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磺酰胺衍生物
    【技术领域】
     本发明涉及磺酰胺衍生物。特别地， 本发明涉及经杂芳基取代的磺酰胺衍生物， 及该衍生物的制备方法、 制备方法中所用的中间体、 含该衍生物的组合物、 及该衍生物的用 途。背景技术
     本发明的磺酰胺衍生物是钠通道调控剂， 具有多种治疗应用， 特别是用于治疗疼 痛。
     电压闸控型钠通道可见于所有的可兴奋细胞， 包含肌肉的肌细胞及中枢和末稍神 经系统的神经元。于神经元细胞中， 钠通道主要是负责动作电势快速上冲的产生。于此方 式中， 钠通道对神经系统中的电子信号的诱发和发展是必要的。钠通道的正确和适当作 用因而对神经元的正常作用是必须的。所以， 一般认为异常钠通道作用会突显多种医学 疾病 ( 遗传性离子通道疾病的一般综述请参见 Hubner CA， JentschTJ， Hum.Mol.Genet.， 11(20) ： 2435-45(2002))，包 含 癫 痫 (Yogeeswari etal.， Curr.Drug Targets， 5(7) ： 589-602(2004))、 心律不整 (Noble D.， Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 99(9) ： 5755-6(2002))、 肌 强 直 病 (Cannon， SC， Kidney Int.57(3) ： 772-9(2000))、 和 疼 痛 (Wood， JN et al.， J.Neurobiol.， 61(1) ： 55-71(2004))。参见下表 A。
     表A
     目前电压闸控型钠通道 (VGSC)α 亚单元家族已知有至少 9 个成员。此家族成员 的名称包含 SCNx、 SCNAx、 和 Navx.x。VGSC 家族在动植种类分类上分成二个亚族 Nav1.x( 除 了 SCN6A 以外 ) 和 Nav2.x(SCN6A)。Nav1.x 亚族在功能上可再分成二个群组， 对河豚毒素
     的阻断敏感的群组 (TTX 敏感性或 TTX-s) 及对河豚毒素的阻断具有抗性的群组 (TTX 抗性 或 TTX-r)。
     TTX 抗性钠通道亚型有 3 个成员。SCN5A 基因产物 (Nav1.5， H1) 几乎完全表达于 心脏组织， 被认为在产生心脏作用电势和电脉冲于心脏中的发展上扮演重要的角色， 且亦 已经显示会引发多种心律不整和传导疾病 (Liu H， et al.， Am.J.Pharmacogenomics， 3(3) ： 173-9(2003))。因此， Nav1.5 的阻断剂已经发现具有治疗这些疾病的临床用途 (Srivatsa U， et al.， Curr.Cardiol.Rep.， 4(5) ： 401-10(2002))， 但是药物与 Nav1.5 结合亦可能导致 异常的心律不整。其他的 TTX 抗性钠通道， Nav1.8(SCN10A， PN3， SNS) 和 Nav1.9(SCN11A， NaN， SNS2)， 表达于末稍神经系统且显示优先表达于主要痛觉神经元。这些通道的人类基 因变异体仍未涉及任何遗传的临床疾病。然而， Nav1.8 的异常表达已见于人类多发性硬化 (MS) 患者的 CNS， 以及 MS 啮齿目动物模式 (Black， JA， et al.， Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 97(21) ： 11598-602(2000))。涉及伤害感受的证据是相关的证据 ( 优先表达于痛觉神经 元 ) 和直接的证据 ( 基因敲除 )。 Nav1.8- 裸鼠对急性有害刺激反应而表现出典型的伤害感 受行为， 但是对相关的疼痛和痛觉过敏则是显著的不足 (Laird JM， et al.， J.Neurosci.， 22(19) ： 8352-6(2002))。 电压闸控型钠通道的 TTX 敏感性亚群比 TTX 抗性通道表现于更广泛范围的组织 中， 且已被认为涉及多种人类疾病。 Nav1.1 通道充分例示此种一般形态， 因为其同时表达于 中枢和末稍神经系统， 且与已经被认为涉及数种癫痫发作疾病， 包含全身性癫痫合并热性 痉挛症候群， 第 1 和 2 型 (GEFS+1， GEFS+2)、 婴儿期重症肌跃型癫痫 (SMEI)、 和其他 (Claes， L， et al.， Am.J.Hum.Genet.， 68 ： 1327-1332(2001) ； Escayg， A.， Am.J.Hum.Genet.， 68 ： 866-873(2001) ； Lossin， C， Neuron， 34 ： 877-884(2002))。Nav1.2 通道大量 ( 如果不是唯 一的 ) 表达于中枢神经系统， 且定量研究显示其是 CNS 的最大量的 VGSC。Nav1.2 的突变 体亦与癫痫发作疾病有关 (Berkovic， S.F.， et al.， Ann.Neurol.， 55 ： 550-557(2004))， 且 Nav1.2- 裸鼠 ( 基因敲除老鼠 ) 展现出生前后的致命性 (Planells-Cases R et al.， Biophys.J.， 78(6) ： 2878-91(2000))。Nav1.4 基因的表现大幅局限于骨骼肌肉， 且因而此 基因的突变体涉及多种动作障碍 (Ptacek， L.J.， Am.J.Hum.Genet.， 49 ： 851-854(1991) ； Hudson AJ， Brain， 118(2) ： 547-63(1995))。 大 部 份 此 类 疾 病 与 过 动 症 或 “功 能 增 加 (gain-of-function)” 有关， 且已经发现对钠通道阻断剂的治疗产生反应 (Desaphy JF， et al.， J.Physiol.， 554(2) ： 321-34(2004))。
     SCN3A 和 SCN8A 的 VGSC 基因均未完全被认为涉及人类遗传疾病。SCN8A 基因的功 能丧失突变已见于老鼠， 且根据其基因产物的剩余功能而导致大幅削弱显型基因 (Meisler MH， Genetica， 122(1) ： 37-45(2004))。同型裸鼠突变造成进行性运动神经元功能丧失导 致瘫痪和死亡， 然而异型裸鼠则是无症状的。同型 medJ 鼠的 Nav1.6 功能性电流减少几乎 90％， 表现出肌张力不全和肌肉无力但仍然存活。显示 Nav1.6 对伤害感受极重要的证据有 极大的关联性， 因为 Nav1.6 高度表达于背根神经节且可见于脊髓感觉路径 (Tzoumaka E， J.Neurosci.Res.， 60(1) ： 37-44(2000))。然而， 需注意的是， Nav1.6 的表达并不限于末稍 的感觉神经元。如同 Nav1.6 通道， Nav1.3 VGSC 的表达于中枢和末稍神经系统中亦均被检 测出， 虽然成人 CNS 中的含量比 PNS 中的含量通常高出许多。在发育和出生后早期， Nav1.3 表达于末稍神经元中， 但是此种表达随着动物渐渐成熟而衰退 (Shah BS， J.Physiol.，
     534(3) ： 763-76(2001) ； Schaller KL， Cerebellum， 2(1) ： 2-9(2003))。在神经元损伤后， Nav1.3 表达是向上调节的， 更接近摹拟发育表达型态 (Hains BC， J.Neurosci.， 23(26) ： 8881-92(2003))。与 Nav1.3 表达的再现同时发生的是在受伤的神经细胞轴索中产生钠电 流的快速再引发， 且其生物物理变化类似于 Nav1.3(Leffler A， et al.， J.Neurophysiol.， 88(2) ： 650-8(2002))。 于 神 经 受 损 的 老 鼠 模 式 中， 以 高 剂 量 GDNF 治 疗 受 伤 的 神 经 细 胞轴索已显现出减少钠电流的快速再引发的作用， 且逆转与热和机械疼痛相关的行为， 假 设 是 由 于 向 下 调 节 Nav1.3 的 表 达 所 致 (Boucher TJ， Curr.Opin.Pharmacol.， 1(1) ： 66-72(2001))。以反义寡核苷酸治疗 Nav1.3 的特定向下调节亦已显示出逆转脊髓损伤后 的与疼痛相关的行为 (Hains BC， J.Neurosci.， 23(26) ： 8881-92(2003))。
     Nav1.7(PN1， SCN9A)VGSC 对河豚毒素的阻断敏感， 主要表达于末稍交感神经元和 感觉神经元。SCN9A 基因已由多种物种复制， 包含人类、 鼠和兔， 且显示人类和鼠基因之 间的氨基酸有～ 90％的一致性 (Toledo-Aral et al.， Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 94(4) ： 1527-1532(1997))。
     越来越多的证据暗示 Nav1.7 可能于多种疼痛状态中扮演重要的角色， 包含急性、 炎性和 / 或神经性疼痛。除去老鼠的痛觉神经元中的 SCN9A 基因导致机械和热疼痛阈降 低以及炎性疼痛反应降低或消失 (Nassar et al.， Proc Natl Acad Sci USA， 101(34) ： 12706-11(2004))。人类中， Nav1.7 蛋白质已经显示累积于神经瘤， 特别是引起疼痛的神 经 瘤 (Kretschmer et al.， Acta.Neurochir.(Wien)， 144(8) ： 803-10(2002))。Nav1.7 的 功能增加的突变 ( 不论是遗传性和偶发性 ) 均已被认为涉及原发性红斑性肢痛 ( 一种特 征为四肢的灼痛和发炎的疾病 )(Yang et al.， J.Med.Genet.， 41(3) ： 171-4(2004))， 和 突发性极度疼痛症 (Waxman， SGNeurology.7 ； 69(6) ： 505-7(2007))。与此观察一致的报 导是非选择性钠通道阻断剂 lidocaine 和 mexiletine 可缓和遗传性红斑性肢痛的症状 (Legroux-Crepel et al.， Ann.Dermatol Venereol.， 130 ： 429-433)，及 carbamazepine 可 有 效 地 减 低 PEPD 的 侵 袭 的 次 数 和 严 重 度 (Fertlemanet al， Neuron. ； 52(5) ： 767-74(2006))。Nav1.7 于疼痛中扮演的角色的其他证据可见于 SCN9A 基因的功能丧失的 突变的显型。Cox 等人 (Nature， 444(7121) ： 894-8(2006)) 首先报导 SNC9A 的功能丧失的 突变与先天性痛不敏感症 (CIP) 之间的关联性， 先天性痛不敏感症为一种特征为对疼痛的 刺激完全漠视或不敏感的罕见的体染色体隐性遗传疾病。后续的研究已显示会导致 SCN9A 基因的功能丧失与 CIP 显型的许多不同的突变 (Goldberg et al， Clin Genet. ； 71(4) ： 311-9(2007)， Ahmadet al， Hum Mol Genet.1 ； 16(17) ： 2114-21(2007))。
     钠通道阻断剂已经被报导可有效治疗多种疾病状态， 且已经发现于作为局部麻醉 剂和用于治疗心律不整方面有特别用途。亦已经报导钠通道阻断剂可用于治疗疼痛， 包含 急性、 慢性、 炎性和 / 或神经性疼痛 ； 参见， 例如， Wood， JN et al.， J.Neurobiol.， 61(1) ： 55-71(2004)。临床前证据已证明钠通道阻断剂可抑制末稍和中枢感觉神经元的神经元活 化 (firing)， 且经由此机制， 其可用于减轻疼痛。在某些例子中， 异常或异位的活化可源自 于受损的神经元或其他被敏化的神经元。例如， 已经显示钠通道可累积于末稍神经的轴索 受损的位置， 且可用作为异位活化 (firing) 的产生剂 (Devor et al.J.Neurosci.， 132 ： 1976(1993))。钠通道表达和应激性的改变亦已经于炎性疼痛的动物模式中得到证明， 其 中促炎性物质 (CFA， Carrageenan) 的治疗提升与疼痛相关的行为且与钠通道亚单元的表达增加有关 (Gould et al.， Brain Res.， 824(2) ： 296-9(1999) ； Black et al.， Pains， 108(3) ： 237-47(2004))。因而， 钠通道的含量、 表达、 或分布的变化均可能对神经元应激性 和疼痛相关的行为产生重要的影响。因此， 希望可寻得新的钠通道调控剂。
     WO-A-2005/054176 讨论有关经过氧化酶体 (peroxisome) 增生剂活化的受体调控 剂。
     EP-A-1088819 讨论有关作为甲状腺受体配体用的 6- 氮尿嘧啶衍生物。
     国际专利申请案 WO-A-2005/013914( 公开日 2005 年 2 月 17 日 ) 讨论可用作为电 压控制型钠通道的抑制剂的化合物， 特别是杂芳基氨基磺酰基苯基衍生物， 其具有多种治 疗用途， 包含治疗疼痛。
     国际专利申请案 WO-A-2008/118758( 公开日 2008 年 10 月 2 日 ) 讨论作为钠通道 调控剂的化合物， 特别是芳基磺酰胺， 其具有多种治疗用途， 包含治疗疼痛。
     国际专利申请案 WO-A-2009/012242( 公开日 2009 年 1 月 22 日 ) 讨论作为钠通道 调控剂的化合物， 特别是 N- 噻唑基苯磺酰胺， 其具有多种治疗用途， 包含治疗疼痛。
     然而， 仍然需要有新的钠通道调控剂， 包含可能可以阻断特定钠通道的活性的调 控剂。本文所揭示的本发明化合物是选择性 Nav1.7 通道调控剂。特别地， 其显示对 Nav1.7 信道具有亲和力， 大于对 Nav1.5 通道的亲和力。本发明的优选化合物显示对 Nav1.7 信道 的选择性优于对 Nav1.5 通道的选择性。有利的是， 本发明化合物显示出对 Nav1.5 信道具 有很小或没有亲和力。
     本发明化合物， 为 Nav1.7 调控剂， 因而可能可用于治疗广泛范围的疾病， 特别是 疼痛。疼痛的治疗是优选的用途。所有形式的疼痛均可能可以本发明化合物治疗， 包含急 性疼痛 ； 慢性疼痛 ； 神经性疼痛 ； 炎性疼痛 ； 内脏疼痛 ； 伤害感受的疼痛， 包含手术后疼痛 ； 及涉及内脏、 消化道、 头盖骨结构、 肌肉骨骼系统、 脊髓、 泌尿生殖器系统、 心血管系统和 CNS 的混合型疼痛， 包含癌症疼痛、 背疼痛、 和口面的疼痛。
     其他可以本发明化合物治疗的病状包含肛裂、 神经元损伤、 脊髓损伤和癫痫。
     本发明的目的之一是提供新的 Nav1.7 通道调控剂， 且优选的是， 所述新的调控剂 适合于进一步发展成为药物候选者。优选化合物应可有效地结合 Nav1.7 信道， 显示出作 为 Nav1.7 信道调控剂的功能活性， 且优选地对其他钠通道， 特别是 Nav1.5， 几乎不显示亲 和力。此外， 所述的优选化合物应具有一或多种下列改良的性质 ： 可由消化道良好吸收 ； 具 代谢稳定性 ； 具有改良的代谢形态， 特别是对于任何所形成的代谢物的毒性或致过敏性 ； 或具有有利的药动性质但仍保留其作为 Nav1.7 通道调控剂的活性形态。在优选的是， 其应 亦是无毒性的且证明为很少的副作用。 此外， 所述优选药物候选者应优选地以稳定、 不吸湿 及容易调配的物理形态存在。本发明的优选化合物对 Nav1.7 通道的选择性优于对 Nav1.5 通道的选择性， 可能可以得到一或多种副作用形态的改良。 不希望受限于理论， 所述种选择 性被认为可有利地减低一些可能与 Nav1.5 通道的亲和力有关的心血管副作用。本发明的 优选化合物对 Nav1.7 通道的选择性经证明为 10 倍， 更优选是 30 倍， 最优选是 100 倍于对 Nav1.5 通道的选择性， 且对 Nav1.7 通道仍保有良好效力。此外， 本发明最优选化合物亦能 任意地显示对 Nav1.7 信道的选择性优于对 Nav1.3 的选择性， 且对 Nav1.7 通道仍保有良好 效力。发明内容
     本发明因而提供作为实施方式 1 的式 (I) 所示化合物 ：其中
     Z 是 Het2， 而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基、 氰 基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 (C3-C8) 环烷基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷基 -S-、 氨基、 (C1-C4) 烷基氨基、 二 (C1-C4) 烷基氨基、 氨基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷基氨基 (C1-C4) 烷基、 和二 [(C1-C4) 烷基 ] 氨基 (C1-C4) 烷基 ； 和/
     或 Het2 任意地经 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基和 (C3-C8) 环烷基取代在环氮原子上 ； 其条件 为 Z 不是四唑基 ；
     Y1、 Y 2、 Y3 和 Y4 各自独立地为 CH、 CR1 或 N， 其条件为 Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 中不超过二个是 N；
     各个 R1 独立地选自卤基、 氰基、 氨基、 羟基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 -C(O)H、 -C(O) 2 (C1-C4) 烷基、 和 -C(O)N(R )2 ；
     各个 R2 独立地为氢、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 或 (C3-C6) 环烷基 ； 或， 当一个氮经二个各自独立地选自 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 或羟基 (C1-C4) 2 2 烷基的 R 基团所取代时， 所述二个 R 基团能与所相连接的氮原子一起形成 4- 至 6- 元环， 当形成环时， 所述环能任意地经氢、 烷基、 卤基、 羟基、 羟烷基或卤烷基所取代 ； 2 2
