一种胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法与应用.pdf

具体实施方式

实施例1、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的制
备

3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的结构式如下：

3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的合成步骤如
下：

1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于10mL的二氯甲烷中。

2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯等摩尔的N-甲
基咪唑-2-甲酰己二胺的二氯甲烷溶液，该溶液的浓度为0.025M。

3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯
等摩尔的氯代二异丙胺以及0.3mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完
全为止。

4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇20∶1混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即
得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯。产率为97％。

3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的波谱数据如
下：³¹P NMR(200MHz CDCl₃)δ9.11ppm；¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ10.68，10.37(br，
1H，3-H)，7.86(br，1H，CO-NH)，7.47，7.39(s，s，1H，6-H)，7.09(s，1H，H_imidozole)，6.96(s，
1H，H_imidozole)，6.17(m，1H，1’-H)，4.38(m，2H，3’-H，CH_cyclohexyl)，4.18(m，2H，5’-H)，4.06
(s，4H，N-CH₃，4’-H)，3.38(m，2H，CH₂)，2.86(m，3H，CH₂，P-NH)，2.50，2.35(m，2H，
2’-H)，1.95(s，5H，5-CH₃，CH_2cyclohexyl)，1.72(m，2H，CH_2cyclohexyl)，1.32-1.59(m，14H，
3×CH_2cyclohexyl，4×CH₂)ppm；¹³C NMR(400MHz CDCl₃)δ164.26，164.10(C₄)，159.09
(C_CO)，150.56(C₂)，139.08(C_imidozale)，135.57(C₆)，127.08(C_imidozale)，125.31(C_imidozale)，
111.25，111.10(C₅)，85.57，85.24(C_1’)，82.96，82.73(C_4’)，76.60(C_cyclohexyl)，65.23，64.88
(C_5’)，60.78(C_3’)，41.38(C_CH2)，38.95(C_CH2)，37.63，37.57(C_2’)，35.76(C_Me)，33.66，33.59
(C_cyclohexyl)，31.84，31.67(C_CH2)，29.44，29.35(C_CH2)，26.53(C_CH2)，26.39，26.33(C_CH2)，
25.10(C_cyclohexyl)，23.69(C_cyclohexyl)，12.58(C_Me)ppm；ESI-MS：636(M+H)⁺，658(M+
Na)⁺.

实施例2、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的制
备

3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的结构式如下：

3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的合成步骤如
下：

1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于15mL的二氯甲烷中。

2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的
N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺的二氯甲烷溶液。

3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯
相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反
应完全为止。

4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分
离，即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯。产率为
91％。

该化合物的波谱数据如下：³¹p NMR(200MHz CDCl₃)δppm；¹H NMR(400MHz
CDCl₃)δ10.70(br，1H，3-H)，7.94(br，1H，CO-NH)，7.38，7.32(s，s，1H，6-H)，7.15(d，1H，
J 6.03Hz，H_imidozole)，6.96(s，1H，H_imidozole)，6.05(m，1H，1’-H)，4.45(m，1H，CH_cyclohexyl)，
4.30(m，1H，3’-H)，4.19(m，2H，5’-H)，4.05(s，4H，N-CH₃，4’-H)，3.44(m，2H，CH₂)，2.96
(m，3H，CH₂，P-NH)，2.45(m，2H，2’-H)，1.93(s，5H，5-CH₃，CH_2cyclohexyl)，1.74-1.26(m，
12，4×CH_2cyclohexyl，2×CH₂)ppm；¹³C NMR(400MHz CDCl₃)δ164.17，164.07(C₄)，159.29
(C_CO)，150.71，150.24(C₂)，138.94，138.91(C_imidozale)，136.25(C₆)，127.51，127.48
(C_imidozale)，125.39(C_imidozale)，111.37，111.22(C₅)，86.55，86.24(C_1’)，82.77，82.63(C_4’)，
76.54，76.52(C_cyclohexyl)，64.78(C_5’)，61.09，60.67(C_3’)，41.14(C_CH2)，38.64，38.62(C_CH2)，
37.14，36.96(C_2’)，35.75(C_Me)，33.59，33.53(C_cyclohexyl)，28.99，28.97(C_CH2)，26.72，26.68
(C_CH2)，25.09(C_cyclohexyl)，23.66(C_cyclohexyl)，12.51(C_Me)ppm；ESI-MS：608(M+H)⁺，630
(M+Na)⁺.

