纳米微粒形式的磁铁矿.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102686519 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102686519 A *CN102686519A* (21)申请号 201080056420.1 (22)申请日 2010.12.15 2009A000258 2009.12.15 IT C01G 49/08(2006.01) A61K 33/26(2006.01) A61K 41/00(2006.01) A61K 49/06(2006.01) (71)申请人 卡罗比亚意大利 （共同） 股份公司 地址 意大利芬奇 (72)发明人 马克比托斯 吉奥瓦尼巴迪 F伊诺森蒂 (74)专利代理机构 北京安。

2、信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 杨洲 郑霞 (54) 发明名称 纳米微粒形式的磁铁矿 (57) 摘要 本发明涉及一种用于在无机酸的存在下从 Fe0和 Fe III的混合物开始的纳米微粒磁铁矿的多 元醇型合成的方法。由该方法可获得的磁铁矿微 粒具有均匀的尺寸特征且甚至呈现出比磁小体的 SAR( 比吸收率 ) 值更高的 SAR 值。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.06.12 (86)PCT申请的申请数据 PCT/IB2010/055836 2010.12.15 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/073922 EN 2011.06.23 。

3、(51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 12 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 12 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 用于制备磁铁矿纳米微粒的多元醇型方法， 所述方法包括步骤 (ii)， 其中在催化剂 和合适量的水的存在下， 在多元醇溶剂中由金属铁和 FeIII开始制备所述纳米微粒。 2.根据权利要求1所述的方法， 其中水以等于所使用的FeIII盐的摩尔数的1.5-5倍的 摩尔量存在。 3. 根据权利要求 1-2 中任一项所述的方法， 其中所述多元醇溶剂选自甘油、 丙二醇和 乙二醇的组。 4. 根据权利。

4、要求 1-3 中任一项所述的方法， 其中所述催化剂选自无机酸。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法， 其中所述FeIII的前体是溶于多元醇溶剂中 的盐。 6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法， 其中所述FeIII以多元醇溶液的形式被添加 到反应混合物中。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法， 其中所述FeIII以连贯的部分或以受控的速 率被添加到反应混合物中， 使得在所述添加过程中， 所述反应混合物不经历显著的温度变 化。 8. 根据权利要求 1-7 中任一项所述的方法， 其中在所述方法之前进行从 Fe0开始的 FeIII的多元醇溶液的制备步骤 (i)， 其中所述步骤 (i) 。

5、包括以下步骤 ： (a) 在多元醇溶剂中且在有机酸的存在下， 由 Fe0开始制备 FeII溶液 ； (b) 通过将空气鼓入从步骤 (a) 获得的溶液中来制备 FeIII溶液 ； 并且其中从步骤 (b) 获得的所述 FeIII溶液被用于步骤 (ii) 中。 9. 纳米微粒磁铁矿， 其通过根据权利要求 1-8 中任一项所述的方法获得。 10. 根据权利要求 9 所述的磁铁矿在制备用于肿瘤的高热治疗和 / 或诊断性治疗 ( 借 助于 MRI) 的治疗诊断学组合物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 102686519 A 2 1/12 页 3 纳米微粒形式的磁铁矿 发明领域 0001 本发明涉及用于。

6、制备纳米微粒形式的磁铁矿的方法的领域。 现有技术 0002 磁铁矿是具有铁磁性的矿物， 其化学式是 Fe3O4。磁铁矿的结构式还可以写成 FeOFe2O3。 0003 已知当浸没在无线电波段中的磁场中时， 纳米微粒形式 ( 即具有在几纳米至数十 纳米的范围内的尺寸 ) 的磁铁矿发热并随后向其周围释放热能， 因此导致通常所说的高热 效应 (hyperthermic effect) 或磁高热。 0004 在肿瘤学中， 利用高热来改善化学治疗或放射治疗的有效性且在这方面， 将实体 瘤的温度提高至 41和 45之间导致癌细胞的凋亡。为了实现这一目的， 可以通过使磁性 纳米微粒与肿瘤接触以利用其高热效应。

