6－芳基和杂芳基氧甲基－萘基－2－甲亚胺酸酰胺衍生物,其制备方法及其在治疗方面的应用.pdf

6-[[(芳基和杂芳基)氧]甲基]-萘基-2-甲亚胺酸酰胺衍生物， 其制备方法及其在治疗方面的应用
    本发明的目的是6-[[(芳基或杂芳基)氧]甲基]-萘基-2-甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)衍生物，其制备方法及其在治疗方面的应用。

    本发明的化合物相应于通式(I)其中，

    R1表示

    氢原子，

    或者氨基，

    或者C1～C4烷基，

    或者C1～C6烷氧羰基，

    或者-OH，可以以互变异构体的形式存在，

    R2表示

    C1～C6烷基，可以被1～3个氟原子取代，

    或者环己基甲基，

    或者2，3-二氢-1，4-苯并二氧(benzodiox)-7-基甲基，

    或者苯并-1，3-二氧戊环-6-基甲基，

    或者苯基、苄基或苯乙基，其苯基都可以被1～3个各自独立地选自-N(CH3)2、三氟甲氧基、甲硫基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、C1～C4烷基、卤原子、-SO2CH3、羟基或-COOR8或-OCH2CO2R8基团取代，这里R8表示氢原子或C1～C4烷基，

    或者基团-CH2Q，这里Q是一个杂环基，它可以被选自-N(CH3)2、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、C1～C4烷基、卤原子、-SO2CH3、羟基或-COOR8或-OCH2CO2R8基团取代，这里R8表示氢原子或C1～C4烷基，

    R3和R5彼此独立地表示

    氢原子或氟原子，

    或者C1～C4烷基，

    或者-COOH，

    或者羟基，

    或者-N(CH3)2，

    或者-Y-CH2CO2H，这里Y表示氧原子或氮原子，

    R4表示

    氢原子，

    或者C1～C4烷基，

    或者-(CH2)p-COOR8，这里p等于0、1或2，R8表示氢原子或C1～C4烷基，

    X表示

    -(CH2)m基团，这里m等于0、1或2，

    或者-CR6R7-CH2-或-CH2-CR6R7-基团，这里R6和R7各自独立地表示氢原子或C1～C4烷基，

    或者-NH-CO-或-CO-NH-基团，

    或者-NH-CH2-、-CH2-NH-、N(CH2)-CH2-、-CH2-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-CH2-或-CH2-N(CH2CH3)基团，

    或者基团这里W表示氧原子或NH基团，Z表示

    -CH-基团，

    或者氮原子，

    而-A-B-C-表示

    -NH-CO-NH-基团，

    或者-NH-C(NH)-NH-基团，

    或者-(CH2)n-CO-NH基团，这里n等于0或1，

    或者-(CH2)q-NR8-SO2-基团，这里q等于0、1或2，而R8和前面一样表示氢原子或C1～C4烷基，

    或者-(CH2)q-NH-CO-基团，这里q等于0或1，

    或者-CH2-NH-CO-NH-基团。

    在本发明的范围内，下面的术语具有如下的意义：

    —烷基是线形的或分支的饱和含烃链，

    —杂环基是含有5～6个链节环的包括一个或两个氧、硫、氮杂原子的含烃链，此环可以是芳香族的或者非芳香族的，选自吡啶、嘧啶、噻唑、咪唑、吡咯、噁唑、噻吩、呋喃或吡嗪等基团或这些基团的异构体。

    在本发明的范围内，卤原子优选是氯和氟。

    本发明的化合物可以包括一个或几个非对称碳。因此它们可以呈对映体或非对映异构体的形式。这些对映体、非对映异构体以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物都构成本发明的一部分。

    本发明化合物可以呈游离碱或与可药用酸地加合盐形式，这也构成本发明的一部分。

    在本发明范围内优选的化合物是如下的化合物，其中，

    R1表示

    氢原子，

    或者C1～C6烷氧羰基，

    或者-OH，

    R2表示

    可以被三氟甲基取代的C1～C6烷基，

    或者环己基甲基，

    或者2，3-二氢-1，4-苯并二氧-7-基甲基，

    或者苯并-1，3-二氧戊环-6-基甲基，

    或者苯基、苄基或苯乙基，其苯基都可以被1～3个独立地选自-N(CH3)2、三氟甲氧基、甲硫基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、氢基、硝基、C1～C4烷基、卤原子、-SO2CH3、羟基或-COOR8或-OCH2CO2R8基团取代，这里R8表示氢原子或C1～C4烷基，

    或者-CH2Q基团，这里Q是一个杂环基，它可以被选C1～C4烷氧基、氨基或-COOR8基团取代，这里R8表示氢原子或C1～C4烷基，

    R3和R5彼此独立地表示

    氢原子，

    或者-COOH基团，

    或者-CH3基团，

    R4表示

    氢原子，

    或者-COOH基团，

    X表示

    -(CH2)m-基团，这里m等于0或2，

    或者-CR6R7-CH2-基团，这里R6和R7各自独立地表示氢原子或C1～C4烷基，

    或者-NH-CO-或-NH-CH2-基团，

    或者-NH-CH2-或-CH2-N(CH2CH3)基团，

    Z表示

    -CH-基团，

    而-A-B-C-表示

    -NH-CO-NH-基团，

    或者-(CH2)n-CO-NH基团，这里n等于0或1，

    或者-(CH2)q-NR8-SO2-基团，这里q等于0、1或2，而R8表示氢原子，

    或者-(CH2)q-NH-CO-基团，这里q等于0或1，

    或者-CH2-NH-CO-NH-基团，

    或者-CH2-CO-NH基团。

    按照本发明，通式(I)的化合物可以按照示意图1合成。示意图1

    在比如碳酸钾的碱存在下，在质子惰性溶剂，优选在乙腈或二甲基甲酰胺中，在20～80℃的温度下，让式(II)化合物与式(III)化合物反应得到通式(IV)的化合物；式(II)中R3和R4如上面所定义(如果R4是-COOH基团，实际上它呈酯的形式，直至得到通式(VI)的化合物)和D表示一个离去基团，比如卤素或磺酸酯；式(III)中R5、X、Z、A和B都如上面所定义(实际上当B最终是基团-CO-时，在合成的过程中它是-CO2-基团)以及GP表示胺或羧酸保护基，如C1～C4烷氧基或苄氧基。另外，可以在偶氮二羧酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶和三烷基膦或三芳基膦，如三正丁基膦或三苯基膦存在下，在如1，4-二噁烷、四氢呋喃或甲苯中，在0～60℃的温度下，通过式中D表示羟基的通式(II)化合物与通式(III)的化合物缩合的Mitsunobu反应制备通式(IV)化合物。

    在本技术领域的技术人员已知的条件下，将式(IV)化合物脱保护就得到通式(V)的化合物，式(IV)中A表示-(CH2)q-基团，这里q可以是0、1或2，而B表示基团-NR8-，这里R8表示氢原子或C1～C4烷基基团，而GP表示胺保护基，如叔丁氧羰基、三氟乙酰基、三甲基甲硅基乙氧基羰基或T.Greene等人在《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版，Wiley，NY，(1991)中叙述的其它各种合适保护基。

    当涉及到通式(IV)的化合物，其中A表示基团-(CH2)n-，这里n可以是0或1，而B表示官能团-CO2-，这时GP表示羧酸保护基，如甲基、乙基、叔丁基或其他本技术领域的技术人员已知的，并且T.Greene等人在《有机合成中的保护基》(Protective Group inOrganic Synthesis)第2版，Wiley，NY，(1991)中叙述的其它各种保护基时，通过传统的方法，比如用氢氧化物离子皂化、用无机酸或有机酸水解，或者使甲硅基保护基，如三甲基甲硅基乙氧基羰基与氟离子反应，将这些通式(IV)的酯类化合物转化为通式(V)的游离羧酸，式(V)中A是基团-(CH2)-，其中n可以是0或1，而BH表示官能团-CO2H。

    然后可以在0～60℃的温度下，在有机碱，如三乙胺、N-甲基吗啉或N，N-二异丙基乙胺存在下，在如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的溶剂中，让式中A表示-(CH2)q-基团(这里q可以等于0、1或2)，BH表示-NHR8，而R8如前面所定义的通式(V)化合物，与式中R2如上面所定义的通式R2-SO2Cl磺酰氯反应，得到通式(VI)化合物，其中A表示-(CH2)q-基团(这里q可以等于0、1或2)，B表示-NR8-基团，而C表示-SO2-基团。

