酐， 或EDTA， 或EDTA二钠， 浓度范围是0.05-0.5mg/ml ； 缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、 醋 酸盐缓冲剂、 柠檬酸盐缓冲剂、 柠檬酸 - 磷酸盐缓冲剂 , 实现组合物 pH 在 4-6 ； 增稠剂是甲 基纤维素， 羟丙基甲基纤维素， 纤维素， 明胶， 羟乙基淀粉， 泊洛沙姆， 普流尼克， 羧甲基纤维素 钠， 阿拉伯胶， 聚维酮， 卡波普， 壳聚糖， 。
5、海藻糖， 可降解淀粉球， 羟乙基纤维素， 羟丙基纤维素， 透明质酸， 聚乙二醇， 聚甲基丙烯酸， 甲基 - 环糊精或 环糊精， 浓度范围是 1-50mg/ml。 2. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 地加瑞克浓度为 200-600mg/ml。 3. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 组合物的剂型是喷雾剂或气雾剂。 4. 如权利要求 1-3 任意一项所述的药物组合物， 其特征在于 ： 所述的喷雾剂或气雾剂， 需雾化成小的液滴， 其粒径大小为 5-15 微米。 5. 如权利要求 14 任意一项所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于 , 包括以下 步骤 ： （。
6、1） 称量原料和辅料， 并用水分别溶解 ； （2） 合并原料液和辅料液， 用缓冲剂调节 pH 至 4-6 ； （3） 加入水定容至总体积得到所需要的浓度 ； （4） 微孔滤膜过滤， 并分装在给药装置中。 6. 如权利要求 5 所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述的微孔滤膜的孔径 为 0.1-0.5um。 权 利 要 求 书 CN 102671182 A 2 1/5 页 3 一种用于鼻腔给药的含地加瑞克的药物组合物及制备方法 发明领域 0001 本发明涉及一种通过鼻腔给药多肽药物组合物及其制备方法， 尤其涉及含地加瑞 克的药物组合物及其制备方法。 背景技术 0002 前列腺癌是美国。
7、最为常见的癌症之一。 目前对于前列腺癌的治疗在不同阶段可以 选择不同的治疗手段 , 包括前列腺切除术、 放射疗法、 化疗以及激素疗法。Degarelix 是丹 麦辉凌制药有限公司 ( Ferring Pharmaceuticals In) 研发的前列腺癌治疗药物 ,2008 年 12 月 24 日获美国食品和药物管理局批准上市。它属于 “促性腺激素释放激素 ( GnRH) ” 受体抑制剂类药物 , 主要针对晚期前列腺癌患者 , 通过抑制睾丸激素来延缓前列腺癌的 病程发展。 0003 目前市场 Degarelix 上已有剂型为注射用粉针剂， 医生和患者在使用这些剂型时 带来了不少麻烦， 临床应用。
8、需要特定环境， 局限在医院使用， 而且病人要承受一定的痛苦和 较高的经济负担， 使用不方便。对于无注射条件、 尤其是不便口服或注射的药物， 鼻腔给药 （nasal drug delivery, NDD） 是一种有效的给药途径。本发明根据地加瑞克的特点， 经过 配方的探索， 找到一种优良的配方组成， 并通过鼻腔给药， 从而开辟了一条新的给药途径。 该制剂不仅使用方便， 同时减轻了病人使用时的痛苦， 大大增加了病人用药的顺从性， 更易 被广大患者所接受。 发明内容 0004 本发明提供了一种含地加瑞克的通过鼻腔给药的药物组合物， 其剂型可以是喷雾 剂， 气雾剂， 滴鼻剂， 其药物组合物包括地加瑞克。