7、来使用磁性纳米微粒。 0005 因此， 例如包括纳米微粒磁铁矿核和聚合物涂层或蛋白质涂层、 可能装有药物并 用合适的靶向剂修饰的生物相容的纳米杂化物是潜在的治疗诊断剂， 其中在电磁场的作用 下产生热 ( 高热效应 ) 的能力、 药物递送和在其与成像技术 (MRI) 一起作用的过程中被检 测的能力是协同组合的。 0006 通常， 高热值以 SAR( 比吸收率 (Specific Absorption Rate) 表示， SAR 是依赖 于所施加的磁场的强度和根据以下等式的场转换频率两者的值 ： 0007 SAR K*f(d)*F*f(H0) 0008 其中 ： 0009 K 常数 0010 F 。

8、场转换频率 0011 f(d) 与微晶尺寸相关的可变函数 0012 f(H0)与所施加的磁场的强度相关的可变函数(根据某些著者， 大约至H02-H03)。 0013 为了施加在肿瘤学中有效的高热影响， 生物相容的纳米微粒必须具有高 SAR 水 平 ： 首先使生物相容的纳米微粒位于肿瘤内并随后在 100-400kHz 范围内的频率 F 下由中 等振幅 H0(12-25mT) 的交变磁场激发 P.Wust， U.Gneveckow， M.Johannsen， D. T.Henkel， F.Kahmann， J.Sehouli， R.Felix， J.Ricke， A.Jordan， Int.J.H。

9、yperthermia 22， 673(2006)。 0014 R.Hergt 和 S.Dutz 在 J.Magn.Magn.Mater.311， 187(2007) 中已评价具有高于 1kW/g 的 SAR 的生物相容的纳米微粒能有效地治疗直径为 3mm 的肿瘤。 0015 到目前为止， 关于磁高热的最为广泛研究的材料是铁的氧化物， 因为它们总的生 物相容性以及它们相对简单的合成。在文献中， 通过合成获得的最有效的磁铁矿已呈现 出 在 400kHz 下 高 至 0.6W/g 的 SAR 值 (R.Hergt， R.Hiergeist， I.Hilger， W.A.Kaiser， Y.Lapa。

10、tnikov， S.Margel 和 U.Richter， J.Magn.Magn.Mater.270， 345(2004)。 0016 目前， 从高热观点来看， 磁小体 ( 在某些动物细胞中存在的磁铁矿晶体 ) 被认为 说 明 书 CN 102686519 A 3 2/12 页 4 是用于生物医学应用最有效的磁结构 (R.Hergt， R.Hiergeist， M.Zeisberger， D.Schler， U.Heyen， I.Hilger， W. A.Kaiser， J. Magn.Magn.Mater.， 2005， 293， 80)。 0017 纳米微粒形式的磁铁矿合成在文献中及在许。

11、多专利中被广泛描述。 0018 所使用的方法可以被分类为 3 个主组， 即 ： 0019 1) 碱化包含以 1 2 的化学计量比的 FeII和 FeIII离子的溶液 ( 水性的或在多元 醇中 ) ； 0020 2) 多元醇型合成， 其中 FeII和 FeIII的混合物再次以 1 2 化学计量比使用 ； 0021 3) 在既作为还原剂， 又作为稳定剂的试剂 ( 例如油酸 ) 的存在下分解铁化合物 ( 无机的或有机的 )。 0022 所有所描述的合成在评价其实际应用时呈现显著的缺陷。 0023 1) 碱化方法产生具有控制不佳的尺寸和低的高热的聚集的微粒 ( 其易于形成沉 淀 )。 0024 2)“。