     B 是苯基或 Het ， 其中， 当 B 是 Het 时， 其为通过环碳原子连接至氧连接基， 及其 中 B 任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基、 氰基、 羟基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 氰基 (C1-C4) 烷基、 氨基、 (C1-C4) 烷 基 氨 基、 二 (C1-C4) 烷 基 氨 基、 氨 基 (C1-C4) 烷 基、 (C1-C4) 烷 基 氨 基 (C1-C4) 烷 基、 二 [(C1-C4) 烷基 ] 氨基 (C1-C4) 烷基、 三氟甲硫基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 2 2 2 2 2 烷基、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -C(O)-N(R )2、 -CH2-C(O)R 、 -CH2-C(O)OR2、 -CH2-OC(O) 2 2 2 2 R、 -CH2-C(O)-N(R )2、 S(O)2R 、 S(O)2N(R )2、 (C3-C8) 环烷基、 和 (C3-C8) 环烷基 (C1-C4) 烷 2 基； 和 / 或 Het 是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上 ： (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 氨基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 2 烷 基 氨 基 (C1-C4) 烷 基、 二 [(C1-C4) 烷 基 ] 氨 基 (C1-C4) 烷 基、 -CH2-C(O)R 、 -CH2-C(O) 2 2 2 2 OR 、 -CH2-C(O)-N(R )2、 S(O)2R 、 和 S(O)2N(R )2 ；
     X 不存在或者是 -O-、 亚甲基、 亚乙基、 亚甲基 -O-、 或 -O- 亚甲基 ； 1 2
     C 是 (C3-C8) 环烷基、 Het 、 苯基、 或 Het ， 而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基、 氰基、 羟基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧 2 2 基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 N(R )2、 (R )2N(C1-C4) 烷基、 三氟甲硫基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 2 2 2 2 2 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -C(O)-N(R )2、 -CH2-C(O)R 、 -CH2-C(O) 2 2 2 2 2 OR 、 -CH2-OC(O)R 、 -CH2-C(O)-N(R )2、 S(O)2R 、 S(O)2N(R )2、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C4) 烷基、 (C3-C8) 环烷氧基、 (C3-C8) 环烷基氨基、 (C3-C8) 环烷基氨基 (C1-C4) 烷基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C4) 烷基氨基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C4) 烷基氨基 (C1-C4) 烷基、 (C3-C8) 环烷基 (C1-C4) 烷 2 氧基和 D ； 和 / 或 Het 是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上 ： 羟基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 氨基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷基氨基 (C1-C4) 烷基、 二 [(C1-C4) 烷 基 ] 氨 基 (C1-C4) 烷 基、 羟 基 (C1-C4) 烷 基、 (C1-C4) 烷 氧 基 (C1-C4) 烷 基、 -C(O)R2、 -C(O) 2 2 2 2 2 2 OR 、 -CH2-C(O)R 、 -CH2-C(O)OR 、 -CH2-C(O)-N(R )2、 S(O)2R 、 和 S(O)2N(R )2， 及D；
     其条件为 C 不是 3， 5- 二酮基 -4， 5- 二氢 -3H-[1， 2， 4] 三嗪 -2- 基 ； 1
     D 是苯基、 苄基、 (C3-C8) 环烷基、 或 Het ， 而其分别任意地经一或多个独自选自下列 的取代基取代在碳原子上 ： 卤基、 氰基、 羟基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 氨基、 (C1-C4) 烷基氨基、 二 (C1-C4) 烷基氨基、 氨基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷基氨基 (C1-C4) 烷基、 二 [(C1-C4) 烷基 ] 氨基 (C1-C4) 烷基、 三氟甲硫基、 羟基 (C1-C4) 烷 2 2 2 基、 (C1-C4) 烷 氧 基 (C1-C4) 烷 基、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -C(O)-N(R2)2、 -CH2-C(O) 2 2 2 2 2 2 R、 -CH2-C(O)OR 、 -CH2-OC(O)R 、 -CH2-C(O)-N(R )2、 S(O)2R 、 和 S(O)2N(R )2 ； 1
     Het 是 3- 至 8- 元、 饱和或部份未饱和的单环杂环基， 其包含一或二或三个选 3 自 -NR -、 -O-、 -C(O)- 和 -S(O)p- 的环组员 ； 3
     R 是连接至 X 或 C 的点而形成 ：
     或 R3 是 选 自 氢、 (C1-C4) 烷 基、 卤 (C1-C4) 烷 基、 羟 基 (C1-C4) 烷 基、 (C1-C4) 烷 氧 基 (C1-C4) 烷 基、 -C(O)(C1-C4) 烷 基、 -C(O)O(C1-C4) 烷 基、 -CH2-C(O)O(C1-C4) 烷 2 2 基、 -CH2-C(O)-N((C1-C4) 烷基 )2、 S(O)2R 、 S(O)2N(R )2 和 (C3-C8) 环烷基 ；
     p 是 0、 1或2； 及
     Het2 是 5- 或 6- 元芳族杂环基， 其包含 (a)1 至 4 个氮原子、 (b)1 个氧原子或 1 个 硫原子、 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子和 1 或 2 个氮原子 ；
     或其互变异构物、 或所述式 (I) 所示化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、 或 其互变异构物 ；
     其条件为式 (I) 所示化合物不是下列特定化合物 ：
     文中， 烷基意指式 CnH2n+1 所示的含有指定的碳原子数的脂环族饱和烃链， 其可为直链或支链的。此类基团的范例包含甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔 丁基、 戊基、 异戊基和己基。除非特别指明， 烷基含有 1 至 6 个碳原子。
     文中， 亚烷基意指式 CnH2n 所示的含有指定的碳原子数的二价非环状的饱和烃基 团， 其可为直链或支链的。亚烷基的范例包含亚甲基、 1， 1- 亚乙基、 1， 2- 亚乙基、 1， 1- 亚丙 基、 1， 2- 亚丙基、 1， 3- 亚丙基和 2， 2- 亚丙基。除非特别指明， 亚烷基含有 1 至 6 个碳原子。
     文中， 芳基意指苯环或 5- 或 6- 元芳族杂环基团， 二者均能任意地经一或多个选自 卤基、 CN、 卤 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 和 NO2 的取代基所取代。
     文中， 卤基意指氟、 氯、 溴或碘。
     文中， 烷氧基意指式 OCnH2n+1 所示的含有指定的碳原子数的脂环族饱和烃链， 其可 为直链或支链的。烷氧基的范例包含甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁 氧基、 仲丁氧基和叔丁氧基。
     卤烷基和卤基烷氧基意指经一或多个如上所定义的卤原子所取代的含有指定的 碳原子数的烷基或烷氧基。
     文中， “羟基” 意指 OH 基团。
     环烷基的明确范例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和环庚基， 优选是环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基， 而其分别能任意地如文中所述经取代。 Het1 的明确范例包含环氧乙烷基、 氮杂环丙烷基、 氧杂环丁烷基、 氮杂环丁烷 基、 四氢呋喃基、 吡咯烷基、 四氢哌喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 吖庚因、 氧 杂 环 庚 三 烯 基 (oxapinyl)、 氧 氮 杂 环 庚 三 烯 基 (oxazepinyl) 和 二 氮 杂 环 庚 三 烯 基 (diazepinyl)( 分别任意地如上所述经取代 )。
     Het2 的明确范例包含吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 异噁唑基、 噁唑基、 异噻唑基、 噻唑基、 三唑基、 噁二唑基、 噻二唑基、 四唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 和吡嗪基 ( 任意地如上所述经取代 )。所述基团的结构如下所示 ：
     吡咯 ( 吡咯基 )呋喃 ( 呋喃基 )噻吩 ( 噻吩基 )吡唑 ( 吡唑基 )咪唑 (咪唑基 )
     异噁唑噁唑 ( 噁唑基 )异噻唑 ( 异噻唑基 )噻唑 ( 噻唑基 )1， 2， (1，3- 三唑 ( 异噁唑基 ) 2， 3- 三唑基 )
     1， 3， 4- 三唑1- 噁 -2， 3- 二唑 (1- 噁 -2， 3- 二唑基 )1- 噁 -2， 4- 二唑1- 噁 -2， 5- 二 (1- 噁 -2，唑 (1， 3， 4- 三唑基 ) 5- 二唑基 )
     (1- 噁 -2， 4- 二唑基 )
     1- 噁 -3， 4- 二唑1- 噻 -2， 3- 二唑1- 噻 -2， 4- 二唑1- 噻 -2， (1- 噻 -2，5- 二唑
     (1- 噁 -3， 4- 二唑基 ) 5- 二唑基 )(1- 噻 -2， 3- 二唑基 ) (1- 噻 -2， 4- 二唑基 )
     1- 噻 -3， 4- 二唑 四唑 吡啶 (1- 噻 -3， 4- 二唑基 ) ( 四唑基 ) ( 吡啶基 )哒嗪 嘧啶 ( 哒嗪基 ) ( 嘧啶基)
     吡嗪
     ( 吡嗪基 )
     于本发明的下列实施方式中， 任何未特别定义的基团具有与上述式 (I) 中所述相 同的定义。各情况中， 均排除含有下列化合物的实施方式 ：
     ·Z 是四唑基 ；
     ·C 是 3， 5- 二酮基 -4， 5- 二氢 -3H-[1， 2， 4] 三嗪 -2- 基 ； 或
     ·下式所示的化合物于实施方式 (2)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 2 物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是 Het ， 如实施方式 1 所定义任意地经取代， 其条 件为 Z 不是四唑基。
     于实施方式 (2a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 2 物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是 Het ， 如实施方式 1 所定义任意地经取代， 其条
     件为 Z 不是四唑基或异噁唑基。
     于实施方式 (2.1)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是 5- 元芳族杂环基， 包含噻吩基， 或包含 (a)1 至 3 个氮原子或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子和 1 或 2 个氮原子， 及 Z 如实施方式 1 所定义 任意地经取代。
     于实施方式 (2.2)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是噻吩基、 咪唑基、 异噻唑基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑 基、 5- 噻唑基、 1- 噻 -3， 4- 二唑基、 1- 噻 -2， 5- 二唑基、 1- 噻 -2， 4- 二唑基、 1- 噻 -2， 3- 二 唑基、 1， 3， 4- 三唑基、 噁唑基、 吡唑基、 1- 噁 -2， 5- 二唑基、 或异噁唑基， 及 Z 如实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于实施方式 (2.2a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶 剂合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是咪唑基、 异噻唑基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 5- 噻唑基、 1- 噻 -3， 4- 二唑基、 1- 噻 -2， 5- 二唑基、 1- 噻 -2， 4- 二唑基、 1- 噻 -2， 3- 二唑 基、 1， 3， 4- 三唑基、 噁唑基， 及 Z 如实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于实施方式 (2.2b)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 1- 噻 -3， 4- 二唑基或 1- 噻 -2， 4- 二唑基， 及 Z 如实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于实施方式 (2.2c)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是噻吩基、 咪唑基、 异噻唑基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑 基、 5- 噻唑基、 1- 噻 -3， 4- 二唑基、 1- 噻 -2， 5- 二唑基、 1- 噻 -2， 4- 二唑基、 1- 噻 -2， 3- 二 唑基、 1， 3， 4- 三唑基、 噁唑基、 吡唑基、 1- 噁 -2， 5- 二唑基、 或异噁唑基， 及 Z 是未经取代或 任意地经选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基， 例如溴、 氯、 氟或碘 ； (C1-C4) 烷基， 例 如甲基、 乙基或异丙基 ； (C1-C4) 烷氧基， 例如甲氧基或乙氧基 ； (C1-C4) 烷基 -S-， 例如 CH3S- ； 或氰基 ； 或是任意地经选自下列的取代基取代在环氮原子上 ： (C1-C4) 烷基， 例如甲基。
     于实施方式 (2.3)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是 2- 噻唑基或 4- 噻唑基， 而其分别是未经取代 或经卤基 ( 例如氯 ) 单取代在环碳原子上 ； 或 Z 是未经取代的 1- 噻 -3， 4- 二唑基 ； 或Z是 未经取代的 1- 噻 -2， 4- 二唑基。
     于替代的实施方式 (2.4)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的 盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是含有 1 至 4 个氮原子的 6- 元芳族杂 环基， 及 Z 如实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于实施方式 (2.5)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是吡啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 或嘧啶基， 更优选是 吡啶基、 哒嗪基、 或嘧啶基， 及 Z 如实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于实施方式 (2.5a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是吡啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 或嘧啶基， 及 Z 是任 意地经选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基， 例如氯、 或氟 ； (C1-C4) 烷基， 例如甲基 ； 卤 (C1-C4) 烷基， 例如三氟甲基 ； (C1-C4) 烷氧基， 例如甲氧基 ； 或氰基。
     于实施方式 (2.6)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是未经取代的嘧啶基 ； 或 Z 是吡啶基， 而其经卤 基 ( 例如氟 ) 取代在环碳原子上 ； 或 Z 是未经取代的哒嗪基。