    也可以在前面叙述过的与上述磺酰氯反应条件下，让式中A表示基团-(CH2)q-(这里q等于0或1)，BH表示氨官能团的通式(V)化合物

    -或者直接与式中R2如前面所定义的通式R2-N＝C＝O异氰酸酯反应；

    -或者先与三光气或者相当的化合物反应，然后与式中R2如前面所定义的通式R2-NH2胺反应，得到通式(VI)化合物，其中A表示基团-NH-或-CH2-NH-，B表示基团-CO-，而C表示基团-NH-。

    还可以让式中A表示基团-(CH2)q-而BH表示氨官能团或基团-NHR8的通式(V)化合物，

    -或者在有机碱存在下与式中R2如前面所定义的通式R2-COCl酰基氯、其相应混合酸酐或活性酯反应；

    -或者在0～25℃的温度下，在如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二者混合物的溶剂中，在偶联试剂，如N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑或[0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uronium)六氟磷酸盐或在本技术中已知的肽类偶联剂存在下，与式中R2如前面所定义的通式R2-CO2H羧酸反应，得到通式(VI)的化合物，其中A表示-(CH2)q-，这里q等于0或1，B表示基团-NH-，而C表示基团-CO-。

    为了得到式中A表示基团-(CH2)n-(这里n等于0或1)，B表示基团-CO-，而C表示基团-NH-的通式(VI)化合物，将式中A表示基团-(CH2)n-(这里n等于0或1)，BH表示基团-CO2H的通式(V)化合物与式中R2如前面所定义的通式R2-NH2胺在如上面所说明的肽类偶联条件下反应。

    为了得到式中A-B-C-表示基团-NH-C(NH)-NH-的通式(VI)化合物，将式中A表示基团-(CH2)q-(这里q等于0或1)，BH表示胺官能团的通式(V)化合物与式中R2如前面所定义的通式R2N＝C＝S异硫氰酸酯反应。通过用甲基碘进行烷基化，再用氨源，如醋酸铵或碳酸铵将其取代，可将如此得到的硫脲转化为胍。

    随后例如通过在下面叙述的两种方法A和B，把腈基团排列为脒基团，就能够由这些通式(VI)的化合物得到通式(I)的化合物。

    方法A：溶解于三乙胺/吡啶混合物(1∶9)饱和硫化氢中的通式(VI)化合物在常温下处理20～36小时。在丙酮中回流过量的甲基碘将如此生成的硫代酰胺烷基化，在如醋酸铵或通式R1-NH2伯胺氮源存在下，在如甲醇的醇类中回流加热得到的中间体，就得到通式(I)的化合物。

    方法B：在40～70℃的温度下，在醇中，优选在乙醇中，在如三乙胺之类有机碱存在下，用羟胺盐酸盐处理通式(VI)的化合物。于20～50psi的压力下，于20～60℃的温度下，在如甲醇或乙醇的醇类中，在活性Raney镍和几当量盐酸或醋酸存在下，将得到的羟基脒(式中R1＝OH的通式(I)化合物)进行氢化，得到式中R1表示氢原子的通式(I)化合物。

    如果需要式中R1是基团C1～C6烷氧基羰基的通式(I)化合物，在如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈的溶剂中，在如1，1，3，3-四甲基胍、三乙胺或二异丙基乙胺存在下，于0～25℃的温度下，将式中R1＝H的通式(I)化合物与氯甲酸烷基酯反应。

    可以用本技术领域的技术人员已知的方法合成通式(II)的化合物。作为例子，在示意图2和3中给出几种通式(II)化合物的合成方法。

                         示意图2

    按照示意图2，在50～140℃下，用如氰化铜的氰化物源，在二甲基甲酰胺中处理通式(VII)的溴代酯化合物，或者在80～160℃的温度下，在如三乙胺或三丁胺的溶剂中，在钯(0)催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)，存在下用三甲基甲硅基氰化物处理，或者在80℃下，在钯(0)如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在二甲基甲酰胺中用氰化锌处理，得到通式(VIII)的腈。可以用许多现有技术中已知的方法将酯官能团还原，比如在0～80℃的温度下，在如四氢呋喃的对质子有惰性的溶剂中，与硼氢化锂进行反应。这时用试剂，比如三溴化磷或硫酰氯，在如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在0～60℃的温度下，处理如此得到的通式(IX)化合物，得到通式(II)的化合物，其中R4表示氢原子，D表示卤素。还可以按照本技术领域的技术人员已知的方法将通式(IX)化合物转化为磺酸酯，比如甲磺酸酯。

    如果需要制备式中R4表示基团-COOR8(这里R8表示氢原子或基团C1～C4烷基)，和D表示羟基官能团或者卤素原子的通式(II)化合物，可以按照比如示意图3操作，这里通式(II)的化合物是R4表示基团-CO2CH2CH3的化合物。

                         示意图3

    按照示意图3，首先在-20℃至-10℃的温度下，用比如氢化锂铝在四氢呋喃中将通式(VII)的酯类衍生物还原为通式(X)的醇衍生物。通过在该技术中的通常反应，比如在前面叙述的条件下与三溴化磷或磺酰氯反应，把通式(X)化合物的羟基官能团转化为卤素原子(Hal)氯或溴。在0～25℃的温度下，在二氯甲烷中得到通式(XI)化合物，其中的卤素原子被氰化物源，优选是四乙基氰化铵取代。通过在通式R8-OH的醇(R8表示C1～C4烷基)中，用比如95％硫酸回流处理，将如此得到的通式(XII)化合物的腈官能团转化为酯。

    得到了通式(XIII)的化合物，在四(三苯基膦)钯(O)存在下，在二甲基甲酰胺中，让其化合物优选与氰化锌反应。得到通式(XIV)衍生物，它可以

    —或者在四氯化碳中回流下，在催化量的2，2’-氮杂-二(2-甲基丙腈)或过氧化苯甲酰存在下，通过N-溴琥珀酰亚胺的作用，转化为通式(II)的化合物，其中D代表溴原子和R4表示基团-CO2CH2CH3；

    —或者借助于在吡啶中回流的二氧化硒，通过氧化作用转化成通式(XV)的乙醛酸衍生物。通式(XV)化合物的选择性还原，优选用硼氢化钠在四氢呋喃中于低温下选择性还原，提供了通式(II)的化合物，其中D表示羟基官能团和R4表示基团-CO2CH2CH3。

    通式(III)的化合物可以按照示意图4制备。示意图4

    通式(XVII)的酮类可以是商品，也可以按照文献中描述的方法或者按已知的改进方法制备。

    作为例子，在US-3,980,699和在欧洲专利申请0540051中叙述了Z表示基团-CH-的通式(XVII)的取代四氢萘酮。Z表示氮原子的通式(XVII)化合物是按照EP-313295制备的，式中Z表示基团-CH-和X表示-NH-CH2-的通式(XVII)化合物是按照在《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)71，第1901页(1949)中叙述的改进方法制备的。式中Z表示基团-CH-和X表示基团-NH-CO或-CONH-的通式(XVIII)化合物是按照在《法国化学协会通报》(Bull.Soc.Chim.Fr.)1，第98页(1988)中所述方法制备的。式中Z表示基团-CH2-和X表示基团-CH2-NH-或-CH2-N-烷基的通式(XVII)化合物可以按照在《Chem.Ber.》42，第2943页(1909)和《有机反应》(Org.React.)6，第151页(1951)中叙述的Pictet-Gram方法的变通方法制备。式中Z表示氮原子和X表示基团-NH-CO-的通式(XXII)化合物可以通过在《化学会志》(J.Chem.Soc.)Perkin Trans 1，第353页(1991)中述方法的改进方法制备。式中Z表示基团-CH-和X表示基团-CO-NH-的通式(XXII)化合物，可以按照在《化学药物学通报》(Chem.Pharm。Bull.)，16(3)，第455页(1968)中叙述的方法制备。