实施例3、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)环己酯的制
备

该化合物的结构式为：

该化合物的合成步骤如下：

1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于15mL的二氯甲烷中。

2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的
N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺的二氯甲烷溶液。

3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己
酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.3mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测
反应完全为止。

4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(28∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分
离即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)环己酯。产率为88
％。

该化合物的波谱数据如下：³¹P NMR(200MHz CDCl₃)δ9.44，9.24ppm；¹H NMR
(CDCl₃)δ10.59，10.50(br，1H，3-H)，8.12(br，1H，CO-NH)，7.35，7.41(s，s，1H，6-H)，7.19
(s，1H，H_imidozole)，6.98(s，1H，H_imidozole)，6.04(m，1H，1’-H)，4.45(m，1H，CH_cyclohexyl)，4.35
(m，1H，3’-H)，4.20(m，2H，5’-H)，4.04(s，4H，N-CH₃，4’-H)，3.65(m，1H，P-NH)，3.50(m，
2H，CH₂)，3.02(m，2H，CH₂)，2.40(m，2H，2’-H)，1.93(s，5H，5-CH₃，CH_2cyclohexyl)，
1.31-1.80(m，10H，CH₂，4×CH_2cyclohexyl)ppm；¹³C NMR(400MHz CDCl₃)δ164.06(C₄)，
159.37(C_CO)，150.67，150.63(C₂)，138.59(C_imidozale)，136.37(C₆)，127.26(C_imidozale)，125.48
(C_imidozale)，111.41，111.33(C₅)，86.62，86.26(C_1’)，82.78，82.62(C_4’)，76.56(C_cyclohexyl)，
64.99，64.82(C_5’)，60.85，60.59(C_3’)，38.46，38.43(C_CH2)，37.20(C_CH2)，36.96(C_2’)，35.85
(C_Me)，33.62(C_cyclohexyl)，31.54，31.45(C_CH2)，25.12(C_cyclohexyl)，23.68(Ccyclohexyl)，12.46(C_Me)
ppm；ESI-MS：594(M+H)⁺，616(M+Na)⁺.

实施例4、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)环己酯的制
备

化合物的结构式为：

该化合物的合成步骤如下：

1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于10mL的二氯甲烷中。

2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的
N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺的二氯甲烷溶液。

3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯
相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反
应完全为止。

4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(25∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分
离即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)环己酯。产率为90
％。

该化合物的波谱数据如下：³¹P NMR(200MHz CDCl₃)δ8.99ppm；¹H NMR(400
MHz CDCl₃)δ11.24，11.07(s，s，1H，3-H)，8.41(br，1H，CO-NH)，7.35，7.23
(s，s，1H，6-H)，7.26(s，1H，H_imidozole)，6.98(s，1H，H_imidozole)，5.89，5.98(m，1H，
1’-H)，4.49(m，1H，CH_cyclohexyl)，4.22(m，3H，3’-H，5’-H)，4.05(s，3H，N-CH₃)，
3.95(m，1H，4’-H)，3.57(m，3H，P-NH，CH₂)，3.15(m，2H，CH₂)，2.38(m，2H，
2’-H)，1.90(s，5H，5-CH₃，CH_2cyclohexyl)，1.73(m，2H，CH_2cyclohexyl)，1.51-1.25(m，
6H，3×CH_2cyclohexyl)ppm；¹³C NMR(400MHz CDCl₃)δ164.18(C₄)，159.51，159.45
(C_co)，150.83(C₂)，138.52(C_imidozale)，137.14，136.80(C₆)，127.46(C_imidozale)，125.53
(C_imidozale)，111.36，111.31(C₅)，87.56，86.68(C_1’)，82.69，82.55(C_4’)，76.55
(C_cyclohexyl)，64.44，64.28(C_5’)，60.13，60.04(C_3’)，41.36，41.29(C_CH2)，40.96，
40.61(C_CH2)，37.17，36.84(C_2’)，35.86(C_Me)，33.63，33.48(C_cyclohexyl)，25.10
(C_cyclohexyl)，23.68(C_cyclohexyl)，12.39(C_Me)ppm；ESI-MS：580(M+H)⁺，602(M+Na)⁺.