12、多元醇合成” 要求仔细控制醋酸亚铁的化学计量比和用法， 醋酸亚铁是很难获 得的、 昂贵的且很难储存的原料 ( 它是强吸湿性的且对氧化作用极其敏感 )。 0025 3) 使用油酸及类似物的还原性合成导致微粒的形成， 微粒的表面用亲液基团官能 化并因此不溶于水性环境中。 0026 然而， 在 2 和 3 的情况中获得的微粒还具有在与磁小体所呈现的值相比较时低的 SAR 值。 0027 因此， 显然， 需要提供一种方法使得磁铁矿能够以具有足够高的 SAR 值的纳米微 粒形式获得， 使磁铁矿能够用于生物医学领域中的磁高热。定义和缩写 0028 SAR 比吸收率 0029 SARN 关于场转换频率的归一。

13、化的 SAR 0030 术语 “纳米微粒” 意指尺寸在 1nm 和 100nm 之间的微粒。 0031 多元醇溶剂是诸如甘油的醇， 其包含两个或更多个醇官能度 (function) 且具有 高于 250的沸点和高于 0的熔点。 0032 发明概述 0033 本发明借助于其中获得磁铁矿纳米微粒的多元醇型方法解决了上述问题， 所述方 法包括步骤 (ii)， 其中在催化剂和合适量的水的存在下， 在多元醇溶剂中由金属铁和 FeIII 开始制备所述纳米微粒。 0034 本发明的方法使磁铁矿纳米微粒能够具有均匀的和可控的尺寸， 由此呈现高的高 热效力。根据本发明的方法是容易的和有效的且允许避免存在上述缺陷。

14、的 FeII盐的使用。 0035 附图简述 0036 图 1 显示与表 1-5 相关的图形， 其中 y 轴表示 SARN 值而 x 轴表示关于所施加的磁 场振幅的值。 0037 发明详述 0038 本发明的方法优选借助于以下步骤从 Fe0开始进行 ： 0039 i) 从 Fe0开始制备 FeIII的多元醇溶液 ； 0040 ii) 借助于如上所述的本发明的方法的磁铁矿纳米微粒的多元醇型制备， 其中从 步骤 (i) 获得的溶液被用作 FeIII的源。 说 明 书 CN 102686519 A 4 3/12 页 5 0041 上述步骤 (i) 不是别的反应正是根据下面的反应式的众所周知的且充分描述。

15、的 对铁的酸侵蚀 ( 甚至诸如醋酸的弱酸 ) 的反应 ： 0042 Fe0+2H+ Fe2+2H2 (1) 0043 在文献中， 该反应通常在水性环境中描述， 但是已发现其也可以在 “多元醇合成” 条件下进行同时保持缺乏氧化剂 ( 例如大气氧 ) 的环境。 0044 通过在低于 100的温度下将空气鼓入反应介质中， FeII的多元醇溶液可以随后 被完全氧化成 FeIII( 例如， 醋酸盐 )。 0045 因此在一个优选的形式中， 在本发明的方法的步骤 (i) 中包括借助于以下步骤制 备 FeIII的多元醇溶液 ： 0046 a) 在多元醇溶剂中且在有机酸的存在下由 Fe0开始制备 FeII溶液。

16、 ； 0047 b) 通过将空气鼓入到从步骤 a) 获得的溶液中制备 FeIII溶液， 随后滤掉任何残留 的金属铁。 0048 优选地， 步骤 a) 在 130和 200之间的温度下进行而步骤 b) 在低于 100的温 度下进行。 0049 所述有机酸优选选自形成溶于多元醇溶剂的 FeII化合物的酸， 特别是醋酸、 丙酸、 乳酸、 乙醇酸。 0050 优选地， 在步骤 a) 中以等于金属 Fe 的摩尔数的 4-5 倍的摩尔量使用酸。 0051 优选地， 对于步骤 a) 金属 Fe 悬浮于按重量计等于 Fe0重量的 80-120 倍的量的多 元醇中。 0052 上述步骤 (ii) 是其中在多元醇。