    另外，二氢茚酮可以在市场上买到。

    按照示意图4，可以让中R5、X和Z如前面所定义的通式(XVII)化合物进行如下的反应：

    —按照按照《美国化学会志》93，第2897页(1971)，在常温下，在甲醇中直接与醋酸铵和氰基硼氢化物进行还原铵化反应：

    —或者分两步的间接反应，在通常的条件下生成肟，然后在醋酸中用铁还原，或者被氢化锂铝还原，或者在碳载钯和醋酸酐存在下加氢，得到通式(XVIII)的化合物。如此得到的通式(XVIII)化合物随后在回流下与48％氢溴酸反应，或者优选在二氯甲烷中于低温(-70～-20℃)下与三溴化硼反应而脱除甲基。这时可以用胺保护基团，如叔丁氧基羰基、三甲基甲硅基乙氧基羰基、三氟乙酰基，或其它如在Greene的《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，Wiley，NY，1991中叙述的基团保护得到的通式(XIX)化合物的胺官能团。如此得到通式(III)的化合物，其中A表示-(CH2)q-，这里q等于0，而B表示基团-NH-，GP表示保护基团。

    为了得到式中A表示基团-(CH2)q-，这里q等于1，B表示基团-NH-的通式(III)化合物，首先通过在低于0℃的温度下，在四氢呋喃中，与(甲氧基甲基)三苯基磷烷进行Wittig反应，把通式(XVII)原料酮转化为通式(XX)的烯醇醚。然后在回流的水-四氢呋喃或水-二噁烷的混合物中，借助于如甲酸或对甲苯磺酸之类有机酸，将通式(XX)的烯醇醚水解为通式(XXI)的醛。这时在如上所述制备通式(XVIII)化合物的条件下，把通式(XXI)的化合物转化为通式(XXII)的胺。然后优选在低温下，在如二氯甲烷的溶剂中，用三溴化硼脱除式(XXII)化合物的甲基，如上面对通式(XIX)化合物一样对得到的通式(XXIII)化合物的胺官能团进行保护，得到通式(III)的化合物，其中A表示-(CH2)q-，这里q等于1，B表示基团-NH-，和GP是如上所述的胺保护基团。

    也可以在二氯甲烷中，在四氯化钛(IV)存在下，通过通式(XVII)化合物与三甲基甲硅基氰化物反应，然后在10～50psi的压力下，在如甲醇的溶剂中，在氧化铂或碳载钯存在下，将得到的腈中间体加氢来制备通式(XXII)化合物。

    还可以通过与本技术领域的技术人员已知的适当氧化剂，比如次氯酸钠的反应，把通式(XXI)的醛氧化为通式(XXIV)的羧酸衍生物。然后在低温下用三溴化硼把如此得到的通式(XXIV)化合物脱甲基，然后用通常的方法，如在氯化氢气体饱和的甲醇中加热，把通式(XXV)化合物的羧酸官能团酯化。如此得到通式(III)化合物，其中A表示-(CH2)n-，这里n等于0，B表示基团-CO2，和GP表示甲基。

    为了得到式中A表示-(CH2)n-，这里n等于1，B表示基团-CO2-和GP表示甲基的通式(III)化合物，可以按照示意图5进行制备。

                示意图5

    按照示意图5，可以让通式(XVII)的化合物与二甲基磷酰基乙酸甲酯的阴离子(在-50～20℃的温度下，在四氢呋喃中，借助于三甲基甲硅基氨基锂脱保护而得到)反应，得到通式(XXVI)的α，β-不饱和酯。然后通过催化加氢，将通式(XXVI)的化合物还原为通式(XXVII)化合物，然后在-70℃下，在二氯甲烷中，用三溴化硼将该化合物脱甲基。得到通式(III)化合物，其中A表示-(CH2)n-，这里n等于1，B表示基团-CO2-，以及GP表示甲基。

    下面的各个实施例用来说明本发明而不限制其保护范围。微量分析、核磁共振波谱(RMN)、质谱和红外光谱分析(IR)确认所得到的化合物结构。所举例化合物的编号参照在最后面给出的表格，这些表格说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性能。

    实施例1：(32#化合物)

    6-[[[8-[[[(噻唑-4-基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-甲亚胺酸酰胺(carbximidamide)盐酸盐

    1.1. 6-氰基萘-2-羧酸甲酯

    在脱除了气体的7.50g(28.29mmol)6-溴-萘-2-羧酸甲酯和2.01g(17.0mmol)氰化锌于20mL二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入2.28g(1.97mmol)四(三苯基膦)钯(0)，在氮气下于80℃加热此混合物16小时。将反应介质蒸发至干，将残渣溶解于300mL乙酸乙酯并过滤。用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤该滤液两次。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。在硅胶上用闪式色谱法(chromatoflash)纯化残渣，用乙酸乙酯/甲苯混合物(1∶9)洗脱。

    得到5.20g白色的晶体。

    熔点：163℃。

    收率：84％。

    1.2. 6-(羟基甲基)-萘-2-腈

    在氮气下，在冷却到0℃的10.0g(47.35mmol)6-氰基萘-2-羧酸甲酯于160mL四氢呋喃中的溶液里，分小批加入2.06g(94.7mmol)硼氢化锂，然后在4.5小时内恢复到环境温度。然后将反应混合物回流加热2小时，再冷却到0℃，缓慢加入100mL 1N盐酸进行水解。减压蒸出四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取产物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。在硅凝胶上用乙酸乙酯/环己烷混合物(3∶7)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到6.72g白色固体状产物。

    熔点：129℃。

    收率：78％。

    1.3. 6-(溴甲基)-萘-2-腈

    在冷却到0℃的20.0g(109.3mmol)溶解于600mL二氯甲烷的6-(羟甲基)萘-2-腈溶液中滴加4.1mL(43.7mmol)三溴化磷。然后在20℃下搅拌反应介质3小时，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤几次。用硫酸镁将有机相干燥，过滤然后蒸发至干。

    得到21.10g灰白色固体。

    熔点：138～139℃。

    收率：78％。

    1.4. 7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1，2，3，4-四氢化萘

    在氮气下，在冷却到-50℃的60.0g(175mmol)(甲氧基甲基)-三苯基磷(金代石)于500mL无水四氢呋喃中的溶液里，加入19.65g(175mmol)叔丁氧基钾，在-40℃下继续搅拌30分钟。此时滴加22.0g(125mmol)7-甲氧基-1-四氢萘酮(奈满酮)在250mL无水四氢呋喃中的溶液。然后在20℃下搅拌反应介质3小时，然后缓慢加入500mL水进行水解。倾析有机相，用乙酸乙酯萃取水相。倾析有机相，乙酸乙酯水溶液提取水溶液。有机相合并用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。在环己烷中将得到的残渣研磨几次，过滤除去沉淀。将滤液蒸发至干，然后用乙酸乙酯/环己烷混合物(5∶95)洗脱，在硅凝胶上用闪式色谱法纯化粗产物。

    得到25.94g浆液，可原样用于下一步骤。

    1.5. 7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-甲醛

    将25.50g(125mmol)7-甲氧基-1-(甲氧基亚甲基)-1，2，3，4-四氢化萘和7.50g(39.43mmol)一水合对甲苯磺酸在200mL 1，4-二噁烷和50mL水中的溶液回流2小时。然后减压蒸发反应介质，将残渣溶解于250mL乙酸乙酯中。用水洗涤此溶液两次，用硫酸钠干燥有机相，过滤然后蒸发至干。

    得到24.1g淡黄色油状物，不再提纯即用于下一步。

    1.6. 7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-甲醛肟

    在环境温度下，往11.10g(160mmol)羟胺盐酸盐和25mL(180mmol)三乙胺在100mL无水乙醇中的溶液里，加入28.70g(1 50mmol)溶解于20mL乙醇中的7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-醛。然后将混合物回流加热2小时，再蒸发至干。将残渣溶解于乙酸乙酯，先用1M的柠檬酸水溶液洗涤，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤此溶液。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到28.04g白色固体状产物。

    熔点：147℃。

    收率：93％。

    1.7. 7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-甲胺

    在环境温度下，往10.0g(48.48mmol)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-醛肟在200mL无水四氢呋喃的溶液里，滴加49mL(49mmol)1M氢化锂铝四氢呋喃溶液。在环境温度下搅拌反应介质16小时，然后相继加入1.9mL水、1.9mL 1N碳酸钠，然后是5.6mL的水进行水解。加入50g硫酸镁，搅拌5分钟，然后过滤。用二氯甲烷冲洗此盐，将滤液蒸发至干。将残渣溶解于乙酸乙酯，相继用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液，用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到8.99g无色油状产物。