实施例5：2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)异丙
酯的制备

该化合物的结构式为：

该化合物的合成步骤如下：

1)将2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于适量(请提供具体的量)
的二氯甲烷中。

2)向上述溶液中加入含有与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物
质量的N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺的二氯甲烷溶液。

3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷
酸异丙酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷
谱监测反应完全为止。

4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分
离即得到2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)异丙酯。
产率为93％。

该化合物的波谱数据如下：³¹P NMR(200MHz CDCl₃)δ9.75，8.89ppm；¹H NMR
(400MHz CDCl₃)δ10.10，10.74(br，1H，3-H)，8.11，8.02(br，1H，CO-NH)，7.36，
7.28(s，s，1H，6-H)，7.12(s，1H，H_imidozole)，7.03(s，1H，1’-H)，6.97(s，1H，
H_imidozole)，6.35(m，1H，3’-H)，5.91(m，1H，2’-H)，5.01(s，1H，4’-H)，4.65
(m，1H，CH(CH₃)₂)，4.17(m，2H，5’-H)，4.07(s，3H，N-CH₃)，3.39(m，2H，CH₂)，
2.80(m，2H，CH₂)，2.65(m，1H，P-NH)，1.95(s，3H，5-CH₃)，1.57(m，2H，CH₂)，
1.35(m，2H，CH₂)，1.32(m，10H，2×CH₂，CH(CH₃)₂)ppm；¹³C NMR(400MHz CDCl₃)
δ164.59，164.34(C₄)，158.95(C_CO)，151.33(C₂)，139.06(C_imidozale)，136.19，
135.97(C₆)，133.67，133.39(C_3’)，127.15，126.97(C_2’)，126.74(C_imidozale)，125.24
(C_imidozale)，111.24，110.95(C₅)，89.90，89.58(C_1’)，85.17，84.98(C_4’)，71.45
(C_CH)，66.77，65.72(C_5’)，41.33，41.24(C_CH2)，39.03(C_CH2)，35.83(C_Me)，31.95，
31.76(C_CH2)，29.40，29.32(C_CH2)，26.65(C_CH2)，26.52(C_CH2)，23.96，23.81(C_Me)，
12.57，12.50(C_Me)ppm；ESI-MS：553(M+H)⁺，575(M+Na)⁺.

实施例6：2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)异丙
酯的制备

该化合物的结构式为：

该化合物的合成步骤如下：

1)将2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于15ml的二氯甲烷中。

2)向上述溶液中加入含有与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物
质量的N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺的二氯甲烷溶液。

3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷
酸异丙酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷
谱监测反应完全为止。

4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(25∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分
离即得到2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)异丙酯。
产率为92％。

该化合物的波谱数据如下：³¹P NMR(200MHzCDCl₃)δppm；¹H NMR(400MHz
CDCl₃)δ10.91，10.63(s，s，1H，H-3)，7.95，7.93(br，1H，CO-NH)，7.35，7.26(s，s，1H，
H-6)，7.10(s，1H，H_imidozole)，6.99(s，1H，1’-H)，6.96(s，1H，H_imidozole)，6.35(m，1H，3’-H)，
5.90(m，1H，2’-H)，4.99(s，1H，4’-H)，4.62(m，1H，CH(CH₃)₂)，4.13(m，2H，5’-H)，4.05(s，
3H，N-CH₃)，3.40(m，2H，CH₂)，2.87-3.05(m，3H，P-NH，CH₂)，1.92(s，3H，5-CH₃)，1.58
(m，4H，2×CH₂)，1.31(t，6H，J6.6Hz，CH(CH₃)₂)ppm；¹³C NMR(400MHz CDCl₃)δ
164.53，164.32(C₄)，159.29(C_CO)，151.37，151.34(C₂)，139.04(C_imidozale)，136.05，
135.87(C₆)，133.59，133.48(C_3’)，127.38，127.35(C_2’)，127.00(C_imidozale)，125.34，(
C_imidozale)，111.36，111.14(C₅)，89.97，89.70(C_1’)，85.04，84.88(C_4’)，71.50，70.48(C_CH)，
65.88，66.98(C_5’)，41.10，41.03(C_CH2)，38.64，38.57(C_CH2)，35.69(C_Me)，29.10，28.88
(C_CH2)，26.72，26.62(C_CH2)，23.89，23.76(C_Me)，12.50(C_Me)ppm；ESI-MS：(M+H)⁺，(M+
Na)⁺.