17、溶剂中的 Fe0和 FeIII离子的混合物在合适量的水 的存在下和在酸催化剂的存在下被加热的步骤。 0053 已发现在 “多元醇合成” 的条件下 ( 溶剂是诸如甘油或丙二醇或二甘醇的多元醇， 在优选包括在130和200之间的温度下)， 当存在合适的催化剂时， 铁(III)根据下面的 反应式被金属铁还原 ： 0054 2Fe3+Fe0 3Fe2+ (2) 0055 该FeII形成反应通过酸性环境被催化。 特别地， 如盐酸或硫酸的无机酸、 或显示酸 解的盐如氯化铁 (FeCl3) 可用作催化剂。 0056 由于氧化还原反应 (2) 的动力学是相对慢的而在所选择的温度条件下从 FeII和 FeIII。

18、形成磁铁矿是快的， 因此形成的铁(II)根据下面的反应式与存在的过量的Fe(III)完 全反应形成磁铁矿 ： 0057 2Fe3+Fe2+4H2O Fe3O4+8H+ (3) 0058 因此形成磁铁矿的完整反应可以描述为 ： 0059 8Fe3+Fe0+12H2O 3Fe3O4+24H+ (4) 0060 根据本发明， 纳米微粒磁铁矿可以优选地在诸如甘油、 丙二醇、 二甘醇以及所有类 似的多元醇的溶剂中， 方便地在 130和 200之间的温度下制备。溶剂中的水量是控制通 过DLS(动态光散射)测量的所获得的磁性纳米微粒的流体动力学半径的尺寸的关键因素 ； 磁铁矿晶体的尺寸实际上由操作浓度和反应。

19、环境中存在的水的浓度决定。 0061 优选地， 水以等于步骤 (ii) 中使用的 FeIII盐的摩尔数的 1.5-5 倍的摩尔量存在。 0062 优选地， Fe0以等于步骤(ii)中使用的FeIII盐的摩尔数的0.2-1倍的摩尔量存在。 说 明 书 CN 102686519 A 5 4/12 页 6 0063 优选地， 对于步骤 (ii) 金属 Fe 悬浮于按重量计等于 FeIII溶液重量的 0.5-4 倍的 量的多元醇中。 0064 还注意到， 通过以连贯添加 FeIII溶液 ( 或可选择地， 醋酸铁 III 或其它溶于乙二醇 溶剂(glycolic solvent)的盐)的半连续方式， 即。

20、以使得磁铁矿形成反应以连贯的步骤来 进行的方式操作， 可以获得更高的高热效力值 ( 参见在实验部分中给出的实施例 B3-B6 ： 用 于测量高热效应的方法)。 类似的便利的方法是控制FeIII溶液的添加速率使得在添加过程 中温度不经历明显变化 ( 即保持稳定， T 10 )( 参见实施例 B-5 和 B-6)。 0065 优选地， FeIII以 2-5wt浓度的多元醇溶液的形式被添加。 0066 优选地， 酸催化剂以等于步骤 (ii) 中使用的 FeIII盐的摩尔数的 0.01-0.1 倍的摩 尔量使用。 0067 在步骤 (ii) 的结尾， 通过过滤将固体残余物 ( 金属铁 ) 与液相分离以。

21、获得显示出 显著磁性的透明的深褐色产品 ( 包含纳米微粒形式的磁铁矿 )。 0068 对于相同频率和强度的所施加的磁场， 所发现的通过本发明的方法获得的纳米微 粒的SAR值可与文献中已知的和报导的关于磁小体的SAR值相当或高于文献中已知的和报 导的关于磁小体的 SAR 值 ( 参见表 1-5 和图 1)。 0069 具有所述磁高热性质的通过合成获得的磁铁矿纳米微粒在文献中没有先例 ； 观察 到的高热影响是由于通过本发明的方法获得的磁铁矿的结构中特定的和高的结晶度。 0070 通过上述方法获得的磁铁矿潜在地用于制备用于肿瘤的高热治疗和 / 或诊断性 治疗 ( 通过 MRI) 的治疗诊断学组合物。。