    收率：88％。

    1.8. 8-(氨基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇氢溴酸酯

    往冷却到-78℃的9.50g(49.7mmol)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-甲胺在49mL二氯甲烷的溶液里，滴加109mL(109mmol)1M三溴化硼二氯甲烷溶液。在-78℃下搅拌反应介质30分钟，然后在环境温度下搅拌30分钟。在-78℃下滴加100mL甲醇进行水解，然后在20℃下搅拌1小时。将介质蒸发至干，然后溶解于甲苯中，再次蒸发至干。

    得到12.40g具有吸湿性的无定形固体产物。

    收率：97％。

    熔点(盐酸盐)：181～183℃。

    1.9.[(7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-甲基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯

    在20℃和在搅拌下，往11.74g(45.50mmol)8-(氨甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇氢溴酸盐在360mL四氢呋喃的溶液里，加入11.70g(53.67mmol)二叔丁基二碳酸酯。然后滴加12.7mL(91mmol)三乙胺，并在20℃下搅拌4小时。此时，将反应介质蒸发至干，将残渣溶解于300mL乙酸乙酯中。用水洗涤溶液，用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。然后用乙酸乙酯/环己烷混合物(1∶9)洗脱，在硅凝胶上用闪式色谱法纯化粗产物。

    得到8.15g胶状产物。

    收率：68％。

    1.10.[[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯

    将4.40g(17.8mmol)6-(溴甲基)萘-2-腈、4.0g(14.4mmol)[(7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-甲基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯和3.20g(23.3mmol)碳酸钾混合物在120mL乙腈中的溶液回流6小时。将反应介质蒸发至干，用乙酸乙酯/环己烷混合物(1∶4)混合物洗脱，在硅凝胶上用闪式色谱法纯化粗产物。

    得到5.60g白色固体状产物。

    熔点：122℃。

    收率87％。

    1.11. 6-[[[8-(氨甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-腈盐酸盐

    在20℃下，4.70g(10.63mmol)[[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在100mL二氯甲烷和10mL 4N无水盐酸在二噁烷中的溶液搅拌14小时。将反应介质蒸发至干，在乙醚中研磨固体，除去液体并真空干燥。

    得到3.80g白色固体状产物。

    熔点：149～150℃。

    收率：95％。

    1.12.硫代乙酸噻唑-4-基甲酯

    在0℃下搅拌3.50g(19.57mmol)4-氯甲基噻唑盐酸盐和2.70g(19.57mmol)碳酸钾混合物15分钟。此时加入2.24g(19.57mmol)硫代乙酸钾，并在环境温度下继续搅拌4小时。减压下将反应介质蒸发至干，将残渣溶解于乙醚。用冰水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤，然后蒸干。用乙酸乙酯/环己烷混合物(3∶7)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化其产物，得到2.35g期望的油状产物。

    收率：69％。

    1.13.噻唑-4-甲烷磺酰氯盐酸盐

    在冷却到0℃的2.34g(13.53mmol)硫代乙酸噻唑-4-基甲酯在12mL醋酸中的溶液里加入0.73mL(40.56mmol)水，然后滴加3.26mL(40.56mmol)亚硫酰氯，让其温度升到20℃，然后在此温度下搅拌4小时。让反应介质蒸发至干，在乙酸乙酯中研磨该固体，然后在乙醚中研磨，最后真空干燥。

    得到1.95g淡黄色固体的预期产物。

    熔点：170℃。

    收率：61％。

    1.14.N-[[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-噻唑-4-甲磺酰胺

    往冷却到0℃的0.41g(1.20mmol)6-[[[3-(氢甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-腈在20mL二氯甲烷中的溶液里加入0.34g(1.45mmol)噻唑-4-甲磺酰氯盐酸盐，然后加入0.44mL(3.30mmol)三乙胺，在环境温度下搅拌16小时。然后反应介质稀释在100mL二氯甲烷中，用饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液。用硫酸镁干燥有机相，过滤，然后蒸发。然后用含有少量浓氨的甲醇/二氯甲烷混合物(2∶98)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到0.304g白色泡沫/胶状产物。

    收率：50％。

    1.15.N’-羟基-6-[[[8-[[[(噻唑-4-基甲基)-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-甲亚胺基酰胺

    将0.30g(0.60mmol)N-[[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-噻唑-4-甲磺酰胺、0.103g(1.49mmol)羟胺盐酸盐和0.20mL(1.49mmol)三乙胺混合物在30mL无水乙醇中的溶液升温回流8小时。此时将反应介质蒸发至干，在水中研磨固体，除去水分然后真空干燥。

    得到0.319g白色固体状产物。

    熔点：140℃。

    收率：99％。

    1.16. 6-[[[8-[[[(噻唑-4-基甲基)-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐

    在Parr设备中，在0.25g活性Raney镍存在下，在40psi的压力下，将0.31g(0.576mmol)N’-羟基-6-[[[8-[[[(噻唑-4-基甲基)-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]萘-2-甲亚胺酸酰胺在30mL甲醇、3mL醋酸和11.8mL无水盐酸在异丙醇的溶液中的混合物进行加氢12小时。此时过滤反应介质，滤液蒸发至干。用甲醇在0.001N盐酸水溶液中以10～50％的梯度洗脱，用C18反相闪式色谱法纯化粗产物。

    得到0.164g白色固体状产物。

    熔点：135℃。

    实施例2：(17#化合物)

    N-[7-[[6-(氨基亚胺基甲基)-萘-2-基]-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-3-甲氧基苯乙酰胺盐酸盐

    2.1. 7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺

    在环境温度下，往17.60g(99.89mmol)7-甲氧基-1-四氢萘酮和77.0g(1mol)无水醋酸铵在500mL甲醇的溶液里加入5.10g(81.16mmol)氰基硼氢化钠，接着在此温度下搅拌96小时。减压蒸出甲醇，用400mL乙醚代替。将此混合物冷却到0℃，然后加入6N的盐酸直至pH值为1进行水解。用3次各100mL醚洗涤水相，然后分离，用浓氢氧化钠将pH值调节到9。此时用醚萃取产物，用硫酸钠干燥有机相，过滤然后蒸发至干。

    得到16.13g无色油状产物。

    收率：93％

    2.2(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯

    在300mL氢溴酸(48％)中分小量加入16.0g(90.4mmol)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺，将此混合物升温回流15小时。将反应介质蒸发至干，将残渣溶解于250mL四氢呋喃中。加入21.80g(100.0mmol)二碳酸二叔丁酯，然后滴加30mL(215.24mmol)三乙胺，在环境温度下搅拌17小时。用醋酸将反应介质的pH值调节到5～6，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤，然后蒸发至干。在乙醇中重结晶后，得到21.07g白色固体。

    熔点：72～73℃

    收率：88％。

    2.3[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

    将11.50g(46.8mmol)6-(溴甲基)-萘-2-腈、10.0g(38.02mmol)(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和8.50g(61.51mmol)碳酸钾在300mL乙腈中的混合物升温回流6小时。然后将反应混合物蒸发至干，用乙酸乙酯/环己烷(2∶8)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到14.13g白色固体状产物。

    熔点：114～115℃

    收率：87％。

    2.4 6-[[(8-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-氧]-甲基]-萘-2-腈盐酸盐

    在冷却到5℃的1.0g(2.33mmol)[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在80mL二氯甲烷的溶液里，用盐酸气流鼓泡5分钟，然后在环境温度下搅拌5小时。然后将反应介质蒸发至干，在乙醚中研磨此固体，除去液体，然后真空干燥。

    得到0.850g产物。

    熔点：222～223℃

    收率：100％。

    2.5N-[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-3-甲氧基苯乙酰胺

    在0.30g(1.81mmol)3-甲氧基苯基乙酸在10mL二氯甲烷的溶液里，加入0.66g(1.81mmol)6-[[8-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-腈盐酸盐、0.244g(1.81mmol)1-羟基苯并三唑，然后加入0.90mL(5.17mmol)N，N-二异丙基-N-乙胺。将混合物冷却至0℃，加入0.38g(1.98mmol)N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺。让温度回升到环境温度，搅拌14小时。然后反应介质稀释在150mL乙酸乙酯中，用1N的柠檬酸水溶液(3×50mL)、水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)以及最后用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤此溶液。用硫酸钠干有机相，过滤再蒸发至干。用甲醇/二氯甲烷混合物(5∶95)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到0.802g产物。