     于另一个实施方式 (2.7)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的 2 盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据实施方式 1， 其中 Z 是 Het ， 而其如实施方式 1 所定义经取 代在环氮原子上。优选地 Z 是咪唑基， 而其经取代在环氮原子上， 更优选是经 (C1-C4) 烷基 ( 例如甲基 ) 取代在环氮原子上。
     于实施方式 (3)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 2 3 1 2 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 Y 和 Y 不可均为 N ； 更优选地， Y、 Y、 Y3 和 Y4 是中不超过一个是 N。
     于实施方式 (3.1)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 1 2 1 3 4
     Y 是 N， Y 是 CR ， 及 Y 和 Y 分别是 CH ； 或 1 4 1 2 3
     Y 是 N， Y 是 CR ， 及 Y 和 Y 分别是 CH ； 或 1 2 3 4
     Y、 Y、 Y 和 Y 分别各自独立地为 CH 或 CR1， 其中优选地， Y 1、 Y2、 Y3 和 Y4 中不超过 二个是 CR1。
     于实施方式 (3.2)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 1 2 3 4
     Y、 Y、 Y 和 Y 分别是 CH ； 或 1 1 2 3 4
     Y 是 CR ， 及Y、 Y 和 Y 分别是 CH ； 或 2 1 1 3 4
     Y 是 CR ， 及Y、 Y 和 Y 分别是 CH ； 或 1 4 1 2 3
     Y 和 Y 是 CR ， 及 Y 和 Y 是 CH ； 或 1 3 1 2 4
     Y 和 Y 是 CR ， 及 Y 和 Y 是 CH ； 或 1 2 1 3 4
     Y 和 Y 是 CR ， 及 Y 和 Y 是 CH。
     于实施方式 (3.3)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 1 1 2 3 4
     Y 是 CR ， 及Y、 Y 和 Y 分别是 CH ； 或 1 3 1 2 4
     Y 和 Y 是 CR ， 及 Y 和 Y 是 CH。
     于实施方式 (4)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 1 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中各个 R 独立地选自卤基、 氰基、 (C1-C4) 烷 1 基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 -C(O)H、 NH2 和 -C(O)NH2 ； 更优选地， 各个 R 独立地选 自氟、 氯、 溴、 碘、 氰基、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 甲氧基、 -C(O)H、 NH2 和 -C(O)NH2。
     于实施方式 (4.1)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 1 4 1 2 3 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 Y 是 N， Y 是 CR ， 及和 Y 和 Y 分别是 CH， 1 且 R 独立地选自卤基， 例如氯 ； 或氰基。
     于实施方式 (4.2)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 1 2 3 4 1 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 Y 、 Y、 Y 或 Y 中之一者是 CR ， 且其余者 1 分别是 CH， 及 R 独立地选自卤基， 例如氟、 氯或碘 ； 氰基 ； (C1-C4) 烷基， 例如甲基或乙基 ； 卤 (C1-C4) 烷基， 例如三氟甲基 ； (C1-C4) 烷氧基， 例如甲氧基 ； 及 -C(O)NH2。
     于又另一替代的优选实施方式 (4.3)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 Y1 是 CR1， 及 Y2、 Y3 和 Y4 分别是 CH， 及 R1 是氰基。
     于又另一替代的优选实施方式 (4.4)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上 1 2 3 可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 Y 、 Y、 Y 和 Y4 中之二者 是 CR1， 而另二者是 CH， 及各个 R1 独立地选自卤基， 例如氟、 氯或溴 ； 氰基 ； 及 (C1-C4) 烷基， 例如甲基。
     于实施方式 (4.5)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 1 3 1 2 4 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 Y 和 Y 是 CR ， Y 和 Y 是 CH， 及各个 R1 独 立地选自卤基， 例如氟或氯 ； 或 (C1-C4) 烷基， 例如甲基。例如， 二个 R1 基均是氟。或者， 一 1 1 者是氟而另一者是氯。又或者， 一个 R 基是氟而另一个 R 基是甲基。
     于实施方式 (5)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是选自下列基团 ：
     (i) 苯基 ；
     (ii)5- 元芳族杂环基， 其包含 (a)1 至 3 个氮原子、 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子 和 1 或 2 个氮原子 ；
     (iii)6- 元芳族杂环基， 其包含 1 或 2 个氮原子 ；
     及其中 B 是如实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于实施方式 (5a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是苯基， 而其任意地如实施方式 1 所定义 经取代。
     于实施方式 (5b)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是 5- 元芳族杂环基， 其包含 (a)1 至 3 个 氮原子、 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子和 1 或 2 个氮原子， 更优选的是， 其中 B 是 5- 元芳 族杂环基， 其包含 (a)1 至 3 个氮原子、 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子和 1 或 2 个氮原子， 但不是吡唑基， 而其任意地如实施方式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (5c)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是含有 1 或 2 个氮原子的 6- 元芳族杂环 基， 而其任意地如实施方式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (5.1)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是苯基、 噻唑基、 噻二唑基、 吡唑基、 三 唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基或吡嗪基、 和其中 B 是如实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于实施方式 (5.1a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是苯基、 噻唑基、 噻二唑基、 三唑基、 吡 啶基、 嘧啶基、 哒嗪基或吡嗪基、 和其中 B 是如实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于最优选实施方式 (5.2)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的 盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是苯基， 而其任意地如实施方 式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (5.3)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是未经取代 ； 或B 是经一或二个各自独立地选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基、 氰基、 (C1-C4) 烷 基、 卤 (C1-C4) 烷 基、 (C1-C4) 烷 氧 基、 卤 (C1-C4) 烷 氧 基、 氰 基 (C1-C4) 烷 基、 氨 基、 (C1-C4) 烷基氨基、 二 (C1-C4) 烷基氨基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷 2 2 2 基、 -C(O)OR 、 -C(O)-N(R )2、 -CH2-C(O)-N(R )2 和 (C3-C8) 环烷基 ； 和/或
     B 是经一或二个各自独立地选自下列的取代基取代在环氮原子上 ： (C1-C4) 烷基、 2 2 卤 (C1-C4) 烷基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 -CH2-C(O)R 、 或 -CH2C(O)OR 。
     于实施方式 (5.4)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是未经取代 ； 或
     B 是经一或二个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 异丁基、 叔丁基、 三氟甲基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 C(CH3)2CN、 甲氧基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 羟基甲基、 羟基乙基、 羟基丙基、 羟基丁基、 甲氧基甲基、 溴、 氯、 氟、 碘、 -NH2、 -NH(CH3)、 -N(CH -CH2-C(O)-NH2、 -C(O)-N(CH3)2、 -C(O)OCH3 和环丙基 ； 和/或 3)2、
     B 是经一或二个选自下列的取代基取代在环氮原子上 ： 甲基、 叔丁基、 羟基乙 基、 -CH2C(O)H、 -CH2-C(O)O-CH2CH3 或 2， 2， 2- 三氟乙基。
     于实施方式 (5.5)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是苯基， 而其是未经取代 ； 或 B 是经一个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基， 例如氟、 氯、 溴、 或碘 ； 氰基 ； (C1-C4) 烷基， 例如甲基、 乙基、 异丙基、 或异丁基 ； 卤 (C1-C4) 烷基， 例如三氟甲基 ； (C1-C4) 烷氧基， 例如甲氧基 ； 氰基 (C1-C4) 烷基， 例如 C(CH3)2CN ； 卤 (C1-C4) 烷氧基， 例如二 氟甲氧基、 或三氟甲氧基 ； 羟基 (C1-C4) 烷基， 例如羟基甲基、 羟基乙基、 羟基丙基、 或羟基丁 2 2 基； (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基， 例如甲氧基甲基 ； -C(O)OR ， 例如当 R 是 (C1-C4) 烷基 ( 例 2 2 如甲基 ) 时， 形成 -C(O)OCH3 ； -C(O)-N(R )2， 例如当 R 是 (C1-C4) 烷基 ( 例如甲基 ) 时， 形 成 -C(O)-N(CH3)2 ； 及 (C3-C8) 环烷基， 例如环丙基 ； 或
     B 是经二个各自独立地选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基， 例如氟、 氯或 溴； 及 (C1-C4) 烷基， 例如甲基， 以形成， 例如二氟 ； 二氯 ； 二溴 ； 氟、 氯； 或氯、 甲基。
     于实施方式 (5.6)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 B 是苯基， 而其经一个选自下列的取代基 取代在环碳原子上 ： 卤基， 例如氟、 或氯 ； 卤 (C1-C4) 烷基， 例如三氟甲基 ； 或卤 (C1-C4) 烷氧 基、 三氟甲氧基 ； 或
     B 是经二个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基， 例如氟、 或氯 ； 卤 (C1-C4) 烷基， 例如三氟甲基 ； 或卤 (C1-C4) 烷氧基、 三氟甲氧基。 例如， 一取代基是氟而另一者是氯。 或者， 一取代基是氟而另一者是三氟甲基。
     于优选实施方式 (6)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶 剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是 (C3-C8) 环烷基， 例如环丙基或环己 基， 而其任意地如实施方式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (6a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中所述 C 环的与 X 连接 ( 或当 X 不存在时与 B 环直接连接 ) 的原子不再经取代， 除非此原子在化学上可经氢取代。
     于实施方式 (6b)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合
     物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是苯基， 而其任意地如实施方式 1 所定义 经取代。
     于实施方式 (6c)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 1 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是 Het ， 而其任意地如实施方式 1 所定义 经取代。
     于实施方式 (6d)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 2 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是 Het ， 而其任意地如实施方式 1 所定义 经取代。
     于实施方式 (6.1)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 2 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是 Het ， 而其以碳原子连接至 X， 或当 X 不存在时直接连接至 B 环， 且任意地如实施方式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (6.1a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 1 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是 Het ， 而其以碳原子连接至 X， 或当 X 不存在时直接连接至 B 环， 且任意地如实施方式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (6.2)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是 5- 元芳族杂环基， 其包含 (a)1 至 4 个氮原子， (b)1 个氧原子或 1 个硫原子， 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子和 1 或 2 个氮原子， 例如呋喃基、 吡唑基 ； 咪唑基 ； 1， 2， 3- 三唑基 ； 1， 3， 4- 三唑基 ； 四唑基 ； 噻唑基 ； 异噻唑基 ； 噁唑基 ； 异噁唑基 ； 或 1- 噁 -2， 4- 二唑基， 而其分别任意地如实施方式 1 所定义经取代。 于另一更优选实施方式 (6.2a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接 受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是 6- 元芳族杂环基， 其包 含 (a)1 至 4 个氮原子， (b)1 个氧原子或 1 个硫原子， 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子和 1 或 2 个氮原子， 例如吡啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 或嘧啶基， 而其分别任意地如实施方式 1 所定 义经取代。