22、 0071 对于生物医学应用， 磁铁矿纳米微粒在生理环境中即在水性环境中且在相对高盐 度的存在下是稳定的是特别重要的。通过用磷酸处理反应产物 (4) 可以易于使根据本发明 获得的纳米微粒磁铁矿在水中稳定地分散。 以这种方式， 通过离心法获得固体沉淀， 该固体 沉淀(在用水洗涤以除去过量的磷酸后)可以容易地溶于稀释的氨溶液以获得最终弱碱性 pH 的分散体。 0072 根据下面的可实行的实施例可以更好地理解本发明。 0073 实验部分 0074 A) 醋酸铁 III 溶液的制备 0075 实施例 A-1 0076 将以下物质引入到配备有滴液漏斗、 温度计、 冷却器和用于用气体冲洗的系统的 500m。

23、l 烧瓶中 ： 0077 0078 首先用氮气流过系统， 随后 ( 仍在惰性气体下 ) 开始加热， 将温度设定在 150。 12 小时后， 注意到金属基质铁几乎完全消失以及溶液中的颜色改变。 说 明 书 CN 102686519 A 6 5/12 页 7 0079 当将系统保持在氮气下时， 将温度降低至 85， 此后开始鼓入空气。立即注意到 溶液中的颜色改变， 其颜色变成暗红。保持空气鼓入持续 2 小时， 随后将系统冷却至环境温 度。 0080 通过布氏漏斗过滤溶液以除去残留铁痕迹， 此后溶液可用于后续步骤。 0081 B) 磁铁矿的制备 0082 实施例 B-1 0083 将以下物质引入到配。

24、备有滴液漏斗、 温度计、 冷却器和氮气惰化系统的 500ml 烧 瓶中 ： 0084 试剂 量 (g) 含量 0085 DEG 150.00 99 0086 H2O 1.50 100 0087 在 150的温度下添加以下物质 ： 0088 Fe金属 1.50 99 0089 随后立即添加 ： 0090 在 DEG 中的 0091 Fe(CH3COO)3 溶液 30.00 4.34 0092 使温度下降到低于 140 (138 )， 并随后返回到 150并保持在此温度持续 25 分钟。随后添加以下物质 ： 0093 32 HCl 0.10 32.00 0094 使温度达到160并保持在此温度持续。

25、3小时。 在此时间快结束时， 将液相与金属 铁残余物分离。获得具有显著磁性的黑棕色溶液。 0095 使用 DLS( 动态光散射 ) 的粒度分析 ： PDI ： 0.230 ； Z 平均 ： 15.86nm ； 平均体积 11.43nm ； 峰百分比 99.9。 0096 磁铁矿含量 (ICP) ： 2650ppm 0097 理论磁铁矿含量 ： 0.26 0098 30 秒高热 ： 0.6 0099 特定高热 1 (specific hyperthermia) ： 2.4 0100 实施例 B-2 0101 将以下物质引入到配备有滴液漏斗、 温度计、 冷却器和氮气惰化系统的 500ml 烧 瓶中。

26、 ： 0102 试剂 量 (g) 含量 0103 DEG 150.00 99 0104 H2O 1.50 100 0105 将 T 设定在 150。一达到此温度就添加以下物质 ： 0106 Fe金属 1.50 99 0107 在缓慢滴加以下物质之后立即确保温度不降低到低于 145。 0108 在 DEG 中的 0109 Fe(CH3COO)3 溶液 120.00 4.34 0110 使温度返回到 150并保持在此温度持续 25 分钟。随后添加以下物质 ： 说 明 书 CN 102686519 A 7 6/12 页 8 0111 32 HCl 0.10 32.00 0112 使温度达到 170并。

27、保持在此温度持续 3 小时。 0113 在此时间快结束时， 将液相与金属铁残余物分离。 获得具有显著磁性的黑色溶液。 0114 动态粒度分析 ： PDI 0.130 ； Z 24.00 ； 平均体积 21.29nm ； 峰百分比 100。 0115 磁铁矿含量 (I.C.P.) ： 0.70 0116 理论磁铁矿含量 ： 0.71 0117 30 秒高热 ： 4.2 0118 特定高热 1 ： 5.9 0119 实施例 B-3 0120 将以下物质引入到配备有滴液漏斗、 温度计、 冷却器和用于用气体冲洗的系统的 500ml 烧瓶中 ： 0121 试剂 量 (g) 含量 0122 DEG 150。