    熔点：146℃

    收率：92％

    2.6.N-[7-[[6-[氨基(羟基亚胺基)-甲基]-萘-2-基]-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-3-甲氧基苯乙酰胺

    将0.793g(1.66mmol)N-[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-3-甲氧基苯乙酰胺、0.30g(4.31mmol)羟胺盐酸盐和0.60mL(4.31mmol)三乙胺在50mL无水乙醇中的混合物加热回流6小时。然后将反应介质蒸发至干，在10mL水中研磨固体，除去水，真空干燥。得到0.768g白色固体状产物，收率：90％。

    2.7N-[7-[[6-(氨基亚胺基甲基)萘-2-基]甲氧基]-1，2，3，4四氢萘-1-基]-3-甲氧基苯乙酰胺盐酸盐

    将0.760g(1.49mmol)N-[7-[[6-[氨基(羟基亚胺基)-甲基]-萘-2-基]甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-3-甲氧基苯乙酰胺在15mL0.1N异丙醇盐酸溶液中搅拌10分钟，然后蒸发至干。此时将此盐酸盐溶解于30mL甲醇和3mL醋酸中，将此溶液放入Parr设备中，在40℃和40psi压力下，在0.50g活性Raney镍存在下加氢5小时。在硅藻土上过滤反应混合物，将滤液蒸发至干。用C-18反相HPLC，用0～100％乙腈在0.001N盐酸水溶液中进行梯度洗脱180分钟，将粗产物提纯.

    得到0.150g产物。

    熔点：120℃

    收率：20％

    实施例3：(5#化合物)

    6-[[[8-[[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-羰基]-氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧]-甲基]萘-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐

    3.1. 6-[[[8-[[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-羰基]-氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧]甲基]-萘-2-腈

    在冷却到5℃的0.73g(2.00mmol)6-[[(8-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-氧]-甲基]-萘-2-腈盐酸盐在20mL 1，4-二噁烷中，加入0.356g(1.20mmol)碳酸二(三氯甲基)酯，然后加入1.40mL(10mmol)三乙胺。在环境温度下搅拌此混合物30分钟，然后在如此生成的异氰酸酯中加入0.220g(2.03mmol)3-氨基甲基吡啶。在20℃下搅拌反应混合物15小时，然后加入75mL水，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。收集有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。在硅凝胶上用甲醇/二氯甲烷混合物(5∶95)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到0.707g产物。

    收率；76％。

    3.2 6-[[[8-[[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-羰基]-氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]萘-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐

    将0.265g(3.81mmol)羟胺盐酸盐、0.707g(1.53mmol)6-[[[8-[[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-羰基]-氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]萘-2-腈和0.64mL(4.60mmol)三乙胺在15mL无水乙醇中的混合物回流加热5小时。将反应混合物蒸发至干，在10mL水中研磨得到的固体，除去水并真空干燥。将其溶解于20mL 0.1N异丙醇盐酸溶液中，然后蒸发至干。将盐酸盐溶解于50mL甲醇/醋酸(9∶1)中，将此溶液放入Parr设备中，在20℃和40psi的压力下用0.80g活性Raney镍进行加氢13小时。过滤反应混合物，并蒸发滤液。用在0.001N盐酸水溶液中20～100％梯度的乙腈洗脱，用反相C18闪式色谱提纯产物。

    得到0.315g白色固体状产物(二盐酸盐)。

    熔点：175℃(分解)。

    收率：37％。

    实施例4：(13#化合物)

    6-[[[8-[[[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基-]-氧]-甲基]-萘-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐

    4.1. 3-甲氧基苯甲磺酰氯

    在95℃下加热10.0g(49.7mmol)3-甲氧基苄基溴、6.30g(50.0mmol)亚硫酸钠和0.16g(0.50mmol)四正丁基溴化铵在35mL水中的混合物达2小时。然后在常温下搅拌一夜，再将反应混合物蒸发至干。将得到的16.5g固体中的10.5g在135mL二氯甲烷中制悬浮液，在常温下分小批加入20.1g(96.5mmol)五氯化磷。在此温度下搅拌反应混合物1小时，然后蒸发至干。将残渣溶解于乙酸乙酯，用水洗涤该溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到6.95g油状产物。

    收率：98％。

    4.2.N-[[7-(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-3-甲氧基苯甲磺酰胺

    在0.644g(1.17mmol)6-[[[8-(氨甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-腈盐酸盐和0.68mL(4.90mmol)三乙胺在50mL二氯甲烷中的混合物里，加入0.60g(2.72mmol)3-甲氧基苯甲磺酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液，并在20下搅拌3小时。然后将反应混合物蒸发至干，将残渣溶解于乙酸乙酯。用1M柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液相继洗涤此溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。用甲醇/二氯甲烷(2∶98)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化产物。

    得到0.382g白色泡沫状产物。

    收率：60％。

    4.3 6-[[[8-[[[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]萘-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐

    将0.382g(0.73mmol)N-[[7-(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-3-甲氧基苯甲磺酰胺、0.13g(1.87mmol)羟胺盐酸盐和0.28mL(2.0mmol)三乙胺的混合物加热回流6小时。将反应混合物蒸发至干，固体在10mL水中研磨，除去水并真空干燥。将产物溶解于10mL 0.1N盐酸异丙醇溶液，并将溶液蒸发至干。将此盐酸盐溶解于20mL甲醇/醋酸(9∶1)，加入到Parr设备中，并在0.25g活性Raney镍存在下，在45psi压力和20℃下加氢5小时。过滤反应混合物，蒸发滤液至干。用梯度为30～50％的乙腈在0.01N盐酸水溶液中的溶液洗脱，用反相闪式色谱法纯化产物。得到0.18g白色固体状产物。

    熔点：250℃(分解)。

    收率：43％。

    实施例5：(31#化合物)

    7-[[6-(氨基亚胺基甲基)-萘-2-基]-甲氧基]-N-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺盐酸盐

    5.1. 7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸

    在冷却到5℃的3.88g(20.42mmol)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-甲醛在50mL二氯甲烷和10mL水中的两相溶液里，加入2.0g(20.60mmol)氨基磺酸在20mL水中的溶液。然后在1小时内滴加6.9g(61.03mmol)80％次氯酸钠在20mL水中的溶液.在20℃下搅拌反应介质30分钟，然后稀释在50mL二氯甲烷中。分离有机相，将其用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到3.04g无定形的固体产物。

    收率：72％。

    5.2. 7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸甲酯

    在冷冻到-70℃的3.03g(14.71mmol)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸在50mL二氯甲烷中的溶液里，滴加30mL(30mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。在环境温度下搅拌反应介质1小时，然后冷冻到-78℃，用5mL甲醇水解。将介质蒸发至干，然后将残渣溶解于50mL甲醇中。此时，用氯化氢气体使该溶液饱和，然后回流加热2小时。将介质蒸发至干，用甲醇/二氯甲烷混合物(2∶98，然后5∶95)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到2.10g产物。

    收率：69％

    5.3. 7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸甲酯

    将2.80g(11.38mmol)6-(溴甲基)-萘-2-腈、1.90g(9.21mmol)和2.06g(14.90mmol)碳酸钾在50mL乙腈中的混合物回流加热3.5小时。然后将反应混合物冷却到环境温度，过滤并将滤液蒸发至干。用乙酸乙酯/甲苯混合物(1∶9)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化得到的残渣。

    得到2.40g无色油状的预期产物。

    收率：70％。

    5.4. 7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸

    在冷却到0℃的2.39g(6.43mmol)7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸甲酯在25mLTHF和8mL水中的溶液里，加入3.88g(92.47mmol)一水合氢氧化锂，然后在环境温度下搅拌24小时。减压下蒸去四氢呋喃，然后用乙醚洗涤水溶液。然后加入1N盐酸将水相的pH值调节到2。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到1.20g无色油状产物。

    收率：52％。

    5.5. 7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-N-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺

    在5℃下，在0.50g(1.40mmol)7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸在10mL二氧甲烷和2mL二甲基甲酰胺的溶液里，加入0.16mL(1.46mmol)苄胺、0.21g(1.55mmol)1-羟基苯并三唑、0.50mL(2.87mmol)N，N-二异丙基-N-乙胺，然后加入0.30g(1.56mmol)N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺，在环境温度下搅拌14小时。然后将反应混合物蒸发至干，将残渣溶解于200mL二氯甲烷中。相继用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。用甲醇/二氯甲烷混合物(5∶95)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到0.44g白色固体状产物。