     于又另一更优选实施方式 (6.2b)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可 接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是 3- 至 8- 元、 饱和或部 3 份未饱和单环杂环基， 其包含一或二个选自 -NR -、 -O-、 -C(O)- 的环组员， 例如氮杂环丁烷 基； 吡咯烷基 ； 哌啶基 ； 氧杂环丁烷基 ； 四氢哌喃基 ； 吡咯烷酮基 ； 咪唑烷酮基 ； 或吗啉基， 而其分别任意地如实施方式 1 所定义经取代。
     于又一优选实施方式 (6.3)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受 的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是苯基 ； 环丙基 ； 环己基 ； 吡 唑基 ； 呋喃基、 咪唑基 ； 1， 2， 3- 三唑基 ； 1， 2， 4- 三唑基 ； 1， 3， 4- 三唑基 ； 四唑基 ； 噻唑基 ； 异 噻唑基 ； 噁唑基 ； 异噁唑基 ； 1- 噁 -2， 4- 二唑基 ； 吡啶基 ； 吡嗪基 ； 哒嗪基 ； 嘧啶基 ； 氮杂环 丁烷基 ； 吡咯烷基 ； 哌啶基 ； 氧杂环丁烷基 ； 四氢哌喃基 ； 吡咯烷酮基 ； 咪唑烷酮基 ； 或吗啉 基， 而其分别任意地如实施方式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (6.3a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是吡唑基 ； 吡啶基 ； 哒嗪基 ； 嘧啶基 ； 氮 杂环丁烷基 ； 哌啶基 ； 或四氢哌喃基 ； 而其分别任意地如实施方式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (6.4)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是未经取代 ； 或
     C 是经一或二个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤 基、 氰 基、 羟 基、 2 (C1-C4) 烷 基、 卤 (C1-C4) 烷 基、 (C1-C4) 烷 氧 基、 卤 (C1-C4) 烷 氧 基、 (R )2 氨 基、 (R2)2 氨 基 (C1-C4) 烷 基、 羟 基 (C1-C4) 烷 基、 (C1-C4) 烷 氧 基 (C1-C4) 烷 基、 -C(O)R2、 -CH2-O-C(O) 2 2 R、 -C(O)-NH2、 -C(O)-N(R )2、 (C3-C8) 环烷氧基、 和D； 和/或 2
     当 C 是 Het 时， 其经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上 ： (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 二 [(C1-C4) 烷基 ] 氨基 (C1-C4) 烷基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 2 烷基、 -C(O)R 、 -CH2-C(O)O-R2、 -CH2-C(O)-NR2 ； 及D； 和/或 1 3
     当 C 是 Het 时， R 是任意选自氢、 (C1-C4) 烷基、 或 -C(O)(C1-C4) 烷基的取代基。
     于实施方式 (6.5)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是未经取代 ； 或
     C 是经一或二个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 氯、 氟、 氰基、 羟基、 甲 基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 三氟甲氧基、 NH2、 -N(CH3)2、 -CH2NH2、 -NH( 环丁基 )、 -CH2N- 氮杂环丁烷基、 -CH2N-3， 3- 二氟氮杂环丁烷 基、 -CH2N-3， 3- 二羟基甲基氮杂环丁烷基、 -CH2N-3- 羟基吡咯烷基、 羟基甲基、 羟基乙基、 甲 氧基甲基、 - 甲氧基乙基、 -C(O)CH3、 -C(O)OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2OC(O)CF3、 -C(O)-NH2、 -C(O) -N(CH3)2、 -C(O)-NH( 叔丁基 )、 C(O)-NH( 环丙基 )、 -C(O)N- 氮杂环丁烷基、 -C(O)N-3- 甲基 氮杂环丁烷基、 环丁氧基、 和 D， 其中 D 是环丙基、 环己基、 氮杂环丁烷基、 吗啉基和哌嗪基 ； 和/或
     当 C 是 Het2 时， 其经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上 ： 羟基、 甲基、 乙基、 叔丁基、 二氟甲基、 三氟甲基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 3- 氟丙基、 (CH2)2N(CH3)2、 羟基乙基、 甲氧基 乙基、 -C(O)CH3、 -CH2-C(O)O-CH2CH3、 -CH2-C(O)OH、 -CH2-C(O)-N(CH3)2 和 D， 其中 D 是苯基、 苄基、 环丙基、 环丁基、 二氧化四氢 -3- 噻吩基、 氮杂环丁烷基、 N- 甲基氮杂环丁烷基、 N- 乙 基氮杂环丁烷基、 N- 异丙基氮杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 N- 甲基哌啶基 ； 和/或 1 3
     当 C 是 Het 时， R 是连接至 X 的点 ； 氢、 甲基或 C(O)CH3、 C(O)OCH3、 C(O)OC(CH3)3。
     于另一更优选实施方式 (6.6)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受 的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是吡唑基， 而其优选地经由 碳原子连接至 X， 或当 X 不存在时直接连接至 B 环， 更优选是经由第 3 位置的碳原子或第 4 位置的碳原子， 最优选地经由第 3 位置的碳原子。
     于实施方式 (6.6a)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶 剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是吡唑基， 而其是未经取代， 或是 经一或二个各自独立地选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基， 例如氟、 氯； 氰基 ； 羟 基； (C1-C4) 烷基， 例如甲基 ； 卤 (C1-C4) 烷基， 例如二氟甲基或三氟甲基 ； (C1-C4) 烷氧基， 例如甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 甲氧基甲基、 或甲氧基乙基 ； 氨基 ； 二 (C1-C4) 烷基氨基， 2 2 例如 N(CH3)2 ； 羟基 (C1-C4) 烷基， 例如羟基甲基 ； -C(O)OR ， 其中 R 是 (C1-C4) 烷基， 例如乙 2 2 2 基； -CH2-O-C(O)R ， 其中 R 独立地选自卤 (C1-C4) 烷基， 例如三氟甲基 ； -C(O)-N(R )2， 其中 2 R 独立地选自氢、 或 (C1-C4) 烷基， 例如甲基或叔丁基 ； 及 D， 其中 D 是 (C3-C8) 环烷基， 例如 环丙基， 而其是未经取代 ； 和/或
     其是经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上 ： (C1-C4) 烷基， 例如甲基、 乙基或叔丁基 ； 卤 (C1-C4) 烷基， 例如二氟甲基、 三氟甲基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 或 3， 3， 3- 三氟丙 基； (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基， 例如甲氧基乙基 ； 二 [(C1-C4) 烷基 ] 氨基 (C1-C4) 烷基， 例 2 2 2 2 如 (CH2)2N(CH3)2 ； -C(O)R ， 其中 R 是 (C1-C4) 烷基， 例如叔丁基 ； -CH2-C(O)OR ， 其中 R 独立 2 2 地选自氢、 或 (C1-C4) 烷基， 例如乙基 ； -CH2-C(O)-N(R )2， 其中二个 R 均是选自氢、 或 (C1-C4) 烷基， 例如甲基 ； 及 D， 例如未经取代的苯基 ； 未经取代的苄基 ； (C3-C8) 环烷基， 例如环丙基 1 或环丁基 ； Het ， 例如氮杂环丁烷基， 而其是经由碳原子而连接至 C 环， 更优选是经由第 3 位 置的碳原子， 及其是未经取代的， 或是经下列取代在 N 原子上 ： (C1-C4) 烷基， 例如甲基、 乙基 3 或异丙基、 或 C(O)(C1-C4) 烷基， 例如 C(O)CH ； 或哌啶基， 而其是未经取代， 或是经下列取代 在 N 原子上 ： (C1-C4) 烷基， 例如甲基 ； 或未经取代的二氧化四氢 -3- 噻吩基 ； 或未经取代的 四氢呋喃基。
     于实施方式 (6.7)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是吡唑基， 而其是未经取代， 或是经一 个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： (C1-C4) 烷基， 例如甲基 ； 或氨基 ； 或其是经一个选 自下列的取代基取代在环氮原子上 ： (C1-C4) 烷基， 例如甲基 ； 或 D， 例如氮杂环丁烷基， 其中 3 R 是氢或 (C1-C4) 烷基， 例如甲基或乙基。优选地， 该吡唑基是经由碳原子而连接至 X， 或当 X 不存在时直接连接至 B 环， 更优选的是经由第 3 位置的碳原子。
     于实施方式 (6.8)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是吡啶基， 而其是未经取代， 或是经一 个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 羟基 ； 卤基， 例如氟或氯 ； 氰基 ； (C1-C4) 烷基， 例 2 2 如甲基 ； 卤 (C1-C4) 烷基， 例如三氟甲基 ； (C1-C4) 烷氧基， 例如甲氧基 ； N(R )2， 其中 R 是选 自氢、 或 (C1-C4) 烷基， 例如甲基、 或 (C3-C6) 环烷基， 例如环丁基， 以形例如氨基、 N(CH3)2、 2 NH( 环丁基 ) ； N(R )2(C1-C4) 烷基， 例如 N- 氮杂环丁烷基甲基、 3， 3- 二氟 -N- 氮杂环丁烷基 2 甲基 ； 羟基 (C1-C4) 烷基， 例如羟基甲基 ； C(O)N(R )2， 例如 C(O)N- 氮杂环丁烷基 ； (C3-C8) 环 1 烷氧基， 例如环丁氧基 ； 及 D， 其中 D 是 Het ， 例如氮杂环丁烷基、 吗啉基、 或哌嗪基， 而其均 是未经取代 ； 或 D 是吡啶基， 而其经羟基取代在环氮原子上。
     于实施方式 (6.9)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是吡啶基， 而其是经一个选自下列的取 2 2 代基取代在环碳原子上 ： N(R )2， 其中 R 是选自氢、 或 (C1-C4) 烷基， 例如甲基， 而形成例如氨 2 2 基、 或 N(CH3)2 ； N(R )2(C1-C4) 烷基， 其中 R 是选自氢， 以形成例如氨基甲基， 或二个 R2 基均 是选自 (C1-C4) 烷基且与所相连接的 N 一起形成 4 元环而得， 例如， N- 氮杂环丁烷基甲基 ； 1 (C3-C8) 环烷氧基， 例如环丁氧基 ； 或 D， 其中 D 是 Het ， 例如哌嗪基。
     于实施方式 (6.10)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是哒嗪基， 而其是未经取代 ； 或经卤基 ( 例如氯 ) 取代在环碳原子上。
     于实施方式 (6.11)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是氮杂环丁烷基， 而其优选是经由碳原 3 子而连接至 X， 更优选的是经由第 3 位置的碳原子， 及 R 是选自 H 或 C(O)(C1-C4) 烷基， 例 如 -C(O)-CH3、 C(O)O(C1-C4) 烷基， 例如 -C(O)O-CH3。
     于实施方式 (6.12)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是氮杂环丁烷基， 而其是经由碳原子而 连接至 X， 或当 X 不存在时直接连接至 B 环， 更优选的是经由第 3 位置的碳原子， 及其中 R3 是选自 H。
     于实施方式 (6.13)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是哌啶基， 而其是经由碳原子而连接至 X， 或当 X 不存在时直接连接至 B 环， 更优选的是经由第 4 位置的碳原子， 及该哌啶基是未 经取代， 或经二个选自下列的取代基取代在环碳原子上 ： 卤基， 例如氟 ； 或其中 R3 是选自 H、 (C1-C4) 烷基， 例如甲基、 或 C(O)O(C1-C4) 烷基， 例如 -C(O)O-C(CH3)2。
     于实施方式 (6.14)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是哌啶基， 而其是经由第 4 位置的碳原 子而链接至 X， 或当 X 不存在时直接连接至 B 环， 及其是未经取代。
     于实施方式 (6.15)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是四氢哌喃基， 而其是经由碳原子而连 接至 X， 或当 X 不存在时直接连接至 B 环， 更优选的是经由第 4 位置的碳原子， 及其中四氢哌 喃基是未经取代。
     于实施方式 (6.16)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 C 是嘧啶基， 而其是经一个选自下列的取 2 1 代基取代在环碳原子上 ： N(R )2， 例如氨基 ； 或 D， 其中 D 是 Het ， 例如 N- 氮杂环丁烷基、 N- 吗 啉基或 N- 哌嗪基， 最优选的是哌嗪基， 其中 R3 是氢。
     于实施方式 (7)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合 物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 X 不存在、 -O-、 亚甲基、 或 -O- 亚甲基。
     于实施方式 (7.1)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中 X 是不存在。
     于实施方式 (7.2)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是苯基时， X 不存在， 且 C 是苯基 ； 1 (C3-C8) 环烷基， 例如环丙基 ； Het ， 例如， 氮杂环丁烷基、 哌啶基、 氧杂环丁烷基、 四氢哌喃 2 基、 吡咯烷酮基、 咪唑烷酮基 ； 苯基 ； 或 Het ， 例如呋喃基、 吡唑基、 咪唑基、 1， 2， 3- 三唑基、 1， 2， 4- 三唑基、 1， 3， 4- 三唑基、 四唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 1- 噁 -2， 4- 二 唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 或嘧啶基。
     于实施方式 (7.3)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是苯基时， X 不存在， 及 C 是氮杂环丁 烷基、 哌啶基、 四氢哌喃基、 吡唑基、 吡啶基、 哒嗪基或嘧啶基。
     于实施方式 (7.4)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是苯基时， X 是 O， 且 C 是苯基 ； 或 2 Het ， 例如， 吡啶基。
     于实施方式 (7.5)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是苯基时， X 是 CH2， 及 C 是 (C3-C8) 环 1 烷基， 例如环丙基 ； Het ， 例如， 氮杂环丁烷基、 吗啉基、 吡咯烷酮基、 哌啶基 ； 或 Het2， 例如， 吡唑基、 1， 3， 4- 三唑基、 咪唑基、 异噁唑基、 或吡啶基。于实施方式 (7.6)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是苯基时， X 是 OCH2， 且 C 是苯基。
     于实施方式 (7.7)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是吡唑基时， X 不存在， 且 C 是苯基 ； 2 (C3-C8) 环烷基， 例如环己基 ； 或 Het ， 例如， 吡啶基。
     于实施方式 (7.8)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是吡唑基时， X 是 CH2， 且 C 是苯基。
     于实施方式 (7.9)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是噻唑基时， X 是 CH2， 且 C 是苯基。