28、.00 99 0123 H2O 1.50 100 0124 将温度设定在 150。一达到此温度就添加以下物质 ： 0125 Fe金属 1.50 99 0126 随后立即添加 ： 0127 在 DEG 中的 0128 Fe(CH3COO)3 溶液 30.00 4.34 0129 温度降低至 138。使温度返回到 150并保持在此温度持续 25 分钟。随后添加 以下物质 ： 0130 32 HCl 0.10 32.00 0131 使温度达到 160并保持在此温度持续 30 分钟。 0132 随后添加以下物质 ： 0133 在 DEG 中的 30.00 4.34 0134 Fe(CH3COO)3 溶。

29、液 0135 使温度返回到160并保持在此温度持续45分钟。 重复该过程三次以便总共添加 120 克溶液。 0136 仍在惰性气体下， 将悬浮液保持在 160持续 1 小时随后允许其冷却。 0137 最后， 将液相与金属铁残余物分离。获得具有显著磁性的黑色溶液。 0138 动态粒度分析 ： PDI 0.074 ； Z 20.93 ； 平均体积 18.27nm ； 峰百分比 100。 0139 磁铁矿含量 (I.C.P.) ： 0.74 0140 理论磁铁矿含量 ： 0.71 0141 30 秒高热 ： 8.4 0142 特定高热 1 ： 11.4 0143 实施例 B-4 0144 将以下物质。

30、引入到配备有滴液漏斗、 温度计、 冷却器和氮气惰化系统的 500ml 烧 瓶中 ： 0145 试剂 量 (g) 含量 说 明 书 CN 102686519 A 8 7/12 页 9 0146 DEG 150.00 99 0147 H2O 1.50 100 0148 将温度设定在 150。一达到此温度就添加以下物质 ： 0149 Fe金属 1.50 99 0150 之后随后立即添加 ： 0151 在 DEG 中的 30.00 4.34 0152 Fe(CH3COO)3 溶液 0153 温度降低至 138。使温度返回到 150并保持在此温度持续 25 分钟。随后添加 以下物质 ： 0154 32 。

31、HCl 0.10 32.00 0155 使温度达到 160并保持在此温度持续 30 分钟。随后将温度升高至 170， 保持 此 170的温度持续 30 分钟。 0156 随后添加以下物质 ： 0157 在 DEG 中的 30.00 4.34 0158 Fe(CH3COO)3 溶液 0159 使温度返回到170并保持在此温度持续45分钟。 重复该过程五次以便总共添加 180 克溶液。 0160 仍在惰性气体下， 将悬浮液保持在 170持续 1 小时随后允许其冷却。 0161 最后， 将液相与金属铁残余物分离。获得具有显著磁性的黑色溶液。 0162 动态粒度分析 ： PDI 0.051 ； Z 2。

32、4.00 ； 平均体积 21.29nm ； 峰百分比 100。 0163 磁铁矿含量 (I.C.P.) ： 0.86 0164 理论磁铁矿含量 ： 0.88 0165 30 秒高热 ： 25.8 0166 特定高热 1 ： 29.3 0167 实施例 B-5 0168 将以下物质引入到配备有滴液漏斗、 温度计、 冷却器和氮气惰化系统的 1000ml 烧 瓶中 ： 0169 0170 将温度设定在 170。一达到此温度就添加以下物质 ： 0171 32 HCl 0.25 32.00 0172 保持在此温度持续 5 分钟， 此后添加以下物质 ： 0173 Fe(CH3COO)3 溶液 60.00 。

33、g 0174 由于此添加， 温度降低， 使悬浮液返回到设定温度 (170 )， 随后在搅拌下在恒温 说 明 书 CN 102686519 A 9 8/12 页 10 下放置。 0175 40 分钟后缓慢滴加以下物质 (100g/h) 0176 Fe(CH3COO)3 溶液 480.00 g 0177 且监测温度以确保其总是保持在 168和 172之间。在完成添加时， 将系统再次 保持在 170持续另外 2 小时， 随后冷却至环境温度， 此后将液相与金属铁残余物分离。获 得具有显著磁性的黑色溶液。 0178 动态粒度分析 ： PDI 0.030 ； Z 23.82 ； 平均体积 21.43nm 。