    熔点：181℃。

    收率70％。

    5.6. 7-[[6-(氨基亚胺基甲基)-萘-2-基]-甲氧基]-N-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺盐酸盐

    将0.44g(0.985mmol)7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-N-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-甲酰胺、0.171g(2.45mmol)羟胺盐酸盐和0.34mL(2.45mmol)三乙胺在15mL乙醇中的溶液回流加热8小时。然后将反应介质蒸发至于，在10mL水中研磨得到的固体，除去水并真空干燥。将羟基脒溶解于10mL盐酸异丙醇中，并将此溶液蒸发至干。将此盐酸盐溶解于20mL甲醇和2mL醋酸的混合物中，并将此溶液在0.40g活性Raney镍存在下，在20℃和45psi的压力下，在Parr设备中加氢14小时.然后过滤反应介质，将滤液蒸发至干。用梯度为0～100％乙腈在0.001N盐酸中的溶液洗脱180分钟，用C18反相HPLC纯化产物。

    得到0.194g白色固体状产物。

    熔点：225℃。

    收率：40％。

    实施例6：(34#化合物)

    6-(氨基亚胺基甲基)-α-[[8-[[[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-萘-2-乙酸

    6.1. 6-溴萘-2-甲醇

    在冷冻到-20℃的20.0g(75.44mmol)6-溴萘-2-羧酸甲酯在325mL四氢呋喃中的溶液里，滴加76mL(76.0mmol)1M氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液。在-20℃下搅拌介质30分钟，然后缓慢加入3mL水、3mL 15％碳酸钠、然后加入10mL水将此介质水解。在环境温度下搅拌此混合物1小时，然后加入75g硫酸镁，再过滤。将滤液蒸发至干，得到17.24g白色固体状产物。

    熔点：154℃。

    收率：96％。

    6.2. 2-溴-6-(溴甲基)-萘

    在0℃下借助于2.8mL(29.1mmol)三溴化磷将17.23g(72.67mmol)6-溴萘-2-甲醇在500mL二氯甲烷中的溶液溴化。在环境温度下搅拌介质16小时，然后加入10mL甲醇进行水解。用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到19.7g白色固体状产物。

    熔点：127℃。

    收率90％。

    6.3. 6-溴萘-2-乙腈

    在冷却到0℃的16.70g(55.67mmol)2-溴-6-(溴甲基)-萘在400mL二氯甲烷的溶液里加入9.60g(61.0mmol)四乙基氰化铵，然后在环境温度下搅拌3小时。用水洗涤此溶液两次，用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到13.62g淡黄色固体状产物。

    熔点：115℃。

    收率99％。

    6.4. 6-溴萘-2-乙酸乙酯

    在环境温度下，在13.60g(55.26mmol)6-溴萘-2-乙腈在140mL乙醇中的溶液里加入80mL浓硫酸，然后加热回流2小时。在减压下蒸出大部分乙醇，然后将此混合物缓慢地倒入400g碎冰上。用乙酸乙酯萃取，然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到15.70g预期的产物。

    收率：97％。

    6.5. 6-氰基萘-2-乙酸乙酯

    在经过脱气的8.26g(28.19mmol)6-溴萘-2-乙酸乙酯和2.0g(17.03mmol)氰化锌在20mL二甲基甲酰胺中的悬浮液里，加入2.28g(1.97mmol)四(三苯基膦)钯(O)，在80℃和在氮气下加热混合物3小时。将反应混合物蒸发至干，将残渣溶解于250mL乙酸乙酯中并过滤。用100mL水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤滤液3次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发至干。在正戊烷中研磨残渣，将得到的白色沉淀脱除液体并真空干燥。

    得到5.88g产物。

    熔点：65℃。

    收率87％

    6.6.α-溴-6-氰基萘-2-乙酸乙酯

    在7.50g(31.35mmol)6-氰基萘-2-乙酸乙酯和8.37g(47.0mmol)N-溴琥珀酰胺在75mL四氯化碳的混合物中，加入0.36g(2.19mmol)2，2’-偶氮二异丁腈，回流加热20小时。将反应介质冷却到5℃并过滤。将滤液浓缩到1/3，重新冷却到5℃，并再次过滤。将滤液蒸发至干，用乙酸乙酯/环己烷混合物(1∶9)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到8.20g油状产物。

    收率：82％。

    6.7. 6-氰基-α-[[8-[[[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-]-四氢萘-2-基]-氧]-萘-2-乙酸乙酯

    将1.30g(4.09mmol)α-溴-6-氰基萘-2-乙酸乙酯、0.91g(3.28mmol)[(7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-甲基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯和1.10g(7.96mmol)碳酸钾在20mL乙腈中的混合物回流加热2小时。然后将反应介质蒸发至干，用乙酸乙酯/甲苯混合物(先是5∶95然后是1∶9)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化残渣。

    得到1.06g白色泡沫状产物。

    熔点：78～80℃。

    收率63％。

    6.8.α-[[8-(氨甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-6-氰基萘-2-乙酸乙酯盐酸盐

    在2.17g(4.22mmol)6-氰基-α-[[8-[[[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-萘-2-乙酸乙酯在40mL二氯甲烷中的溶液里加入8mL 4N盐酸二噁烷溶液，在20℃下搅拌混合物12小时。然后将反应介质蒸发至干，在乙醚中研磨该固体，除去乙醚，真空干燥。

    得到1.85g产物。

    收率：97％。

    6.9. 6-氰基-α-[[8-[[[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-萘-2-乙酸乙酯

    在0.93g(2.06mmol)α-[[8-(氨甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-6-氰基萘-2-乙酸乙酯盐酸盐在20mL二氯甲烷中的溶液里，加入溶解于5mL二氯甲烷中的0.86mL(6.17mmol)三乙胺和0.68g(3.33mmol)3-甲氧基苯甲磺酰氯，并在20℃下搅拌72小时。在100mL二氯甲烷中稀释反应介质，然后用1M柠檬酸，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。用甲醇/二氯甲烷(2∶98)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化残渣。

    得到灰白色泡沫状产物。

    收率：79％。

    6.10. 6-(氨基亚胺基甲基)-α-[[8-[[[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-萘-2-乙酸乙酯盐酸盐

    在0.967g(1.62mmol)6-氰基-α-[[8-[[[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-萘-2-乙酸乙酯在10mL吡啶和0.5mL三乙胺的溶液里，通入硫化氢气流鼓泡30分钟。然后将烧瓶盖上软木塞，在环境温度下搅拌溶液36小时。此时将反应介质蒸发至干，将残渣溶解于100mL乙酸乙酯。用1M柠檬酸水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤和蒸发至干。将残渣溶解于10mL丙酮，加入0.5mL(8.03mmol)碘甲烷，回流加热5小时。将介质蒸发至干，并溶解于10mL甲醇，在0.50g(6.49mmol)醋酸铵存在下回流加热13小时。将反应介质蒸发至干，在用乙腈/0.01N盐酸混合物(1∶1)洗脱，用C18反相闪式色谱法纯化此产物。

    得到0.30g产物。

    收率：29％。

    6.11. 6-(氨基亚胺基甲基)-α-[[8-[[[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-萘-2-乙酸盐酸盐

    将0.30g(0.46mmol)6-(氨基亚胺基甲基)-α-[[8-[[[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-磺酰基]-氨基]-甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-萘-2-乙酸乙酯盐酸盐在10mL2N盐酸/四氢呋喃混合物(1∶2)中的溶液回流加热3小时。然后将反应介质蒸发至干，用乙腈/0.01N盐酸混合物(2∶3)洗脱，用C18反相闪式色谱法提纯产物。

    熔点：180℃。

    收率：70％。

    实施例7(23#化合物)

    3-[[[[[7-[(6-氨基亚胺基甲基)-萘-2-基]-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基]-磺酰基]-甲基]苯甲酸盐酸盐

    7.1. 3-[[[[[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基]-磺酰基]-甲基]苯甲酸甲酯

    在冷却到5℃的0.38g(1.00mmol)6-[[[8-(氨甲基)-5，6，7，8-四氢萘2-基]-氧]-甲基]-萘-2-腈盐酸盐和0.42mL(3.01mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷的溶液里，加入溶解于5mL二氯甲烷中的0.350g(1.41mmol)3-[(氯磺酰基)-甲基]-苯甲酸甲酯。在环境温度下搅拌反应介质72小时，然后在100mL二氯甲烷中稀释。相继用1N柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤然后蒸发至干。用甲醇/二氯甲烷化合物(2∶98)洗脱，用硅胶闪式色谱法提纯产物。