     于实施方式 (7.10)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是吡啶基时， X 不存在， 且 C 是苯基或 2 Het ， 例如， 吡唑基。
     于实施方式 (7.11)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是吡啶基时， X 是 O， 且 C 是苯基。
     于实施方式 (7.12)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是嘧啶基时， X 不存在， 且 C 是苯基。
     于实施方式 (7.13)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是哒嗪基时， X 不存在， 且 C 是苯基。
     于实施方式 (7.14)， 本发明提供式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或互变异构物， 根据任何上述实施方式， 其中当 B 是吡嗪基时， X 不存在， 且 C 是苯基。
     于实施方式 (8)， 本发明提供如式 (Ia) 所示化合物 ：
     或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 1 2 3 4
     其中 Z、 Y、 Y、 Y、 Y、 X 和 C 如上述任一实施方式所定义 ； a
     各个 R 独立地选自卤基、 氰基、 羟基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷 氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 氰基 (C1-C4) 烷基、 氨基、 (C1-C4) 烷基氨基、 二 (C1-C4) 烷基氨基、 氨基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷基氨基 (C1-C4) 烷基、 二 [(C1-C4) 烷基 ] 氨基 (C1-C4) 烷基、 三氟甲硫基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 -C(O)R2、 -C(O)OR2、 -OC(O) 2 2 2 2 2 2 R、 -C(O)-N(R )2、 -CH2-C(O)R 、 -CH2-C(O)OR 、 -CH2-OC(O)R 、 -CH2-C(O)-N(R )2、 S(O)2R2、 S(O)2N(R2)2、 (C3-C8) 环烷基、 和 (C3-C8) 环烷基 (C1-C4) 烷基 ；
     及
     n 是 0、 1 或 2。
     需明白的是， 式 (Ia) 所示化合物亦涵盖在式 (I) 的范围内， 且式 (Ia) 为式 (I) 的 一个优选的次群组。
     于实施方式 (8.1)， 本发明提供根据实施方式 8 的式 (Ia) 所示化合物， 且 C 是 5- 元 芳族杂环基， 其包含 (a)1 至 4 个氮原子， (b)1 个氧原子或 1 个硫原子， 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子和 1 或 2 个氮原子 ； 任意地如所实施方式 1 所定义经取代。
     于实施方式 (8.2)， 本发明提供根据实施方式 8 的式 (Ia) 所示化合物， 且各个 Ra 独立地选自卤基、 氰基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 氨基、 (C1-C4) 烷基氨基、 二 (C1-C4) 烷基氨基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷 2 2 2 基、 -C(O)OR 、 -C(O)-N(R )2、 -CH2-C(O)-N(R )2 和 (C3-C8) 环烷基。
     于实施方式 (9)， 本发明提供如式 (Ib) 所示化合物 ：
     或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 1 2 3 4
     其中 Z、 Y、 Y、 Y、 Y、 X 和 C 如上述任一实施方式所定义 ； a
     各个 R 独立地选自卤基、 氰基、 羟基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷 氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 氰基 (C1-C4) 烷基、 氨基、 (C1-C4) 烷基氨基、 二 (C1-C4) 烷基氨基、 氨基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷基氨基 (C1-C4) 烷基、 二 [(C1-C4) 烷基 ] 氨基 (C1-C4) 烷基、 三氟甲硫基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷基、 -C(O)R2、 -C(O)OR2、 -OC(O) 2 2 2 2 2 2 R、 -C(O)-N(R )2、 -CH2-C(O)R 、 -CH2-C(O)OR 、 -CH2-OC(O)R 、 -CH2-C(O)-N(R )2、 S(O)2R2、 S(O)2N(R2)2、 (C3-C8) 环烷基、 和 (C3-C8) 环烷基 (C1-C4) 烷基 ；
     及
     n 是 0、 1 或 2。
     需明白的是， 式 (Ib) 所示化合物亦涵盖在式 (I) 的范围内， 且式 (Ib) 为式 (I) 的 一个优选的次群组。
     于实施方式 (9.1)， 本发明提供根据实施方式 9 的式 (Ib) 所示化合物， 且 C 是 5- 元 芳族杂环基， 其包含 (a)1 至 4 个氮原子， (b)1 个氧原子或 1 个硫原子， 或 (c)1 个氧原子或 1 个硫原子和 1 或 2 个氮原子 ； 如所实施方式 1 所定义任意地经取代。
     于实施方式 (9.2)， 本发明提供根据实施方式 9 的式 (Ib) 所示化合物， 且各个 Ra 独立地选自卤基、 氰基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 氨基、 (C1-C4) 烷基氨基、 二 (C1-C4) 烷基氨基、 羟基 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基 (C1-C4) 烷 2 2 2 基、 -C(O)OR 、 -C(O)-N(R )2、 -CH2-C(O)-N(R )2 和 (C3-C8) 环烷基。
     本发明具体的优选化合物是下文实施例所列示的化合物及其药学上可接受的盐
     和溶剂合物。 具体实施方式
     文中， 术语本发明的化合物， 除非特别指明， 意指式 (I)、 式 (Ia)、 式 (Ib) 所示化 合物、 及下列所述的化合物 ： 实施方式 1、 实施方式 2、 实施方式 2a、 实施方式 2.1、 实施方式 2.2、 实施方式 2.2a、 实施方式 2.2b、 实施方式 2.2c、 实施方式 2.3、 实施方式 2.4、 实施方 式 2.5、 实施方式 2.5a、 实施方式 2.6、 实施方式 2.7、 实施方式 3、 实施方式 3.1、 实施方式 3.2、 实施方式 3.3、 实施方式 4、 实施方式 4.1、 实施方式 4.2、 实施方式 4.3、 实施方式 4.4、 实施方式 4.5、 实施方式 5、 实施方式 5a、 实施方式 5b、 实施方式 5c、 实施方式 5.1、 实施方式 5.1a、 实施方式 5.2、 实施方式 5.3、 实施方式 5.4、 实施方式 5.5、 实施方式 5.6、 实施方式 6、 实施方式 6a、 实施方式 6b、 实施方式 6c、 实施方式 6d、 实施方式 6.1、 实施方式 6.1a、 实施方 式 6.2、 实施方式 6.2a、 实施方式 6.2b、 实施方式 6.3、 实施方式 6.3a、 实施方式 6.4、 实施方 式 6.5、 实施方式 6.6、 实施方式 6.6a、 实施方式 6.7、 实施方式 6.8、 实施方式 6.9、 实施方 式 6.10、 实施方式 6.11、 实施方式 6.12、 实施方式 6.13、 实施方式 6.14、 实施方式 6.15、 实 施方式 6.16、 实施方式 7、 实施方式 7.1、 实施方式 7.2、 实施方式 7.3、 实施方式 7.4、 实施方 式 7.5、 实施方式 7.6、 实施方式 7.7、 实施方式 7.8、 实施方式 7.9、 实施方式 7.10、 实施方式 7.11、 实施方式 7.12、 实施方式 7.13、 实施方式 7.14、 实施方式 8、 实施方式 8.1、 实施方式 8.2、 实施方式 9、 实施方式 9.1、 和实施方式 9.2。在各个情况中， 均 + 排除涵盖下式所示化 合物的实施方式 ：
     根据任一上述实施方式的部份式 (I)、 (Ia) 或 (Ib) 所示化合物可以数种不同的互 变异构型存在。互变异构 (tautomerism 或 tautomericisomerism) 是发生在结构异构物可 经由低能量屏障而相互转换的情况。 在含有芳族基团的化合物中可以发生质子互变异构的 形式， 亦称为价键互变异构。 在某些化合物中， 可存在有相对于特定保护基或前体药物基团 的位置的不同的互变异构物。此类互变异构型的详细范例详述于下文， 但本领域技术人员 应答明白， 所述类化合物可能有许多不同的互变异构型， 而下文所提供的详细范例并不涵 盖全部。因而， 根据任一上述实施方式的所有式 (I)、 (Ia) 或 (Ib) 的化合物应均包含其互 变异构物， 不论是否有特别提及。 此外， 下文所提供的详细范例显示一些原子被氢取代的情 况。 然而， 本领域技术人员应亦明白当此原子被某些保护基或前体药物取代基取代时， 所述 互变异构型亦可能存在。因而本文所揭示者亦涵盖此类替代的互变异构型。此外， 本领域 技术人员将明白在制备可以互变异构化的化合物时， 所用的一些中间体本身亦可以存在有 不同的互变异构型。
     根据任一上述实施方式的式 (I)、 (Ia) 或 (Ib) 所示化合物的一详细范例是如式 (Ic) 所示化合物 ：
     或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中 ： 1 2 3 4
     Y、 Y、 Y、 Y、 B、 X 和 C 如上述任一实施方式所定义 ； 5 4
     Y 是 NR 、 氧或硫原子 ； 6 7
     Y 和 Y 各自独立地选自 CR4 或氮原子 ；
     条件为 Y5、 Y6 和 Y7 不可均为氮 ； 及 4
     各个 R 独立地选自氢、 卤基、 氰基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 (C3-C8) 环烷基、 氨基、 (C1-C4) 烷基氨基和二 (C1-C4) 烷基氨基 ；
     而可能发生互变异构作用而得到， 例如， 式 (Id) 所示化合物。 6
     详言之， 当式 (Ic) 所示化合物的 Y 为氮原子时， 亦可存在有第三种互变异构物， 如下式 (Ie) 所示 ：
     此外， 当根据任一上述实施方式的式 (I)、 (Ia) 或 (Ib) 所示化合物是如下式 (If)所示化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中 ： 1 2 3 4
     Y、 Y、 Y、 Y、 B、 X 和 C 如上述任一实施方式所定义 ； 8 9 10 11
     Y、 Y、 Y 和 Y 是选自 CR4、 或氮原子， 根据上述实施方式 1 中 Z 的定义 ； 及各个 R4 独立地选自氢、 卤基、 氰基、 (C1-C4) 烷基、 卤 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 卤 (C1-C4) 烷氧基、 (C3-C8) 环烷基、 氨基、 (C1-C4) 烷基氨基和二 (C1-C4) 烷基氨基 ； 其可能发生互变异构作用而 得到， 例如， 式 (Ig) 所示化合物。此外， 如式 (Ih) 和 (Ii) 所示的另外二种互变异构物亦是 10 可能的。 如果 Y 是氮原子， 则式 (Ih) 所示化合物是可能的， 如果 Y8 是氮原子， 则式 (Ii) 所 示化合物是可能的。
     因而， 所有有关本发明化合物或有关式 (I)、 (Ia)、 和 (Ib) 所示化合物， 适合的话， 均应视为包含该化合物的互变异构物， 如上文式 (Ic)、 (Id)、 (Ie)、 (If)、 (Ig)、 (Ih)、 和 (li) 所例示。式 (I) 所示化合物的药学上可接受的盐包含其酸加成盐和碱盐。
     适合的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸所形成。 其范例包含乙酸盐、 门冬胺酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 碳酸氢盐 / 碳酸盐、 硫酸氢盐 / 硫酸盐、 硼酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸 盐、 乙二磺酸盐、 乙磺酸盐 (esylate)、 甲酸盐、 反丁烯二酸盐、 葡庚糖酸盐 (gluceptate)、 葡萄糖酸盐、 葡萄糖醛酸盐、 六氟磷酸盐、 海苯酸盐 (hibenzate)、 氢氯酸盐 / 氯化物、 氢溴 酸盐 / 溴化物、 氢碘酸盐 / 碘化物、 羟乙磺酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 顺丁烯二酸盐、 丙二酸 盐、 甲磺酸盐、 硫酸甲酯盐、 萘酸盐、 2- 萘磺酸盐 (2-napsylate)、 烟碱酸盐、 硝酸盐、 乳清酸 盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 双羟萘酸盐、 磷酸盐 / 磷酸氢盐 / 磷酸二氢盐、 葡萄糖二酸盐、 硬脂酸 盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
     适合的碱盐由可形成无毒性盐的碱所形成。其范例包含铝盐、 精胺酸盐、 N， N’ -二 苄基乙二胺盐 (benzathine)、 钙盐、 胆碱盐、 二乙胺盐、 二醇胺盐、 甘胺酸盐、 酪胺酸盐、 镁 盐、 葡甲胺盐、 醇胺盐、 钾盐、 钠盐、 三羟甲基甲胺盐和锌盐。
     适 合 的 盐 的 综 述 请 参 见 Stahl and Wermuth， “Handbook ofPharmaceutical Salts ： Properties， Selection， and Use” (Wiley-VCH， Weinheim， Germany， 2002)。
     式 (I) 所示化合物的药学上可接受的盐可经由混合式 (I) 所示化合物的溶液与适 当的所希望的酸或碱而轻易制得。盐可由溶液沉淀出及利用过滤而收集， 或可藉由蒸发溶 剂而收集。盐的离子化的程度可由完全离子化至几乎不离子化。 本发明化合物可以未溶剂化的形式和溶剂化的形式二者存在。本文中， ‘溶剂合 物’ 用以说明包括本发明化合物与一或多个药学上可接受的溶剂分子 ( 例如乙醇 ) 的分子 复合物。 “水合物” 用于溶剂为水的情况。
     本发明的范围涵盖络合物， 例如晶笼化合物 (clathrate)， 为一种药物 - 宿主内涵 (inclusion) 络合物， 其中不同于上述的溶剂合物， 药物和宿主系以化学计量或非化学计量 的量存在。此外亦涵盖含有二或多个化学计量或非化学计量的有机和 / 或无机组份的药物 的络合物。所形成的络合物可为离子化、 部份离子化、 或非离子化。此类络合物的评论请参 见 Haleblian， J.Pharm.Sci.， 64(8)， 1269-1288(August 1975)。
     以下， 式 (I) 所示化合物均包含其盐类、 溶剂合物和络合物， 以及其盐的溶剂合物 和络合物。
     本发明化合物包含如上所述的式 (I) 所示化合物、 如下文所述的其多晶型、 前体 药物 ( 包含此前体药物的互变异构型 )、 和异构物 ( 包含光学异构物、 几何异构物和互变异 构物 )、 及同位素标记的式 (I) 所示化合物。
     如上所述， 本发明包含如上所述的式 (I) 所示化合物的所有多晶型。
     本发明的范围亦涵盖式 (I) 所示化合物的所称的 “前体药物” 。因此式 (I) 所示 化合物的一些具有很少或无药理活性的衍生物本身当投服至体内时会例如经由水解性裂 解而转换成具有所希望活性的式 (I) 所示化合物。此类衍生物称之为 “前体药物” 。有关 前体药物的用途的其他信息可见于 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems， Vol.14， ACSSymposium Series(T Higuchi and W Stella) 和 ‘Bioreversible Carriers inDrug Design” ， Pergamon Press， 1987(ed.E B Roche， AmericanPharmaceutical Association)。
     本发明的前体药物例如可经由将式 (I) 所示化合物中适合的官能基换成一些 本领域技术人员熟知的称为 “前药基团” 的基团而制得， 例如， H Bundgaard， “Design ofProdrugs” (Elsevier， 1985) 所揭示。
     本领域技术人员将明白本发明化合物可有许多不同的前体药物形式。然而， 本发 明的前体药物的一些说明范例包含 ：
     (i) 当式 (I) 所示化合物含有羧酸官能基 (-COOH) 时， 可为其酯， 例如， 将氢换成 (C1-C8) 烷基 ；
     (ii) 当式 (I) 所示化合物含有醇官能基 (-OH) 时， 可为其醚， 例如， 将氢换成 (C1-C6) 烷酰氧基甲基 ； 及
     (iii) 当式 (I) 所示化合物含有一级或二级氨基官能基 (-NH2 或 -NHR， 其中 R ≠ H) 时， 可为其酰胺， 例如， 将一或二个氢换成 (C1-C10) 烷酰基。