34、； 峰百分比 100。 0179 磁铁矿含量 (I.C.P.) ： 1.07 0180 理论磁铁矿含量 ： 1.04 0181 30 秒高热 ： 31.4 0182 特定高热 1 ： 29.35 0183 实施例 B-6 0184 将以下物质引入到配备有滴液漏斗、 温度计、 冷却器和氮气惰化系统的 1000ml 烧 瓶中 ： 0185 0186 将温度设定在 170。一达到此温度就添加以下物质 ： 0187 32 HCl 0.25 32.00 0188 保持此温度持续 5 分钟， 此时间后添加以下物质 ： 0189 Fe(CH3COO)3 溶液 60.00g 0190 由于此添加， 温度降低，。

35、 使悬浮液返回到设定温度 (170 ) 随后在搅拌下在恒温 下放置。 0191 40 分钟后缓慢滴加以下物质 (50g/h) 0192 Fe(CH3COO)3 溶液 540.00g 0193 且监测温度以确保其总是保持在 168和 172之间。在完成添加时， 将系统再次 保持在 170持续另外 2 小时， 随后冷却至环境温度， 此后将液相与金属铁残余物分离。获 得具有显著磁性的黑色溶液。 0194 动态粒度分析 ： PDI 0.144 ； Z 47.78 ； 平均体积 38.67nm ； 峰百分比 100。 0195 磁铁矿含量 (I.C.P.) ： 1.07 0196 理论磁铁矿含量 ： 1。

36、.07 0197 30 秒高热 ： 58.0 0198 特定高热 1 ： 54.20 0199 C) 磁铁矿在水中的增溶作用 0200 实施例 C-1 说 明 书 CN 102686519 A 10 9/12 页 11 0201 将300g的2磷酸水溶液引入到500ml锥形瓶中， 随后在搅拌下添加100g实施例 B-6 的溶液。 0202 将溶液在搅拌下保持 30 分钟， 允许倾析已形成的黑色絮凝物。将沉淀物磁性分离 并用软化水洗涤两次， 每次将悬浮液在搅拌下保持 20 分钟， 随后倾析并磁性分离。 0203 由此获得的湿的固体用 200g 0.05M 氢氧化铵处理并在搅拌下放置 20 分钟。。

37、获得 澄清的溶液， 呈现与实施例 B-6 的产物相当的动态粒度分析。 0204 产物可以在 pH 7.4-7.8 的磷酸盐 - 氨缓冲液中稀释。 0205 D)30 秒高热和特定高热的测量。SAR 的计算 0206 为了测量高热数据， 我们使用Ameritherm Inc.的固态感应加热设备(Ameritherm Inc.solid state induction heating equipment)， 将磁场H0设定在21KA/m(千安培/米) 且将频率 F 设定在 17KHz( 千赫 )。 0207 温度升高测量在如所描述的各个实施例中获得的悬浮液的样品上的 50mm 直径的 线圈的中心处。

38、 ( 在环境温度下， 约 22 ) 进行。 0208 即将测试之前， 测量样品的温度， 随后激活装置持续 30 秒并测量相同样品的最终 温度 (30 秒高热 )。 0209 对已知样品体积 (0.5ml) 进行测量 ； 由于不同样品中的磁性纳米微粒的浓度相似 且假定高热效应和浓度之间线性相关， 因此为了获得可比较的值， 可以归一化在 1浓度 ( 特定高热 ) 下获得的值。 0210 材料的高热效力 ( 比吸收率 -SAR) 定义为样品所散逸的总热除以吸收剂相 (absorbent phase) 的总质量和照射时间 ： 0211 0212 其中 i 表示参与热交换的所有物质且 mOx表示吸收剂质。