    得到0.479g白色泡沫状产物。

    收率：86％。

    7.2. 3-[[[[[7-(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基]-磺酰基]-甲基]-苯甲酸

    在环境温度下搅拌0.47g(0.85mmol)3-[[[[[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基]-磺酰基]-甲基]-苯甲酸甲酯和0.07g(1.67mmol)单水合氢氧化锂在10mL四氢呋喃/水(1∶1)中的混合物搅拌3小时。减压蒸出四氢呋喃，用1N盐酸把水溶液酸化到pH1。用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。

    得到白色泡沫状产物。

    收率：100％。

    7.3. 3-[[[[[7-[(6-氨基亚胺基甲基)-氰基萘-2-基]-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基]-磺酰基]-甲基]-苯甲酸盐酸盐

    将0.47g(0.85mmol)3-[[[[[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基]-磺酰基]-甲基]-苯甲酸、0.15g(2.16mmol)羟胺盐酸盐和0.56mL(0.42mmol)三乙胺在10mL无水乙醇中的混合物加热回流。在4小时后，将反应介质蒸发至干。将残渣溶解于20mL 0.1N盐酸异丙醇溶液，然后蒸发至干。在20℃和40psi压力下，在0.30g Raney镍存在下，在20mL甲醇/醋酸混合物(9∶1)中将此盐酸盐加氢14小时。过滤反应介质，将滤液蒸发至干。在180分钟内用梯度0～100％乙腈在0.001N盐酸中的溶液洗脱，用C-18反相HPLC纯化产物。

    得到0.167g白色固体状产物。

    熔点：165℃(分解)。

    收率：32％。

    实施例8：(14#化合物)

    6-[[[8-[[亚胺基-[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-氨基]-甲基]-氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐

    8.1. 1-(异硫氰酸根)-3-甲氧基苯

    在常温下，在60分钟内，在溶解于20mL二氯甲烷的2.74g(20.0mmol)3-甲氧基苄胺和6.0g(60.0mmol)碳酸钙在20mL水中的混合物里滴加2.3mL(30.17mmol)硫光气。2小时后倾析有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发至干。

    得到3.29g油状产物。

    收率：92％。

    8.2.N-[7-(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-N’-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-硫脲

    在0.62g(1.70mmol)6-[(8-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-氧]-甲基]-萘-2-腈盐酸盐和0.50mL(3.59mmol)三乙胺在27mL甲苯中的溶液里，加入0.40g(2.23mmol)1-(异硫氰酸根)-3-甲氧基苯，然后回流加热此混合物30分钟。让反应介质恢复到环境温度，然后用1N盐酸溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。用甲醇/二氯甲烷(2∶98)混合物洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化产物。

    得到0.654g白色泡沫状产物。

    收率：71％。

    8.3. 6-[[[8-[[亚胺基-[[(3-甲氧基苯基)-甲基]-氨基]-甲基]-氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧]-甲基]-萘-2-甲亚胺酸酰胺二盐酸盐

    在20℃下，在0.654g(1.29mmol)N-[7-(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-N’-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-硫脲在10mL吡啶和1mL三乙胺中的溶液里用硫化氢气流鼓泡30分钟。盖上软木塞，在此温度下搅拌反应混合物24小时。然后将反应介质蒸发至干，将残渣溶解于100mL乙酸乙酯中。用1M柠檬酸水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。将此硫酰胺溶解于50mL丙酮，与10mL(160.63mmol)碘甲烷混合并回流加热4小时。然后让反应介质蒸发至干，得到0.871g黄色粉末。将此产物溶解于50mL甲醇中，加入3.0g(38.92mmol)醋酸铵，将混合物加热回流3小时。然后将反应介质蒸发至干，用乙腈/0.01N盐酸混合物(2∶3)洗脱，用C18反相闪式色谱法纯化产物。

    得到0.10g产物。

    熔点：220℃。

    收率：14％。

    实施例9：(24#化合物)

    6-[[[8-[[[(苯基甲基)-磺酰基]-氨基]-甲基]-双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-3-基]-氧]-甲基]-萘-2-甲亚胺酸酰胺盐酸盐

    9.1. 3-(3-溴-4-甲氧基苯)-丙腈

    在《四面体》(Tetrahydron)30，第1053页(1974)中所述的条件下，在2.19g(26.6mmol)无水醋酸钠存在下，在环境温度下，加入0.678mL(13.3mmol)溴使得在13mL醋酸中的2.16g(13.3mmol)3-(4-甲氧基苯基)-丙腈溴化。搅拌2小时，然后将反应介质倒入150mL水中，用乙醚萃取几次。收集有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。

    得到3.085g油状产物。

    收率：97％。

    9.2. 4-甲氧基双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-7-腈

    在-78℃下，在14.5g(63.00mmol)钠在液氨的混合物中，加入50mg三氯化铁(III)，然后加入8.71g(36.3mmol)3-(3-溴-4-甲氧基苯)-丙腈，在-78℃下搅拌介质3小时。蒸出氨，然后加入氯化钠，然后缓慢地加入饱和氯化铵水溶液。用氯仿萃取介质，用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。减压蒸馏提纯产物。

    得到2.69g油状产物。

    收率：47％。

    9.3. 4-甲氧基双环[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-7-甲胺

    在0.45g(11.84mmol)氢化锂铝在15mL醚的悬浮液中，加入1.50g(9.32mmol)溶解于5mL醚中的4-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈。在环境温度下搅拌该混合物1小时。然后用1mL水、1mL 1N碳酸钠(soude)，然后用5mL水进行水解。倾析出有机相，再次用乙醚萃取水相。收集有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。得到1.38g油状产物。

    收率：91％。

    9.4. [(4-羟基双环-[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-甲基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯

    在冷却到-78℃的1.52g(9.3mmol)4-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲胺在30mL二氯甲烷的溶液里滴加37.3mL(37.3mmol)1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。加入后，在-10℃下搅拌1小时，然后重新冷却到-78℃，用20mL甲醇水解。让介质升温到环境温度，然后用50mL甲醇稀释并蒸发至干。残渣与苯一起共蒸发三次。将粗产物溶解于50mL四氢呋喃中，加入3.89mL(27.91mmol)三乙胺和2.0g(9.16mmol)二叔丁基二碳酸酯。然后在环境温度下搅拌反应介质14小时，并蒸发至干。将残渣溶解于乙酸乙酯，用冷冻的0.1N盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液，然后用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发至干。用乙酸乙酯/环己烷混合物(1∶9)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化产物。

    得到1.21g产物。

    收率：52％。

    9.5.[[[4-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯

    在80℃下将0.518g(2.08mmol)[(4-羟基双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-7-基)-甲基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯、0.614g(2.50mmol)6-(溴甲基)萘-2-腈和0.465g(3.37mmol)碳酸钾在25mL乙腈中的混合物加热3小时。将反应混合物蒸发至干，将残渣溶解于乙酸乙酯中。用冷的0.1N盐酸水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发至干。用乙酸乙酯/环己烷混合物(1∶4)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化产物。

    得到0.412g产物。

    收率：48％。

    9.6. 6-[[[8-(氨甲基)-双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-3-基]-氧]-甲基]-萘-2-腈盐酸盐

    在0℃下，在0.412g(0.995mmol)[[[4-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在20mL二氧杂环己烷的溶液中加入1mL的4N二噁烷盐酸溶液，在0℃下搅拌此混合物10小时。从沉淀除去液体，用二噁烷漂洗并真空干燥。

    得到0.244g产物。

    熔点：170℃。

    收率：70％。

    9.7.N-[[4-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基]-苯甲磺酰胺

    在冷却到5℃的0.244g(0.696mmol)6-[[[8-(氨甲基)-双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-3-基]-氧]-甲基]萘-2-腈盐酸盐和0.211g(2.09mmol)三乙胺在6mL二氯甲烷中的溶液里，加入0.135g(0.71mmol)α-甲苯磺酰氯。然后在20℃下搅拌溶液15小时。此时将反应介质蒸发至干，将残渣溶解于100mL乙酸乙酯中。用1N的盐酸水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发至干。用乙酸乙酯/正己烷的混合物(3∶7)洗脱，然后用100％乙酸乙酯洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化产物。