     式 (I) 所示化合物的一种特别有用的前体药物， 如通式 (Ic) 所示， 系经由将所述 化合物的磺酰氨基团的 -NH- 基团的氢或其 1， 3- 噻唑基环的 -NH- 基团的氢置换成前体药 物基团 ( 前体药物 ) 而制得， 而该前体药物基团可为 -CH2OP( ＝ O)(OR’ )2 或 -CH2OC( ＝ O) R’ ， 其中 R’ 是选自氢或 (C1-C6) 烷基， 例如 -C(CH3)3。此类化合物系经由将式 (Ic) 所示化合 物的磺酰氨基团的 -NH- 基团或其 1， 3- 噻唑基环的 -NH- 基团与烷基连接的磷酸系基团 ( 例 如烷基连接的磷酸或烷基连接的磷酸酯 ) 反应， 或与烷基连接的羧酸系基团 ( 例如烷基连 接的羧酸或烷基连接的羧酸酯 ) 反应而制得。此种前体药物化合物大体上可以下式 (Ic’ ) 或其互变异构型 (Id’ ) 表示 ：
     其中 C、 X、 B、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4、 Y5、 Y6、 Y7 如上述式 (Ic) 所示化合物所定义， prodrug( 前 体药物 ) 是如上所定义的前体药物基团。磷酸前体药物已概略地披露于， 例如， Rautio， J. ； Kumpulainen， H. ； Heimbach， T. ； Oliyai， R. ； Oh， D. ；44T. ； Savolainen， J.Nat.102348697 A CN 102348716说明书25/241 页Rev.Drug Discovery 2008， 7， 255。羧酸和相关酯的前体药物已概略地披露于 Calheiros， T. ； Iley， J. ； Lopes， F. ； Moreira， R.Bioorg.Med.Chem.Lett.1995， 5， 937 及 Lopes， F. ； Moreira， R. ； Iley， J.Bioorg.Med.Chem.2000， 8， 707。
     当形成前体药物， 优选的是， 所述化合物的磺酰氨基团的 -NH- 基团的氢或其 1， 3- 噻唑基环的 -NH- 基团的氢置换成 -CH2OP( ＝ O)(OR’ )2， 特别地， 其中当 R’是氢时， 得 -CH2OP( ＝ O)(OH)2， 或当 R’ 是 -C(CH3)3 时， 得 -CH2OP( ＝ O)(OC(CH3)3)2。
     因此， 于又另一实施方式， 即实施方式 10， 本发明提供式 (Ic’ ) 所示化合物的前 体药物， 其中所述化合物的磺酰氨基团的 -NH- 基团的氢或其 1， 3- 噻唑基环的 -NH- 基团 的氢置换成 -CH2OP( ＝ O)(OR’ )2 或 -CH2OC( ＝ O)R’ ， 其中 R’ 是选自氢或 (C1-C6) 烷基， 例 如 -C(CH3)3， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物。
     上述的范例中置换基团的其他例子和其他前体药物类型的例子可见于上述参考 文献。
     本文中， 除非特别指明， 式 (I) 亦涵盖其前体药物、 和盐类、 溶剂合物或互变异构 物， 例如实施方式 (10) 中所提及者。
     最后， 部份式 (I) 所示化合物本身可用作为其他式 (I) 所示化合物的前体药物。
     含有一或多个不对称碳原子的式 (I) 所示化合物可以存在有二或多种立体异构 物。 当式 (I) 所示化合物含有烯基或亚烯基时， 顺式 / 反式 ( 或 Z/E) 几何异构物是可能的。 当该化合物含有， 例如， 酮基或肟基或芳族基团时， 可能发生互变异构作用 (tautomerism)。 接着， 单一化合物可存在有多于一种的异构类型。
     本发明的范围涵盖式 (I) 所示化合物的所有立体异构物、 几何异构物和互变异构 型， 包含展现多于一种异构型的化合物， 及其一或多者的混合物。 此外亦涵盖抗衡离子具光 学活性的酸加成盐或碱盐， 例如， D- 乳酸盐或 L- 离胺酸盐， 或外消旋物， 例如， DL- 酒石酸盐 或 DL- 精胺酸盐。
     顺式 / 反式异构物可利用本领域技术人员熟知的传统技术， 例如， 层析和分步结 晶， 而加以分离。
     制备 / 单离个别镜像异构物的传统技术包含由适合的光学纯前体物进行手性合 成， 或使用， 例如， 手性高压液相层析 (HPLC) 解析外消旋物 ( 或盐或衍生物的外消旋物 )。
     或者， 外消旋物 ( 或外消旋前体 ) 可与适合的光学活性化合物反应， 该光学活性化 合物是例如醇， 或在式 (I) 所示化合物含有酸性或碱性基团的情况， 该光学活性化合物为 酸或碱例如酒石酸或 1- 苯基乙胺。所得的非镜像异构混合物可利用层析和 / 或分步结晶 而分离， 及利用本领域技术人员熟知的方法将该非镜像异构物之一或二者转换成对应的纯 镜像异构物。
     本发明的手性化合物 ( 及其手性前体 ) 可得到富含镜像异构物的形式， 其方法是 于不对称性树脂上进行层析法， 通常是 HPLC， 利用由下列组成的流动相 ： 烃， 通常庚烷或己 烷， 且含有 0 至 50％异丙醇， 通常 2 至 20％， 及 0 至 5％烷胺， 通常是 0.1％二乙胺。将洗提 液浓缩后可得到提浓的混合物。
     立体异构的晶团 (conglomerate) 可利用本领域技术人员熟知的技术而分离， 参 见， 例如， E L Eliel， “Stereochemistry of OrganicCompounds” (Wiley， New York， 1994)。
     本发明包含其中之一或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于天然发现的原子质量或质量数的原子所取代的所有药学上可接受的经同位素标记的式 (I) 化合物。
     适合于包含于本发明化合物中的同位素的范例包含下列原子的同位素 ： 氢， 例如 2 3 11 13 14 36 18 123 125 H和 H； 碳， 例如 C、 C 和 C ； 氯， 例如 Cl ； 氟， 例如 F ； 碘， 例如 I 和 I ； 氮， 例如 13N 17 和 15N ； 氧， 例如 15O、 O 和 18O ； 磷， 例如 32P ； 及硫， 例如 35S。
     一些经同位素标记的式 (I) 所示化合物， 例如， 带有放射性同位素者， 可用于药物 和 / 或受质的组织分布研究。由导入的容易性和检测装置的取得便利性的观点言之， 放射 3 14 125 性同位素氚 ( 即 H)、 和碳 -14( 即 C)、 和 I 是特别有利于此目的。 2
     以较重同位素例如氘 ( 即 H) 的取代可以得到一些治疗的利益， 因为其具有较高 的代谢稳定性， 例如， 较长的活体内半生期或较低的剂量需求， 因而可能在某些情况是较有 利的。 18 15
     以发射正电子的同位素 ( 例如 11C、 F、 O 和 13N) 的取代可利用于正电子发射断层 扫瞄术 (PET) 研究以供检验受质的受体占有率。
     经同位素标记的式 (I) 所示化合物通常可藉由本领域技术人员熟知的传统技术 或以与下文实施例和制备例中所述类似的方法使用适合的经同位素标记的试剂取代原先 使用的未标记的试剂而制得。
     本发明药学上可接受的溶剂合物包含其中结晶溶剂可能是经同位素取代的溶剂 ( 例如 D2O、 d6- 丙酮、 d6-DMSO) 的溶剂合物。
     式 (I) 所示化合物， 为 Nav1.7 通道调控剂， 可能可用于治疗许多种疾病。优选用 于治疗疼痛， 特别是神经性疼痛、 伤害感受疼痛和炎性疼痛。
     生理性疼痛是一种重要的保护机制， 设计用来警告来自外在环境之可能的伤害性 刺激所导致的伤害。此系统经由一组特定的初级感觉神经元而操作， 且由有害刺激经由末 稍神经传递机制而活化 ( 综述请参见 Millan， 1999， Prog.Neurobiol.， 57， 1-164)。这些感 觉纤维称为伤害感受器 (nociceptor)， 特征在于小的直径轴索及缓慢的传导速度。伤害感 受器编译有害的刺激的强度、 持续时间和性质， 且利用地形构造组织投射的方法将刺激位 置传递至脊髓。伤害感受器可见于伤害感受神经纤维， 分成二大类 ： A-δ 纤维 ( 有髓鞘的 ) 和 C 纤维 ( 无髓鞘的 )。由伤害感受器输入所产生的活性， 在背角 (dorsal horn) 的复杂作 用后， 直接或经由脑干接转神经元而转移至视丘腹基底， 而后至皮层， 并在此产生疼痛的感 觉。
     疼痛通常可分类成急性或慢性。 急性疼痛突然开始且持续时间短 ( 经常是 12 周或 更短 )。 经常涉及特定的因素， 例如特定的伤害， 且常常是激烈和严重的。 是一种在手术、 牙 齿医疗行为、 扭伤 (strain) 或拉伤 (sprain) 所导致的特定的伤害之后可能产生的疼痛种 类。急性疼痛通常不会导致任何持久性的心理反应。反之， 慢性疼痛是长期性的疼痛， 通常 持续三个月以上， 且导致显著的心理和情绪问题。慢性疼痛之常见范例是神经性疼痛 ( 例 如疼痛的糖尿病神经病变、 带状疱疹后神经痛 )、 腕隧道症候群、 背痛、 头痛、 癌性疼痛、 关节 炎疼痛和手术后慢性疼痛。
     当由于疾病或外伤而使身体组织发生实质的伤害时， 使伤害感受器活化的性质受 到改变， 在末稍神经、 伤害的局部周围、 和伤害感受器末端的中枢神经产生敏化作用。这些 作用导致敏锐的疼痛感觉。 急性疼痛时， 这些机制可能有用于提升保护行为， 可能较有利于产生修护作用。一般的预期是一旦伤害痊愈时， 敏感性将回复到正常。然而， 于许多慢性疼 痛状态中， 过度敏感在治疗过程后仍持续很久， 且通常是由于神经系统伤害所导致。此种 伤害经常导致与适应不良和异常活性相关的感觉神经纤维的异常 (Woolf & Salter， 2000， Science， 288， 1765-1768)。
     临床疼痛是发生于患者的症状产生不适和异常敏感特征的情况。 患者表达的差异 性相当大且可能存在有不同的疼痛症状。所述症状包含 ： 1) 无意识疼痛， 可能是闷痛、 烧痛 或刺痛 ； 2) 对有害刺激产生夸大性疼痛反应 ( 痛觉过敏 ) ； 及 3) 由一般的无害刺激产生的 疼痛 ( 触摸痛 -Meyer et al.， 1994， Textbook of Pains， 13-44)。虽然罹患不同型式的急 性和慢性疼痛的患者可能有类似的症状， 但是构成的机制可能不相同， 且因而可能需要不 同的治疗策略。因而疼痛亦可根据不同的病理生理学而分成数种不同的亚型， 包含伤害感 受性疼痛、 炎性疼痛和神经性疼痛。
     伤害感受的疼痛由组织受损或可能造成损伤的强烈刺激所诱发。疼痛的传入由 在伤害位置的伤害感受器传递刺激所活化， 且活化在伤害感受器末端的脊髓中的神经元。 而后将此沿着脊髓向上接转至大脑， 在此感觉到疼痛 (Meyer et al.， 1994， Textbook of Pains， 13-44)。伤害感受器的活化可活化二种传入的神经纤维。有髓鞘的 A-δ 神经纤维 传导快速且负责急剧和尖锐疼痛的感觉， 而无髓鞘的 C 神经纤维传导较慢且传导闷痛或酸 痛。中等至严重的急性伤害感受的疼痛是来自中枢神经系统的包括创伤、 扭伤 / 拉伤、 烧 伤、 心肌梗塞和急性胰脏炎、 手术后疼痛 ( 任何类型的手术后疼痛 )、 创伤后疼痛、 肾绞痛、 癌性疼痛和背痛的疼痛的重要特征。癌性疼痛可能是慢性疼痛， 例如与肿瘤相关的疼痛 ( 例如骨痛、 头痛、 脸痛或脏器痛 ) 或癌症治疗引起的疼痛 ( 例如化疗后症候群、 术后慢性疼 痛症候群或放射治疗后症候群 )。癌性疼痛亦可能是因应化学治疗、 免疫治疗、 荷尔蒙治疗 或放射治疗而发生。 背痛可能是由于椎间盘突出或破裂或由于腰椎椎面关节、 髂关节、 侧脊 肌或后纵韧带的异常所引起。背痛可能自然地消除， 但是对于某些患者而言， 背痛持续 12 周以上， 变成慢性病状， 而此特别会使人衰弱。
     神经性疼痛目前是定义为由神经系统的原发性损害或功能障碍所引发或造成的 疼痛。 神经损伤可能由创伤和疾病所造成， 因而 “神经性疼痛” 涵盖许多不同病因学的疾病。 这些包含， 但不限于， 末稍神经病变、 糖尿病末稍神经病变、 带状疱疹后神经痛、 三叉神经 痛、 背痛、 癌症神经病变、 HIV 神经病变、 幻肢痛、 腕隧道症候群、 中风后中枢神经痛、 及与慢 性酗酒、 甲状腺机能减退、 尿毒症、 多发性硬化、 脊髓受伤、 巴金森氏症、 癫痫和维他命缺乏 相关的疼痛。 当不扮演保护的角色时， 神经性疼痛是为一种病态。 经常在原始病因已经消失 之后神经性疼痛仍存在， 通常持续数年， 显著地降低患者的生活质量 (Woolf and Mannion， 1999， Lancet， 353， 1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗， 因为即使是相同疾病的病 患之间的症状通常仍然差异彼大 (Woolf & Decosterd， 1999， Pains Supp.， 6， S141-S147 ； Woolf andMannion， 1999， Lancet， 353， 1959-1964)。神经性疼痛包含无意识疼痛 ( 可为持 续性的 )、 和阵发性或异常诱发的疼痛 ( 例如痛觉过敏 ( 对有害刺激的敏感度增加 ) 和触摸 痛 ( 对一般无害刺激敏感 )。
     发炎作用是复杂的生物化学和细胞作用结果， 系针对组织受损或外来物质的存 在产生反应而被活化， 导致肿胀和疼痛 (Levine andTaiwo， 1994， Textbook of Pains， 45-56)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿性疾病是发达国家中最常见的慢性炎性病状之一， 而类风湿性关节炎是残障的常见病因。类风湿性关节炎的实际病因仍然未明， 但是目前的推测暗示基因和微生物因素二者可能均是重要的 (Grennan & Jayson， 1994， Textbook of Pains， 397-407)。估计已有几乎 1600 万美国人患有症状性骨关节炎 (OA) 或 变性关节疾病， 大部份人的年龄超过 60 岁， 且随着年龄增长， 预期增加至 4000 万人， 使得其 成为庞大的公共卫生问题 (Houge & Mersfelder， 2002， Ann Pharmacother.， 36， 679-686 ； McCarthy et al.， 1994， Textbook of Pains， 387-395)。大部份患有骨关节炎的患者因为 衍生的疼痛而寻求医学治疗。关节炎对社会生理和身体功能造成重大的冲击， 且已知成为 后半生障碍的主要病因。僵直性脊椎炎亦是一种类风湿性疾病， 造成脊椎和荐髂关节的关 节炎。其变化从遍及一生的间歇性背痛至攻击脊椎、 末稍关节和其他身体器官的严重慢性 病。
     另一种类型的炎性疼痛是脏器疼痛， 其包含与炎性肠症 (IBD) 相关的疼痛。脏器 疼痛是与内脏相关的疼痛， 涵盖腹腔内的器官。这些器官包含性器官、 脾脏和部份消化系 统。与内脏相关的疼痛可分成消化脏器疼痛和非消化脏器疼痛。经常遇到的是胃肠 (GI) 失调症， 造成包含功能性肠道失调 (FBD) 和炎性肠症 (IBD) 的疼痛。这些 GI 失调症包含 宽广范围的疾病状态， 且目前仅是中等程度地被控制， 在 FBD 方面包含胃食道逆流、 消化不 良、 肠躁症 (IBS) 和腹部功能性疼痛症候群 (FAPS)， 而在 IBD 方面包含 Crohn 氏肠炎、 回肠 炎和溃疡性大肠炎， 所有这些经常产生脏器疼痛。 其他类型的脏器疼痛包含与月经困难、 膀 胱炎和胰脏炎相关的疼痛以及骨盆腔疼痛。
     需指明的是， 某些类型的疼痛具有多重病因， 因此可能被分类成一个以上的领域， 例如背痛和癌性疼痛均具有伤害感受和神经性疼痛成份。
     其他类型的疼痛包含 ：
     ·由肌肉骨骼疾病产生的疼痛， 包含肌痛、 纤维肌痛、 脊椎炎、 血清阴性 ( 非类风湿 性 ) 关节病变、 非关节性风湿症、 抗肌萎缩蛋白病 (dystrophinopathy)、 糖原分解、 多发性 肌炎和脓性肌炎 ；
     · 心和血管痛， 包含由心绞痛、 心肌梗塞、 二尖瓣狭窄、 心包炎、 雷诺氏征候群 (Raynaud’ s phenomenon)、 硬化症和骨骼肌缺血引起的疼痛 ；
     · 头痛， 例如偏头痛 ( 包含有前兆的偏头痛和无前兆的偏头痛 )、 丛发性头痛、 紧张 型头痛、 混合型头痛及与血管疾病有关的头痛 ；
     ·红斑性肢痛 ； 及
     ·口腔颜面疼痛， 包含牙痛、 耳痛、 灼口症和颞颚肌筋膜疼痛。
     供药学用途的本发明化合物可以结晶状或不定形产物的形态提供。 其可利用例如 沉淀、 结晶、 冷冻干燥、 喷洒干燥、 或蒸发干燥而得其例如固态柱状物、 粉末、 或薄膜等形式。 微波或射频干燥可应用于此目的。
     其可单单独投服或与一或多种本发明的其他化合物一起投服或与一或多种其他 药物 ( 或以其任何组合的形式 ) 一起投服。通常， 其为通过与一或多种药学上可接受的赋 形剂形成的调合物形式投服。本文中， “赋形剂” 指本发明化合物以外的任何成份。赋形剂 的选择将大幅决定于多种因素， 例如特定的投服模式、 赋形剂对溶解度和稳定性的影响、 和 剂型的性质。
     适合于输送本发明化合物的药学组合物及其制备方法将可为本领域技术人员立即明白。所述组合物及其制备方法可参见， 例如， “Remington’ s Pharmaceutical Sciences” ， 19th Edition(Mack PublishingCompany， 1995)。
     经口投服
     本发明化合物可经口投服。 口服可包括吞服， 使得该化合物进入消化道， 或者可利 用经颊或舌下投服， 使得该化合物由口腔直接进入血液系统。
     适合口服的调合物包含固态调合物 ( 例如锭剂、 含有颗粒、 液体或粉末的胶囊、 片 剂 ( 包含填充液体者 )、 咀嚼锭、 多种和纳米颗粒 )、 凝胶、 固体溶液、 脂质体、 薄膜 ( 包含黏 膜吸附性者 )、 卵形剂、 喷剂和液态调合物。
     液态调合物包含悬浮液、 溶液、 糖浆和酏剂。 此种调合物可以填充剂的形式应用于 软质或硬质胶囊内， 且通常含有载体， 例如水、 乙醇、 聚乙二醇、 丙二醇、 甲基纤维素、 或适合 的油， 及一或多种乳化剂和 / 或悬浮剂。液态调合物亦可经由由固体 ( 例如药包 ) 再构成 的方式制备。