9、及其可接受的盐、 渗透压调节剂、 防腐剂、 吸收促进剂、 稳定剂、 缓冲剂、 增稠剂及水。 0005 本发明药物组合物含地加瑞克或其药用可接受的盐如醋酸盐， 盐酸盐， 其浓 度为 100-1000mg/ml， 优选的浓度为 200-600mg/ml。地加瑞克或其药用可接受的盐在 200-600mg/ml 浓度时， 给予 100ul 药液， 经鼻黏膜吸收到达临床上的生物利用度和药效。 0006 本发明药物组合物中的渗透压调节剂可以是氯化钠、 葡萄糖、 甘露醇、 乳糖或 山梨醇， 用量在 1060mg/ml， 其中优选甘露醇。甘露醇为渗透压调节剂， 与鼻内渗透压保 持一致。 0007 本发明的防腐。
10、剂可以是对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸丙 酯、 苯扎溴铵、 苯扎氯铵、 三氯叔丁醇、 苯甲酸、 山梨酸或苯酚。其中优选对羟基本苯甲酸甲 酯， 用量在 0.1-20mg/ml 范围。鼻喷雾剂为多次给药剂型， 为了控制微生物的繁殖， 在溶液 中加入防腐剂， 可以有效控制微生物的生长。 0008 本发明的吸收促进剂选自柠檬酸， 水杨酸和 EDTA 等， 浓度为 0.1-1mg/ml。申请人 意外的发现， 采用柠檬酸， 水杨酸或 EDTA 的作为本发明处方的吸收促进剂， 能显著的增加 地加瑞克或其药用可接受盐的渗透性， 渗透性分别为 15.7%,10%,19%, 而单独的地加瑞克。
11、 说 明 书 CN 102671182 A 3 2/5 页 4 溶液 （仅仅是缓冲液） 的渗透性为低于 1.0%。 0009 本发明的稳定剂选自甘氨酸、 苯丙氨酸等 20 种人体氨基酸 （ 丙氨酸、 精氨酸、 天冬氨酸、 半胱氨酸 、 谷氨酰胺、 谷氨酸、 组氨酸 、 异亮氨酸 、 甘 氨酸、 天冬酰胺、 亮氨酸、 赖氨酸、 甲硫氨酸、 苯丙氨酸、 脯氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 色氨酸、 酪氨酸 、 或缬氨酸） 的其中一种， 或低分子右旋糖酐， 或 EDTA， 或 EDTA 二钠， 浓度范围是 0.05-0.5mg/ml。其中优选苯丙氨酸。稳定剂能大大提高地加瑞克其药用可接受盐在溶液 中的稳定。
12、性。 0010 本发明的缓冲剂选自磷酸盐缓冲液、 醋酸盐缓冲剂、 柠檬酸盐缓冲剂、 柠檬 酸 - 磷酸盐缓冲剂 , 实现组合物 pH 在 4-6。其中优选醋酸盐缓冲液。缓冲剂的浓度没有 严格要求， 只要实现组合物溶液的 pH 在 4-6 即可， 一般而言缓冲剂的浓度为 1-10mg/ml， 优选 2-5mg/ml。 0011 增稠剂可以是甲基纤维素， 羟丙基甲基纤维素， 纤维素， 明胶， 羟乙基淀粉， 泊洛沙 姆， 普流尼克， 羧甲基纤维素钠， 阿拉伯胶， 聚维酮， 卡波普， 壳聚糖， 海藻糖， 可降解淀粉球， 羟乙基纤维素， 羟丙基纤维素， 透明质酸， 聚乙二醇， 聚甲基丙烯酸， 甲基-环糊。