实施例7：2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)异丙
酯的制备

化合物的结构式为：

该化合物的合成步骤如下：

1)将2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于10mL的二氯甲烷中。

2)向上述溶液中加入含有与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物
质量的N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺的二氯甲烷溶液。

3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷
酸异丙酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.3mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷
譜监测反应完全为止。

4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分
离即得到2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)异丙酯。
产率为83％。

该化合物的波谱数据如下：³¹P NMR(200MHz CDCl₃)δ9.63，9.44ppm；¹H NMR
(400MHz CDCl₃)δ10.55(br，1H，3-H)，8.10(br，1H，CO-NH)，7.39，7.30(s，s，1H，6-H)，
7.15(s，1H，H_imidozole)，6.99(m，2H，1’-H，，H_imidozole)，6.37(d，J5.6Hz，1H，3’-H)，5.89(m，
1H，2’-H)，4.99(s，1H，4’-H)，4.63(m，1H，CH(CH₃)₂)，4.14(m，2H，5’-H)，4.04(s，3H，
N-CH₃)，3.70(m，1H，P-NH)，3.48(m，2H，CH₂)，2.97(m，2H，CH₂)，1.91(s，3H，5-CH₃)，
1.75(m，2H，CH₂)，1.31(m，6H，CH(CH₃)₂)ppm；¹³C NMR(400MHz CDCl₃)δ164.35
(C₄)，159.49(C_CO)，151.31(C₂)，138.68(C_imidozale)，136.12，135.99(C₆)，133.56，133.49(C_3’)，
127.33(C_2’)，127.08(C_imidozale)，125.47(C_imidozale)，111.28，111.18(C₅)，89.96，89.64(C_1’)，
85.11，84.93(C_4’)，71.46(C_CH)，66.61，66.01(C_5’)，47.35(C_CH2)，38.20(C_CH2)，35.79，35.69
(C_Me)，31.36(C_CH2)，23.88，23.82(C_Me)，12.44(C_Me)ppm；ESI-MS：511(M+H)⁺，533(M
+Na)⁺.

实施例8：2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)异丙
酯的制备

该化合物的结构式为：

该化合物的合成步骤如下：

1)将2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于15mL的二氯甲烷中。

2)向上述溶液中加入含有与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物
质量的N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺的二氯甲烷溶液。

3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷
酸异丙酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷
谱监测反应完全为止。

4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(23∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分
离即得到2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)异丙酯。
产率为87％。

该化合物的波谱数据如下：³¹P NMR(200MHz CDCl₃)δ9.37，9.11ppm；¹H NMR
(400MHz CDCl₃)δ10.70(br，1H，3-H)，8.27(br，1H，CO-NH)，7.36，7.27(s，s，1H，6-H)，
7.18(s，1H，H_imidozole)，6.93(m，2H，1’-H，H_imidozole)，6.33(m，1H，3’-H)，5.88(m，1H，2’-H)，
4.96(m，1H，4’-H)，4.64(m，1H，CH(CH₃)₂)，4.17(m，2H，5’-H)，4.05(s，3H，N-CH₃)，3.65
(m，1H，P-NH)，3.52(m，2H，CH₂)，3.16(m，2H，CH₂)，1.89(d，3H，J4.6Hz，5-CH₃)，1.31
(m，6H，CH(CH₃)₂)ppm；¹³C NMR(400MHz CDCl₃)δ164.32(C₄)，159.62，159.55(C_CO)，
151.29(C₂)，138.56(C_imidozale)，136.05(C_imidozale)，133.45，133.20(C_3’)，127.51，127.44(C_2’)，
127.25，127.19(C_imidozale)，125.49(C_imidozale)，111.35，111.28(C₅)，90.23，89.69(C_1’)，84.94，
84.87(C_4’)，71.62，70.59(C_CH)，66.59，65.99(C_5’)，41.35(C_CH2)，40.62，40.44(C_CH2)，35.83
(C_Me)，23.89，23.77(C_Me)，12.40(C_Me)ppm；ESI-MS：497(M+H)⁺，519(M+Na)⁺.