     本发明化合物亦可以快速溶解、 快速崩散的剂型应用， 例如 Liang and Chen， Expert Opinion in Therapeutic Patents， 11(6)， 981-986(2001) 中所揭示者。
     对于锭剂剂型， 决定于剂量， 药物可为剂型的 1wt ％至 80wt ％， 更通常为剂型的 5wt％至 60wt％。除了药物以外， 锭剂通常含有崩散剂。崩散剂的范例包含淀粉羟基乙酸 钠、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 交联纤维素钠 (croscamellose sodium)、 交联聚乙 烯基吡咯烷酮 (crospovidone)、 聚乙烯基吡咯烷酮、 甲基纤维素、 微晶纤维素、 经低级烷基 取代的羟基丙基纤维素、 淀粉、 预凝胶化淀粉和藻酸钠。通常， 崩散剂为该剂型的 1wt％至 25wt％， 优选 5wt％至 20wt％。
     黏合剂通常用于使锭剂调合物具有凝聚的性质。适合的黏合剂包含微晶纤维素、 凝胶、 糖类、 聚乙二醇、 天然和合成胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 预凝胶化淀粉、 羟丙基纤维素和 羟丙基甲基纤维素。锭剂亦可包含稀释剂， 例如乳糖 ( 单水合物、 喷干的单水合物、 无水物 等 )、 甘露糖醇、 木糖醇、 葡萄糖、 蔗糖、 山梨糖醇、 微晶纤维素、 淀粉和二水合磷酸氢钙。
     锭剂亦能任意地包括表面活性剂 ( 例如硫酸月桂酯钠和聚山梨醇酯 80)、 和助滑 剂 ( 例如二氧化硅和滑石 )。 当存在时， 表面活性剂可为锭剂的 0.2wt％至 5wt％， 助滑剂可 为锭剂的 0.2wt％至 1wt％。
     锭剂亦通常包含润滑剂， 例如硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 反丁烯二酸硬脂酯 钠、 及硬脂酸镁与硫酸月桂酯钠的混合物。润滑剂通常为锭剂的 0.25wt％至 10wt％， 优选 地为锭剂的 0.5wt％至 3wt％。
     其他可能的成份包含抗氧化剂、 色料、 调味剂、 防腐剂和掩味剂。
     锭剂的范例包含至多约 80 ％药物， 约 10wt ％至约 90wt ％黏合剂， 约 0wt ％至约 85wt％稀释剂， 约 2wt％至约 10wt％崩散剂， 及约 0.25wt％至约 10wt％润滑剂。
     锭剂掺合物可直接压锭而成锭剂或利用辊轧而形成锭剂。或者， 锭剂掺合物或其 一部份在制锭之前可经湿式 -、 干式 -、 或熔融粒化、 熔融凝结或挤压。最终调合物可包括一 或多层， 且可经涂覆或未经涂覆 ； 甚至其可填入胶囊内。
     锭剂调配的综述可参见 H.Lieberman and L.Lachman， “Pharmaceutical Dosage Forms ： Tablets， Vol.1” ， Marcel Dekker， N.Y.， N.Y.， 1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
     口服用固态调合物可调配成立即释出和 / 或改良释出型。改良释出型调合物包含缓释 -、 持释 -、 脉冲 -、 控释 -、 标靶 - 和编排 (programmed) 型释出。
     适合于本发明目的的改良释出型调合物揭露于美国专利 6,106,864。其他适 合的释药技术的细节， 例如高能分散液和渗透性和经涂覆的粒子可见于 Verma et al， Pharmaceutical Technology On-line， 25(2)， 1-14(2001)。 应用咀嚼胶以达到控释的目的 揭示于 WO00/35298。
     胃肠外投服
     本发明化合物亦可直接投服至血液、 肌肉、 或体内器官内。 适合胃肠外投服的方法 包含静脉内、 动脉内、 腹膜内、 脊髓腔内、 脑室内、 尿道内、 胸骨内、 颅内、 肌内和皮下投服。 适 合胃肠外投服的装置包含针 ( 包含微针 ) 注射器、 无针注射器和灌流技术。
     胃肠外调合物通常是水溶液， 可包含赋形剂， 例如盐、 碳水化合物和缓冲剂 ( 优选 是 pH 3 至 9)， 但是对于某些应用， 其可能更适合调配成无菌非水性溶液的形态或干燥的形 式以使与适合的载剂 ( 例如无菌无致热原水 ) 一起使用。
     在无菌状态下制备胃肠外调合物， 例如利用冷冻干燥的方式， 可使用本领域技术 人员熟知的标准制药技术而达成。
     制备胃肠外溶液时所用的式 (I) 所示化合物的溶解度可藉由使用适合的调配技 术而增加， 例如添加增溶剂。
     胃肠外投服用调合物可调配成立即释出和 / 或改良释出型。改良释出型调合物包 含缓释 -、 持释 -、 脉冲 -、 控释 -、 标靶 - 和编排型释出。因此， 本发明化合物可调配成固体、 半固体、 或摇溶性液体， 以植入型缓释剂型 (depot) 的形式投服， 以改良活性化合物释出。 此种调合物的范例包含涂药的支架和 PGLA 微球。
     局部投服
     本发明化合物亦可局部投服至皮肤或黏膜， 换言之， 经皮或穿皮投服。 适合此目的 的典型的调合物包含凝胶、 水凝胶、 洗剂、 溶液、 霜、 软膏、 撒粉、 药膏、 泡沫、 薄膜、 皮肤贴布、 米纸、 植入物、 海绵、 纤维、 绷带和微乳液。 亦可使用脂质体。 典型的载体包含醇类、 水、 矿油、 液体石蜡、 白色凡士林、 甘油、 聚乙二醇和丙二醇。可并入穿透增强剂 - 参见， 例如， Finnin and Morgan， J Pharm Sci， 88(10)， 955-958(October 1999)。
     局部投服的其他方法包含利用电穿孔法、 离子渗透导入法、 超声渗透导入法、 超音 TM TM 波渗透导入法和微针或无针 ( 例如 Powderject 、 Bioject 等 ) 注射的输送。
     局部投服用的调合物可调配成立即释出和 / 或改良释出型。改良释出型调合物包 含缓释 -、 持释 -、 脉冲 -、 控释 -、 标靶 - 和编排型释出。
     吸入 / 鼻内投服
     本发明化合物可亦经鼻内或利用吸入的方式投服， 通常为干粉形态 ( 单独， 或为 混合物形式， 例如与乳糖形成的干燥掺合物， 或为混合的组份粒子， 例如与磷脂 ( 例如磷脂 酰胆碱 ) 混合 ) 由干粉吸入器投服， 或为气溶胶喷雾形态由加压的容器、 唧筒、 喷洒器、 雾化 器 ( 优选为使用电流体力学以产生微细雾的雾化器 )、 或喷雾器， 在有或无使用适合的推进 剂 ( 例如 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷或 1， 1， 1， 2， 3， 3， 3- 七氟丙烷 ) 情况投服。对于鼻内应用， 粉 末可包含生物黏附剂， 例如， 甲壳素或环糊精。
     加压的容器、 唧筒、 喷洒器、 雾化器或喷雾器包含本发明化合物的溶液或悬浮液， 包括， 例如， 乙醇、 含水乙醇、 或适合于分散、 溶解、 或延迟释出活性剂的替代剂、 作为溶剂的推进剂和任意的表面活性剂 ( 例如山梨糖醇酐三油酸酯、 油酸、 或低聚乳酸。
     在应用于干粉或悬浮液调合物之前， 将药物产物微粒化至适合于以吸入方式输送 的尺寸 ( 通常是低于 5 微米 )。此可利用任何适合的粉碎方法达成， 例如螺旋喷射研磨、 流 动床喷射研磨、 超临界流体加工， 以形成纳米粒子、 高压均质、 或喷洒干燥。
     供吸入器或吹药器用的胶囊 ( 例如， 由凝胶或 HPMC 制成 )、 泡壳和筒匣可调配成包 含本发明化合物、 适合的粉基 ( 例如乳糖或淀粉 ) 和效能改良剂 ( 例如 l- 白胺酸、 甘露糖 醇、 或硬脂酸镁 ) 的粉末混合物。乳糖可为无水物或为单水合物的形式， 优选为后者。其他 适合的赋形剂包含葡聚糖、 葡萄糖、 麦芽糖、 山梨糖醇、 木糖醇、 果糖、 蔗糖和海藻糖。
     适合于使用电流体力学以产生微细雾的雾化器的溶液调合物每次启动可包含 1μg 至 20mg 本发明化合物， 启动体积可为 1μl 至 100μl。典型的调合物可包括式 (I) 所 示化合物、 丙二醇、 无菌水、 乙醇和氯化钠。丙二醇的替代溶剂可包含甘油和聚乙二醇。
     适合的调味剂 ( 例如薄荷脑和左旋薄荷脑 (levomethanol)) 或甜味剂 ( 例如糖精 或糖精钠 ) 可加至本发明的供吸入 / 鼻内投服用的调合物。
     吸入 / 鼻内投服用的调合物可使用例如聚 (DL- 乳酸 - 共聚 - 羟基乙酸 )(PGLA) 而 调配成立即释出和 / 或改良释出型。改良释出型调合物包含缓释 -、 持释 -、 脉冲 -、 控释 -、 标靶 - 和编排型释出。
     在干粉吸入剂和气溶胶的情况， 剂量单位是利用输送计量的阀来决定。本发明的 单位通常设计成投服一计量或 “喷量” 的式 (I) 所示化合物。每日的总剂量可以单一剂型 投服或更通常为以分割剂量于整日内投服。
     直肠 / 阴道内投服
     本发明化合物可以例如栓剂、 子宫托、 或灌肠剂的形式由直肠或阴道投服。 可可油 是惯用的栓剂基底， 但适合的话仍可使用不同的替代品。
     直肠 / 阴道投服用的调合物可调配成立即释出和 / 或改良释出型。改良释出型调 合物包含缓释 -、 持释 -、 脉冲 -、 控释 -、 标靶 - 和编排型释出。
     眼睛 / 耳朵投服
     本发明化合物亦可直接投药于眼睛或耳朵， 通常为于等渗且 pH- 调整过的无菌食 盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴剂的形式。 其他适合于眼睛和耳朵投服的调合物包含软 膏、 生物可分解的植入物 ( 例如吸收性凝胶海绵、 胶原 ) 和生物无法分解的植入物 ( 例如聚 硅氧烷 )、 米纸、 镜片和微粒或囊泡系统 ( 例如泡囊或脂质体 )。聚合物 ( 例如交联的聚丙 烯酸、 聚乙烯醇、 玻尿酸、 纤维素聚合物 ( 例如羟基丙基甲基纤维素、 羟基乙基纤维素、 或甲 基纤维素 )、 或杂多糖聚合物 ( 例如结兰胶 )) 可与防腐剂 ( 例如氯化苄铵 (benzalkonium chloride)) 并用。所述调合物亦可利用离子渗透导入法输送。
     眼睛 / 耳朵投服用的调合物可调配成立即释出和 / 或改良释出型。改良释出型调 合物包含缓释 -、 持释 -、 脉冲 -、 控释 -、 标靶 - 和编排型释出。
     其他技术
     为了应用于所有上述的投服模式， 本发明化合物可与可溶性大型分子 ( 例如环糊 精和其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物 ) 混合以改良溶解度、 溶解速率、 掩味作用、 生 物吸收率和 / 或稳定性。
     例 如， 药物 - 环 糊 精复合物， 通常 可用于 大 部份 的剂型 和 投服途 径。 内含型(inclusion) 和非内含型 (non-inclusion) 复合物均可使用。 若不与药物直接复合， 亦可使 用环糊精作为辅助添加剂， 即作为载剂、 稀释剂、 或助溶剂。最常用于此目的者为 α-、 β-、 和 γ- 环糊精， 其范例可见于国际专利申请案 WO 91/11172、 WO 94/02518 和 WO98/55148。
     组件套装 (KIT-OF-PARTS)
     当希望投服活性化合物的组合时， 例如， 为了治疗特定疾病或病状的目的， 本发明 的范围涵盖二或多种药学组合物 ( 其中至少一者包含本发明的化合物 ) 可便利地组合成适 合于共投服该组合物的套装形式。
     因此， 本发明的套装包括二或多种个别的药学组合物 ( 其中至少一者包含本发明 的式 (I) 所示化合物 )， 及用于分别盛装该组合物的装置， 例如容器、 分隔的瓶、 或分隔的箔 包装。所述的套装的范例是用于包装锭剂、 胶囊等的常见的泡壳包装。
     本发明的套装特别适合于投服不同的剂型， 例如口服和胃肠外投服用的剂型， 以 在不同剂量间隔投服个别的组合物， 或用于定量彼此相互对抗的不同的组合物。为了利于 服药， 套装通常包括投药的指示说明， 且可能提供有所谓的记忆辅助器。
     剂量
     当投服于人患者时， 本发明化合物的每日总剂量当然决定于投服模式， 例如口服 可能比静脉内投服需要较高的每日总剂量。每日总剂量可以单一剂量或分割剂量投服。
     为了免除疑虑， 本文中提及的 “治疗” 包含治病、 缓和及预防性治疗。
     组合物
     Nav1.7 通道调节剂通常可与另一种药理活性化合物并用， 或与二或多种药理活性 化合物并用， 特别是用于治疗疼痛。例如， Nav1.7 通道调节剂， 特别是如上所定义的式 (I) 所示化合物、 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物， 可与选自下列之一或多种药 剂同时、 先后或分别投服 ：
     · 其他的 Nav1.7 通道调节剂， 例如一或多种其他的本发明化合物、 或者是 WO 2009/012242 所揭示的化合物 ；
     · 其他的钠通道调节剂， 例如 Nav1.3 调节剂， 例如 WO2008/118758 所揭示者 ； 或 Nav1.8 调节剂， 例如 WO2008/135826 所揭示者， 更特别是 N-[6- 氨基 -5-(2- 氯 -5- 甲氧基 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ；
     ·提高内源性大麻碱浓度的化合物， 例如具有脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 抑制活性 的化合物， 特别是 WO 2008/047229 所揭示者， 更特别是 N- 哒嗪 -3- 基 -4-(3-{[5-( 三氟甲 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 亚苄基 ) 哌啶 -1- 甲酰胺 ；
     ·mPGEs-1 抑制剂化合物 ；
     · 类 鸦 片 止 痛 剂， 例 如 吗 啡、 海 洛 因、 氢 吗 啡 酮 (hydromorphone)、 氧吗啡 酮 (oxymorphone)、左 啡 诺 (levorphanol)、烯 丙 左 吗 喃 (levallorphan)、美 沙 冬 (methadone)、 哌 替 啶 (meperidine)、 吩 坦 尼 (fentanyl)、 古 柯 碱、 可 待 因、 二氢可待因 (dihydrocodeine)、 羟 基 二 氢 可 待 因 酮 (oxycodone)、 二 氢 可 待 因 酮 (hydrocodone)、 丙 氧 酚 (propoxyphene)、 纳 美 芬 (nalmefene)、 纳 洛 芬 (nalorphine)、 纳 洛 酮 (naloxone)、 纳 曲 酮 (naltrexone)、 丁 基 原 啡 因 (buprenorphine)、 布 托 啡 诺 (butorphanol)、 纳布啡 (nalbuphine) 或潘他唑新 (pentazocine) ；
     · 非 类 固 醇 消 炎 药 (NSAID)， 例 如 阿 司 匹 林、 待 可 芬 (diclofenac)、 二氟辛纳(diflusinal)、 依 托 度 酸 (etodolac)、 苯 酮 酸 (fenbufen)、 非 诺 洛 芬 (fenoprofen)、 氟 苯 沙 酸 (flufenisal)、氟 吡 洛 芬 (flurbiprofen)、布 洛 芬 (ibuprofen)、引 朵 美 西 辛 (indomethacin)、酮 洛 芬 (ketoprofen)、克 妥 洛 (ketorolac)、甲 氯 芬 那 酸 (meclofenamicacid)、甲 芬 那 酸 (mefenamic acid)、美 洛 昔 康 (meloxicam)、纳 布 美 通 (nabumetone)、 那 普 宁 (naproxen)、 尼 美 舒 利 (nimesulide)、 硝基氟吡洛芬 (nitroflurbiprofen)、 奥 色 拉 秦 (olsalazine)、 奥 沙 普 秦 (oxaprozin)、 苯基丁氮 酮 (phenylbutazone)、 吡 罗 昔 康 (piroxicam)、 柳 氮 磺 吡 啶 (sulfasalazine)、 舒林酸 (sulindac)、 托美丁 (tolmetin) 或佐美酸 (zomepirac) ；
     · 巴比妥酸盐镇静剂， 例如异戊巴比妥 (amobarbital)、 阿普比妥 (aprobarbital)、 布 塔 巴 比 妥 (butabarbital)、 布 他 比 妥 (butabital)、 甲 基 苯 巴 比 妥 (mephobarbital)、 甲 基 巴 比 妥 (metharbital)、 美 索 比 妥 (methohexital)、 戊 巴 比 妥 (pentobarbital)、 苯 巴 比 妥 (phenobartital)、 司 可 巴 比 妥 (secobarbital)、 他 布 比 妥 (talbutal)、 西美乐 (theamylal) 或硫戊比妥 (thiopental) ；
     · 具 有 镇 静 作 用 的 苯 二 氮 平 (benzodiazepine)，例 如 氯 二 氮 平 (chlordiazepoxide)、氯 硝 氮 平 (clorazepate)、二 氮 平 (diazepam)、氟 氮 平 (flurazepam)、 乐耐平 (lorazepam)、 安乐平 (oxazepam)、 甲羟氮平 (temazepam) 或三唑安 定 (triazolam) ；
     · 具 有 镇 静 作 用 的 H1 拮 抗 剂， 例 如 苯 海 拉 明 (diphenhydramine)、 吡拉明 (pyrilamine)、 普米噻辛 (promethazine)、 氯苯那敏 (chlorpheniramine) 或氯晒克利净 (chlorcyclizine) ；
     · 镇 静 剂， 例 如 格 鲁 米 特 (glutethimide)、 甲 丙 氨 酯 (meprobamate)、 甲喹酮 (methaqualone) 或氯醛比林 (dichloralphenazone) ；
     · 骨骼肌松弛剂， 例如巴氯芬 (baclofen)、 卡立普多 (carisoprodol)、 氯唑沙宗 (chlorzoxazone)、 环苯扎林 (cyclobenzaprine)、 美索巴莫 (methocarbamol) 或欧芬纳定 (orphrenadine) ；