39、量的总质量 ( 在我们的情 况下是磁铁矿 )。由于 Qi miCpiTi(mi以克 g 表示的物质的质量 ； Cp以焦耳 / 克 * 度 J/g*K 表示的比热 )， 得到下式 ： 0213 0214 为了最小化与环境的热交换的贡献 ( 由于我们在非温度控制的环境中操作 )， 使 用两种策略 ： 为了避免在开始照射时的任何热交换， 将样品在环境温度下仔细调节并 ( 通 过确定样品随时间变化的热曲线 ) 外推曲线在零点的斜率。 0215 对于每个样品， 我们分别地考虑磁铁矿纳米微粒的贡献和基质 ( 基本上由二甘醇 组成 ) 的贡献， 纳米微粒和基质的质量和比热容两者是已知的 ( 对于磁铁矿 0.。

40、67J/g*K 而 对于二甘醇 2.4J/g*K)。 0216 该方法证实良好的再现性， 估计误差约 5。 0217 作为实例， 实施例 B-4 的样品呈现以下参数 ： 0218 样品质量 ： 0.30g 0219 磁铁矿浓度 ： 0.86 说 明 书 CN 102686519 A 11 10/12 页 12 0220 二甘醇的总质量 ： 0.29742g 0221 磁铁矿的总质量 ： 0.00258g 0222 热曲线在 0 点的斜率 (dT/dt) ： 1.293K/s 0223 从其可获得以下内容 ： 0224 二甘醇 ： 质量 * 比热 0.29742*2.4 0.713808 022。

41、5 磁铁矿 ： 质量 * 比热 0.00258*0.67 0.001729 0226 总热容 0.713808+0.001729 0.715537 0227 吸收热的量总热容 *dT/dt 0.715537*1.293 0228 SAR 吸收热的量 / 磁铁矿的总质量 0229 SAR 0.715537*1.270/0.00258 0230 SAR 358.6 0231 E) 与磁小体和由现有技术中的已知方法获得的磁铁矿的比较 0232 由于对具有高热效应的材料进行的 SAR 测量是在不同磁场和频率值下报导的， 并 且 f(H0) 值是可变的且不能很好地预测， 为了比较文献中所描述的具有高热效。

42、应的不同产 品的 SAR， 我们使用对磁小体的实验作为参照。 0233 从 高 热 的 观 点 来 看 这 些 被 认 为 是 最 有 效 的 磁 性 结 构 ( 参 见 R.Hergt， R.Hiergeist， M.Zeisberger， D.Schler， U.Heyen， I.Hilger， W.A.Kaiser， J.Magn.Magn. Mater.， 2005， 293， 80) 且 SAR 测量是在非常宽的磁场范围内进行的。 0234 为了归一化所使用的频率的影响(由于SAR与所施加的频率成正比)， 我们定义了 一个新的 SARN 参数， 定义为 SAR/F。 0235 在所附。

43、表中我们报导了关于磁小体、 文献中所描述的磁铁矿和我们自己合成的磁 铁矿的 SARN 值。 0236 0237 说 明 书 CN 102686519 A 12 11/12 页 13 0238 0239 0240 0241 说 明 书 CN 102686519 A 13 12/12 页 14 0242 0243 参 考 文 献 1R.Hergt， R.Hiergeist， M.Zeisberger， D.Schler， U.Heyen， I.Hilger， W.A.Kaiser， J.Magn.Magn.Mater.， 2005， 293， 80. 0244 参考文献 2R.Hiergeist， W.N.Buske， R.Hergt， I.Hilger， U.Richter， W. Kaiser， J. Magn.Magn.Mater.， 1999， 201， 420-422. 0245 参考文献 3R.Hergt， R.Hiergeist， M.Zeisberger， G.W.Weitschies， L.P.Ramirez， I.Hilger， W.A.Kaiser， J.Magn.Magn.Mater.， 2004， 280， 358-368. 说 明 书 CN 102686519 A 14 1/1 页 15 图 1 说 明 书 附 图 CN 102686519 A 15 。