    得到0.20g产物。

    收率：61％。

    9.8. 6-[[[8-[[[(苯基甲基)-磺酰基]-氨基]-甲基]-双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-3-基]-氧]-甲基]-萘-2-甲亚胺基酰胺盐酸盐

    在环境温度下，在0.20g(0.42mmol)N-[[4-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-双环-[4.2.0]-辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基]-苯甲磺酰胺在8mL三乙胺/吡啶混合物(1∶9)中的溶液里，用硫化氢气体鼓泡5分钟。此时给容器塞上塞子，在20℃下搅拌此溶液48小时。将反应混合物蒸发至干，将残渣溶解于5mL丙酮中，在0.656g(4.62mmol)碘代甲烷存在下回流加热1小时。蒸发至干，将粗硫代酰胺溶解于5mL甲醇中，并在0.065g(0.84mmol)无水醋酸铵存在下回流加热2小时。将反应介质蒸发至干，将残渣溶解于10mL 0.1N异丙醇盐酸溶液，然后蒸发至干。在180分钟内用在0.001N盐酸中乙腈，以0～100％的梯度洗脱，用C-18反相HPLC纯化产物。

    得到0.86g白色固体状产物。

    熔点：125℃。

    收率：39％。

    实施例10：(57#化合物)

    3-[[[[[7-[[6-[[(乙氧基羰基)-氨基]-氨基亚胺基甲基]-萘-2-基]-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-氨基]-羰基]-氨基]-甲基]-苯甲酸甲酯

    在冷却到0℃的0.18g(0.335mmol)3-[[[[[7-[[6-(氨基亚胺基甲基)-萘-2-基]-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-氨基]-羰基]-氨基]-甲基]苯甲酸甲酯在15mL四氢呋喃中的悬浮液里，加入0.064mL(0.37mmol)N，N-二异丙基乙胺，然后加入0.034mL(0.35mmol)氯甲酸乙酯。在环境温度下搅拌此混合物1小时，再在50mL乙酸乙酯中稀释反应混合物。然后用0.1N的盐酸水溶液，再用饱和碳酸氢钠水溶液，最后用饱和氯化钠水溶液洗涤此溶液。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发至干。用甲醇/二氯甲烷混合物(5∶95)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物。

    得到0.130g白色固体状产物。

    熔点：118℃(分解)。

    收率：64％。

    实施例11：(84#化合物)

    3-[[[[[7-[[6-[氨基-(羟基亚胺基)-甲基]-萘-2-基]-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基]-磺酰基]-甲基]苯甲酸甲酯盐酸盐

    将0.50g(0.90mmol)3-[[[[[7-[(6-氰基萘-2-基)-甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-甲基]-氨基]-磺酰基]-甲基]-苯甲酸甲酯(参见实施例7.1.)、0.154g(2.22mmol)羟胺盐酸盐和0.31mL(2.22mmol)三乙胺在10mL甲醇中的溶液回流加热过夜。将反应介质蒸发至干，将残渣在水中研磨。将固体脱除水分，用水漂洗并在40℃下真空干燥。用甲醇/二氯甲烷混合物(5∶95)洗脱，用硅胶闪式色谱法纯化粗产物，然后借助于2N的乙基氯溶液把得到的产物转化为盐酸盐。

    得到0.23g白色固体状产物。

    熔点：155℃。

    收率：41％。

    表除了标有的化合物是二盐酸盐以外，其它所有的化合物都是以盐酸盐的形式存在。在表格中：—“dec”表示该化合物在其熔点分解—“tBu”表示叔丁基，即1，1-二甲基乙基—“nBu”表示直链丁基—“Et”表示乙基

    本发明化合物作为药物研究的对象，被证实了其作为具有治疗活性物质的意义。

    本发明的化合物特别地进行了VII/VIIa凝结因子抑制作用的试验。

    Ki因子VIIa测试的原理

    此测试的目的是测量在不同浓度的被测试抑制剂存在下VIIa因子/组织因子复合体对产色底物的amidolytique(酰胺分解)活性。如果有一种化合物对于抑制剂的底物增加VIIa因子的Km值，也就是说降低了VIIa因子对其底物的亲合性，那么这种化合物就是该抑制剂的所谓竞争抑制剂。

    在一个浓度下测试的VIIa因子的此amidolytique(酰胺分解)活性是以动力学方式(计算速度)测量的，借助于一个测量在405nm处吸光度时确定对硝基苯胺释放的微斑计数器来测定底物的分裂(两个测量浓度)随时间变化的情况。测试了在7个浓度下的此化合物。

    按照Dixon方法测定Ki，在此方法中，每种底物(S1和S2)浓度的情况下，以速度倒数随化合物浓度的变化关系作图。

    投影在X轴上的线性回归直线的交点确定了相应于Ki的抑制剂浓度。

    生物学试剂

    —使用的VIIa因子是人的重组体(在细胞CHO中产生的)

    —组织因子是人的重组体(在大肠杆菌(E.Coli)中产生的)，相应于细胞外的可溶部分(氨基酸1～219)。FVIIa因子/组织因子复合体是在5mM的氯化钙存在下，在摩尔浓度比为1/5时，通过培养VIIa因子和组织因子而预先形成的，并在18.75nM组织因子(FT)存在下用于FVIIa因子的最终浓度是3.75nM。

    —缓冲液TBSA：氨丁三醇(Tris)50mM，pH值7.5，氯化钠100mM，BSA 0.1％。

    —在TBSA缓冲液+5mM氯化钙中使用的FVIIa因子/FT复合体是3.75nM/18.75nM。

    —使用的产色底物CBS-3447(HD-CHG-But-Arg-pNA)的浓度是0.66和2.64mM。

    —测试的化合物是1mM的溶液。实验纲要按照如下的顺序投放试剂(无培养；最终浓度)   化合物     底物   FVIIa/FT复合体  7种浓度  (+对照组)  S1＝0.66mM  S2＝2.64mM   3.5nM/18.5nM   25μl    50μl        25μl   (每个孔的容积)

    本发明化合物的Ki优选低于1μM。

    本发明化合物的另一个研究的目的是抗凝血的活性。

    在一个动脉-静脉分流模型上测定抗凝血的活性。

    测试原理

    通过设置一个动脉-静脉分路得到大鼠或豚鼠形成依存于组织因子的血栓，在此动静脉分路中插入一段浸渍了凝血激酶的棉纱(组织因子：TF)。

    操作程序

    将平均体重300～350g的大鼠(Sprague Dawley)或豚鼠(Hartley)用戊巴比妥钠麻醉(60mg/kg ip)。给股静脉(大鼠)或右颈静脉(豚鼠)插入套管，以进行静脉内注射，而左颈静脉和右颈动脉插入一个装有0.9％生理盐水的导管，用它来组成分路。将几种化合物(治疗组)或其溶剂(对照组)在静脉内给药5分钟后，用一根内径3mm，长度6cm，内装漫有凝血激酶的棉纱的软塑料管把两根套管连接起来，构成分路。重建血液循环5分钟(大鼠)或10分钟(豚鼠)。这时取下此分路，取出与血栓相连的棉纱，并立即称重。

    结果表示

    测试不同组血栓重量的平均值(±ESM)。将每个治疗组相对于对照组血栓重量降低的百分数计算为DA50，这是抑制对照组动物50％血栓重量所用的化合物的剂量。

    本发明化合物的DA50优选低于10mg/kg。

    此生理实验的结果显示，本发明的化合物具有抑制VII/VIIa因子的性能。

    因此，它们可以用来治疗和预防不同形式的涉及VII/VIIa因子和凝血链锁的疾病。因此它们能够用来治疗静脉、动脉或冠状动脉的血栓形成、散播性静脉内血栓形成、血管成形术后再狭窄、预防血栓形成后而加重的重新闭合、动脉纤维性颤动、肺栓塞、水肿、感染性休克、肿瘤致凝固性过高、治疗心动过缓、炎症、肺纤维化或者预防不稳定性心绞痛。

    为此，这些化合物可以呈适合于口服、非肠道给药、静脉内给药的各种形式，比如片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、悬浮液、可饮用的溶液或可注射的溶液，同时还含有适当的赋形剂，其剂量是每天给药0.1mg至1g，分一次或几次服用。

    也可以呈适合于透皮给药和经眼(occulaire)给药的各种形式。