13、精或环 糊精， 浓度范围是 1-50mg/ml。优选对甲基 - 环糊精， 聚乙二醇， 壳聚糖。增稠剂影响药物 从剂量制剂的释放速度和吸收速度的关键影响因素。 本发明的增稠剂不仅能够经吸水膨胀 后在鼻黏膜表面形成凝胶状物,可以降低黏膜纤毛清除速率,延长给药系统在鼻腔中的滞 留及其与鼻黏膜的接触 , 而且增稠剂还保护药物不受鼻腔中酶的水解 ； 另外， 本发明的增 稠剂还具有良好生物相容性和黏附性。 增稠剂的上述作用提高了地加瑞克或其药用可接受 的盐通过鼻腔给药的生物利用度。 0012 对于喷雾剂或气雾剂的鼻腔给药制剂， 为了保证雾化剂量到达鼻通道粘膜， 所述 制剂需雾化成小的液滴， 其粒径大小为 。
14、5-15 微米， 平均粒径约为 10 微米。颗粒大小是影响 喷雾剂或气雾剂在鼻腔给药的关键因素， 沉积的重要因素， 颗粒大会沉积于上呼吸道， 颗粒 小会被吸入 ； 申请人研究发现， 当颗粒大于15m的颗粒沉积于上呼吸道， 小于5m的颗粒 被吸入 ； 而介于粒径大小为 5-15 微米之间时， 可以有效的平衡颗粒沉积和颗粒被吸入的弊 病， 使药物能够在鼻腔被吸收。 0013 本发明的所述的水可以是注射用水、 纯净水、 或其它可以药用的水。 0014 根据实验表明， 本发明的处方刺激性温和且能够保证药物在鼻腔内被吸收， 刺激 性和生物利用度都良好的处方对于产业应用而言是难得的。 本发明的组合物刺激性。
15、试验表 明对家兔鼻粘膜基本无刺激和纤毛毒性， 比格犬体内药代动力学及生物利用度研究证明， 上述喷雾剂吸收速度平均达血药浓度峰值时间为 0.1-0.5 小时。 0015 与口服给药相比， 鼻腔给药可避免药物在胃肠液中降解和肝脏首过效应， 生物利 用度高， 高于口服。其绝对生物利用度是口服给药的 30 多倍。 0016 本发明的组合物在剂型选择方面取决于给药装置的选择， 给药装置如果是喷雾装 置， 则该药物组合物的剂型可以是喷雾剂， 给药装置如果是气雾剂装置， 则该药物组合物的 剂型可以是气雾剂， 给药装置如果是滴液装置， 则该药物组合物的剂型可以是滴鼻剂。 以上 剂型可以单剂量给药或多剂量形式使。
16、用。一般的给药剂量为 30-1000ul。 0017 举例如 ： 采用喷雾瓶实施本发明， 例如 ： 表 1 包装组件 说 明 书 CN 102671182 A 4 3/5 页 5 组件供应商 透明的 3-cc型玻璃瓶 SGD 白色聚丙烯盖 Fine-RIB， 具有 0.040TtifoilWP217 称里OBerk 鼻喷雾剂泵 W/ 安全夹， 0.1ml 的递送体积Pfieffer SGD ： 法国 SGD 集团是世界领先的香水及医药专业用玻璃容器高端产品制造商 OBerk ： 生产瓶盖的公司 Pfieffer ： 生产鼻腔喷雾泵的德国公司 3-cc型玻璃瓶 ： 3ml 的硼硅瓶 白色聚丙烯盖。
17、 Fine-RIB ： 白色聚丙烯盖的瓶盖 具有 0.040 Ttifoil WP217 称里 ： 瓶盖内镀膜 鼻喷雾剂泵 W/ 安全夹 ： 带有安全夹， 每喷一次为 100ul 的鼻喷雾泵 本发明鼻腔给药的药物组合物的制备方法， 包括如下步骤 ： （1） 称取原料和辅料， 并用水分别溶解 ； （2） 合并原料液和辅料液， 用缓冲剂调节 pH 至 4-6 ； （3） 加入水定容至总体积得到所需要的浓度 ； （4） 微孔滤膜过滤。并分装在给药装置中。 0018 微孔滤膜孔径为 0.1-0.5um。 0019 实施例 1 ： 地加瑞克 400.0g 甘露醇 45.0g 醋酸 1.10g 醋酸钠 1。
18、.59g 柠檬酸 0.2g 对羟基苯甲酸甲酯 0.1g 苯丙氨酸 0.05g 甲基 - 环糊精 10g 加注射用水至 1000ml 共制成 50 瓶 按处方量称取原辅料， 辅料分别用注射用水溶解。称量原辅料， 并用注射用水分别溶 解。合并原辅料液， 用醋酸调节 pH 至 4.5。加入注射用水定容至总体积。0.2um 微孔滤膜 过滤。并分装在喷雾瓶中。 0020 实施例 2 ： 地加瑞克 400.0g 甘露醇 40.0g 柠檬酸 1.7g 磷酸氢二钠 3.0g 苯甲酸 0.15g 说 明 书 CN 102671182 A 5 4/5 页 6 苯丙氨酸 0.05g 壳聚糖 2.0g 加注射用水至 。
19、1000ml 共制成 50 瓶 按处方量称取原辅料， 辅料分别用注射用水溶解。称量原辅料， 并用注射用水分别溶 解。合并原辅料液， 用醋酸调节 pH 至 4.5。加入注射用水定容至总体积。0.2um 微孔滤膜 过滤。并分装在喷雾瓶中。 0021 实施例 3 ： 地加瑞克 400.0g 甘露醇 45.0g 醋酸 1.10g 醋酸钠 1.59g 柠檬酸 0.2g 对羟基苯甲酸甲酯 0.1g 苯丙氨酸 0.05g 聚乙二醇 15ml 加注射用水至 1000ml 共制成 50 瓶 按处方量称取原辅料， 辅料分别用注射用水溶解。称量原辅料， 并用注射用水分别溶 解。合并原辅料液， 用醋酸调节 pH 至 。
20、4.5。加入注射用水定容至总体积。0.2um 微孔滤膜 过滤。并分装在喷雾瓶中。 0022 实施例 4 对实施例 1、 2 和 3 的样品采用立体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性。通常认为实验组的 蟾蜍上颚粘膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的 60% 以上， 则试验制剂的纤毛毒性较 小。 经试验证实实施例1、 实施例2和实施例3的鼻腔给药制剂的纤毛毒性为生理盐水对照 组的 60% 以上。 0023 实施例 5 制备400mg/ml的地加瑞克片， 取健康新西兰兔6只， 雄性， 体重2.5-3.5kg。 将受试 动物随机分成 3 组， 按正交试验设计交叉给予鼻喷剂实施例 1， 实施例 2， 实施例 3 。
21、和皮下给 药， 清洗期为 7 天。分别于给药前和给药后 2 、 5 、 10、 20、 45 、 60、 90min 自耳源静脉取 血。处理样品， 进行 HPLC 分析， 以下为不同途径给药的兔血浆药时曲线下面积 AUC 的比较。 0024 表 2 不同途径给药的血药浓度 采血时间实施例 1实施例 2实施例 3地加瑞克片 2 分钟450ng/ml441ng/ml465ng/ml0ng/ml 5 分钟610ng/ml590ng/ml587ng/ml0ng/ml 10 分钟500ng/ml467ng/ml503ng/ml10ng/ml 20 分钟300ng/ml320ng/ml312ng/ml15ng/ml 30 分钟342ng/ml321ng/ml331ng/ml21ng/ml 45 分钟345ng/ml298ng/ml345ng/ml20ng/ml 60 分钟234ng/ml269ng/ml303ng/ml11ng/ml 说 明 书 CN 102671182 A 6 5/5 页 7 结果表明鼻腔给药后 5 分钟达到最大血药浓度。 0025 与口服给药相比， 鼻腔给药可避免药物在胃肠液中降解和肝脏首过效应， 生物利 用度高， 高于口服。其绝对生物利用度是口服给药的 30 多倍。 说 明 书 CN 102671182 A 7 。