     ·NMDA 受 体 拮 抗 剂， 例 如 dextromethorphan((+)-3- 羟 基 -N- 甲 基 吗 啡 喃 ) 或 其 代 谢 物 dextrorphan((+)-3- 羟 基 -N- 甲 基 吗 啡 喃 )、 氯 胺 酮 (ketamine)、 忆必佳 (memantine)、 吡咯并喹啉奎宁、 顺 -4-( 膦酰基甲基 )-2- 哌啶羧酸、 布地品 (budipine)、 EN-3231( 一种吗啡和 dextromethorphan 的调合物 )、 妥泰 (topiramate)、 诺 拉 美 (neramexane) 或 派 辛 福 特 (perzinfotel)， 包 含 NR2B 拮 抗 剂， 例如艾芬地尔 (ifenprodil)、 特沙地尔 (traxoprodil) 或 (-)-(R)-6-{2-[4-(3- 氟苯基 )-4- 羟基 -1- 哌 啶基 ]-1- 羟基乙基 -3， 4- 二氢 -2(1H)- 喹啉酮 ； ·α- 肾上腺素剂， 例如多沙苏辛 (doxazosin)、 坦索罗辛 (tamsulosin)、 可乐定 (clonidine)、 胍法辛 (guanfacine)、 地米他定 (dexmetatomidine)、 普卫醒 (modafinil)、 或 4- 氨基 -6， 7- 二甲氧基 -2-(5- 甲烷 - 磺酰氨基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 -2- 基 )-5-(2- 吡 啶基 ) 喹唑啉 ；
     ·三环抗抑郁剂， 例如地昔帕明 (desipramine)、 米帕明 (imipramine)、 阿米替林 (amitriptyline) 或去甲替林 (nortriptyline) ；
     · 抗痉挛药， 例如卡巴氮平 (carbamazepine)、 拉莫三嗪 (lamotrigine)、 托吡酯
     (topiratmate) 或丙戊酸盐 (valproate) ；
     · 速激肽 (tachykinin)(NK) 拮抗剂， 特别是 NK-3、 NK-2 或 NK-1 拮抗剂， 例如 (αR， 9R)-7-[3， 5- 二 ( 三氟甲基 ) 苄基 ]-8， 9， 10， 11- 四氢 -9- 甲基 -5-(4- 甲基苯基 )-7H-[1， 4] 二氮杂环辛四烯并 (diazocino)[2， 1-g][1， 7]- 萘啶 -6-13- 二酮 (TAK-637)、 5-[[(2R， 3S)-2-[(1R)-1-[3， 5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 乙 氧 基 -3-(4- 氟 苯 基 )-4- 吗 啉 基 ]- 甲 基 ]-1， 2- 二 氢 -3H-1， 2， 4- 三 唑 -3- 酮 (MK-869)、 止 敏 吐 (aprepitant)、 拉奈匹坦 (lanepitant)、 达匹坦 (dapitant) 或 3-[[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]- 甲基氨 基 ]-2- 苯基哌啶 (2S， 3S) ；
     ·毒蕈碱拮抗剂， 例如奥昔布宁 (oxybutynin)、 托特罗定 (tolterodine)、 丙维林 (propiverine)、 曲司氯铵盐酸盐 (tropsiumchloride)、 达非那新 (darifenacin)、 索非那 新 (solifenacin)、 替米维林 (temiverine) 和异丙托铵 (ipratropium) ；
     ·COX-2 选 择 性 抑 制 剂， 例 如 希 乐 昔 布 (celecoxib)、 罗 非 昔 布 (rofecoxib)、 帕瑞昔布 (parecoxib)、 伐地考昔布 (valdecoxib)、 地拉考昔布 (deracoxib)、 依他昔布 (etoricoxib)、 或氯美昔布 (lumiracoxib) ；
     ·煤焦油止痛剂， 特别是普热息痛 (paracetamol) ；
     · 精 神 抑 制 剂， 例 如 氟 哌 利 多 (droperidol)、 氯 丙 嗪 (chlorpromazine)、 易宁 优 (haloperidol)、 羟 胍 氯 丙 嗪 (perphenazine)、 甲 硫 哒 嗪 (thioridazine)、 美索哒 嗪 (mesoridazine)、 三 氟 拉 嗪 (trifluoperazine)、 氟 非 那 嗪 (fluphenazine)、 氯氮平 (clozapine)、 奥氮平 (olanzapine)、 利螺环酮 (risperidone)、 齐拉西酮 (ziprasidone)、 喹 硫 平 (quetiapine)、舍 吲 哚 (sertindole)、阿 立 哌 唑 (aripiprazole)、索 奈 哌 唑 (sonepiprazole)、 布 南 色 林 (blonanserin)、 伊 潘 立 酮 (iloperidone)、 哌罗匹隆 (perospirone)、 雷 氯 必 利 (raclopride)、 佐 替 平 (zotepine)、 比 芬 诺 司 (bifeprunox)、 阿 莫 沙 平 (asenapine)、 罗 拉 西 冬 (lurasidone)、 氨 磺 必 利 (amisulpride)、 巴拉利 冬 (balaperidone)、帕 林 多 尔 (palindore)、依 利 色 林 (eplivanserin)、奥 沙 奈 坦 (osanetant)、 利莫那班 (rimonabant)、 美克林坦 (meclinertant)、 米拉西 或 沙利索坦 (sarizotan) ；
     · 辣椒素 (vanilloid) 受体激动剂 ( 例如树脂毒 (resinferatoxin)) 或拮抗剂 ( 例 如辣椒氮平 (capsazepine)) ；
     ·β- 肾上腺素剂， 例如普萘洛尔 (propranolol) ； ·局部麻醉剂， 例如美西律 (mexiletine) ；
     ·皮质类固醇， 例如地塞米松 (dexamethasone) ；
     ·5-HT 受 体 激 动 剂 或 拮 抗 剂， 特 别 是 5-HT1B/1D 激 动 剂， 例如依来曲普 坦 (eletriptan)、舒 马 曲 坦 (sumatriptan)、纳 拉 曲 坦 (naratriptan)、佐 米 曲 坦 (zolmitriptan) 或利扎曲坦 (rizatriptan) ；
     · 5-HT2A 受体拮抗剂， 例如 R(+)-α-(2， 3- 二甲氧基 - 苯基 )-1-[2-(4- 氟苯基乙 基 )]-4- 哌啶甲醇 (MDL-100907) ；
     · 胆 碱 能 ( 烟 碱 类 ) 止 痛 剂， 例 如 伊 普 尼 可 林 (ispronicline)(TC-1734)、 (E)-N- 甲基 -4-(3- 吡啶基 )-3- 丁烯 -1- 胺 (RJR-2403)、 (R)-5-(2- 氮杂环丁烷基甲氧 基 )-2- 氯吡啶 (ABT-594) 或烟碱 ；
     · ( 特拉吗窦 ) ；
     · PDEV 抑制剂， 例如 5-[2- 乙氧基 -5-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 - 磺酰基 ) 苯基 ]-1- 甲 基 -3- 正丙基 -1， 6- 二氢 -7H- 吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶 -7- 酮 (sildenafil)、 (6R， 12aR)-2， 3， 6， 7， 12， 12a- 六氢 -2- 甲基 -6-(3， 4- 亚甲二氧基苯基 )- 吡嗪并 [2’ ， 1’ ： 6， 1]- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚 -1， 4- 二酮 (IC-351 或 tadalafil)、 2-[2- 乙氧基 -5-(4- 乙基 - 哌嗪 -1- 基 -1- 磺 酰基 )- 苯基 ]-5- 甲基 -7- 丙基 -3H- 咪唑并 [5， 1-f][1， 2， 4] 三嗪 -4- 酮 (vardenafil)、 5-(5- 乙 酰 基 -2- 丁 氧 基 -3- 吡 啶 基 )-3- 乙 基 -2-(1- 乙 基 -3- 氮 杂 环 丁 烷 基 )-2， 6- 二氢 -7H- 吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶 -7- 酮、 5-(5- 乙酰基 -2- 丙氧基 -3- 吡啶基 )-3- 乙 基 -2-(1- 异丙基 -3- 氮杂环丁烷基 )-2， 6- 二氢 -7H- 吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶 -7- 酮、 5-[2- 乙 氧基 -5-(4- 乙基哌嗪 -1- 基磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3- 乙基 -2-[2- 甲氧基乙基 ]-2， 6- 二 氢 -7H- 吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶 -7- 酮、 4-[(3- 氯 -4- 甲氧基苄基 ) 氨基 ]-2-[(2S)-2-( 羟基 甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-N-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺、 3-(1- 甲基 -7- 酮基 -3- 丙 基 -6， 7- 二氢 -1H- 吡唑并 [4， 3-d] 嘧啶 -5- 基 )-N-[2-(1- 甲基吡咯烷 -2- 基 ) 乙基 ]-4- 丙 氧基苯磺酰胺 ；
     ·α-2-δ 配体， 例如加巴潘汀 (gabapentin)、 普瑞巴林 (pregabalin)、 3- 甲基加 巴潘汀、 (1α， 3α， 5α)(3- 氨基 - 甲基 - 双环 [3.2.0] 庚 -3- 基 )- 乙酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 甲基 -5- 甲基 - 庚酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 庚酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 辛酸、 (2S， 4S)-4-(3- 氯苯氧基 ) 脯胺酸、 (2S， 4S)-4-(3- 氟苄基 )- 脯胺酸、 [(1R， 5R， 6S)-6-( 氨 基甲基 ) 双环 [3.2.0] 庚 -6- 基 ] 乙酸、 3-(1- 氨基甲基 - 环己基甲基 )-4H-[1， 2， 4] 噁二 唑 -5- 酮、 C-[1-(1H- 四唑 -5- 基甲基 )- 环庚基 ]- 甲胺、 (3S， 4S)-(1- 氨基甲基 -3， 4- 二甲 基 - 环戊基 )- 乙酸、 (3S， 5R)-3- 氨基甲基 -5- 甲基 - 辛酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 壬 酸、 (3S， 5R)-3- 氨基 -5- 甲基 - 辛酸、 (3R， 4R， 5R)-3- 氨基 -4， 5- 二甲基 - 庚酸和 (3R， 4R， 5R)-3- 氨基 -4， 5- 二甲基 - 辛酸 ；
     ·大麻 ；
     ·代谢型谷胺酸亚群 1 受体 (mGluR1) 拮抗剂 ；
     · 血 清 素 再 摄 取 抑 制 剂，例 如 舍 曲 林 (sertraline)、去 甲 基 舍 曲 林 (demethylsertraline)(sertraline 的 代 谢 物 )、 氟 西 汀 (fluoxetine)、 去甲氟西汀 (norfluoxetine)(fluoxetine 的 去 甲 基 代 谢 物 )、 氟 伏 沙 明 (fluvoxamine)、 帕罗西汀 (paroxetine)、 景普朗 (citalopram)、 去甲基景普朗 (desmethylcitalopram)(citalopram 的 代 谢 物 )、 依 他 普 仑 (escitalopram)、 芬 氟 拉 明 (d， l-fenfluramine)、 非莫西汀 (femoxetine)、 伊 福 西 汀 (ifoxetine)、 氰 基 二 苯 噻 庚 因 (cyanodothiepin)、 利托西汀 (litoxetine)、 达泊西汀 (dapoxetine)、 奈法唑酮 (nefazodone)、 西文氯胺 (cericlamine) 和查诺顿 (trazodone) ；
     · 去 甲 肾 上 腺 素 再 摄 取 抑 制 剂， 例 如 马 普 替 林 (maprotiline)、 洛非帕 明 (lofepramine)、米 氮 平 (mirtazepine)、羟 丙 替 林 (oxaprotiline)、酚 妥 拉 明 (fezolamine)、 托莫西汀 (tomoxetine)、 米安色林 (mianserin)、 安非他酮 (buproprion)、 羟安非他酮 (hydroxylbuproprion)(buproprion 代谢物 )、 诺米芬新 (nomifensine) 和维洛 沙秦 (viloxazine) 尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂， 例如瑞波西汀 (reboxetine)， 特别是 (S， S)-reboxetine ；· 双重血清素 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂， 例如文拉法辛 (venlafaxine)、 去 甲 基 文 拉 法 辛 (O-desmethylvenlafaxine)(venlafaxine 代 谢 物 )、氯 米 帕 明 (clomipramine)、 去甲基氯米帕明 (desmethylclomipramine)(clomipramine 代谢物 )、 度 洛西汀 (duloxetine)、 米纳西普 (milnacipran) 和丙咪嗪 (imipramine) ；
     ·可诱发的一氧化氮合成酶 (iNOS) 抑制剂， 例如 S-[2-[(1- 亚氨基乙基 ) 氨基 ] 乙基 ]-L- 高半胱胺酸、 S-[2-[(1- 亚氨基乙基 )- 氨基 ] 乙基 ]-4， 4- 二酮基 -L- 半胱胺 酸、 S-[2-[(1- 亚氨基乙基 ) 氨基 ] 乙基 ]-2- 甲基 -L- 半胱胺酸、 (2S， 5Z)-2- 氨基 -2- 甲 基 -7-[(1- 亚 氨 基 乙 基 ) 氨 基 ]-5- 庚 烯 酸、 2-[[(1R， 3S)-3- 氨 基 -4- 羟 基 -1-(5- 噻 唑 基 )- 丁 基 ] 硫 基 ]-5- 氯 -3- 吡 啶 甲 腈、 2-[[(1R， 3S)-3- 氨 基 -4- 羟 基 -1-(5- 噻 唑 基 ) 丁基 ] 硫基 ]-4- 氯苯甲腈、 (2S， 4R)-2- 氨基 -4-[[2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硫 基 ]-5- 噻唑丁醇、 2-[[(1R， 3S)-3- 氨基 -4- 羟基 -1-(5- 噻唑基 ) 丁基 ] 硫基 ]-6-( 三氟 甲基 )-3- 吡啶甲腈、 2-[[(1R， 3S)-3- 氨基 -4- 羟基 -1-(5- 噻唑基 ) 丁基 ] 硫基 ]-5- 氯苯 甲腈、 N-[4-[2-(3- 氯苄基氨基 ) 乙基 ] 苯基 ] 噻吩 -2- 甲脒、 或胍基乙基二硫化物 ；
     ·乙酰胆碱酯酶抑制剂， 例如多奈派齐 (donepezil) ；
     · 前 列 腺 素 E2 亚 群 4(EP4) 拮 抗 剂， 例 如 N-[({2-[4-(2- 乙 基 -4， 6- 二 甲 基 -1H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶 -1- 基 ) 苯基 ] 乙基 } 氨基 )- 羰基 ]-4- 甲基苯磺酰胺或 4-[(1S)-1-({[5- 氯 -2-(3- 氟苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 乙基 ] 苯甲酸 ；
     · 白三烯 B4 拮抗剂， 例如 1-(3- 联苯 -4- 基甲基 -4- 羟基 - 色满 -7- 基 )- 环戊 烷甲酸 (CP-105696)、 5-[2-(2- 羧乙基 )-3-[6-(4- 甲氧基苯基 )-5E- 己烯基 ] 氧基苯氧 基 ]- 戊酸 (ONO-4057) 或 DPC-11870 ；
     ·5- 脂肪氧合酶抑制剂， 例如齐留通 (zileuton)、 6-[(3- 氟 -5-[4- 甲氧基 -3， 4， 5， 6- 四氢 -2H- 哌喃 -4- 基 ]) 苯氧基 - 甲基 ]-1- 甲基 -2- 喹啉酮 (ZD-2138)、 或 2， 3， 5- 三 甲基 -6-(3- 吡啶基甲基 )-1， 4- 苯醌 (CV-6504) ；
     ·钠通道阻断剂， 例如利多卡因 (lidocaine) ；
     ·5-HT3 拮抗剂， 例如奥丹亚龙 (ondansetron) ；
     及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
     上述的组合物在治疗上提供显著的利益， 包含协同活性。
     鉴于可能希望投服活性化合物的组合物， 例如， 为了治疗特殊疾病或病症的目的， 本发明的范围涵盖二或多种药学组合物 ( 其中至少一者包含本发明的化合物 ) 可便利地组 合成适合于共投服该组合物的套装的形式。
     因此， 本发明的套装包括二或多种个别的药学组合物 ( 其中至少一者包含本发明 的式 (I) 所示化合物 )， 及用于分别盛装该组合物的装置， 例如容器、 分隔的瓶、 或分隔的箔 包装。所述套装的范例是用于包装锭剂、 胶囊等常见的泡壳包装。
     本发明的套装特别适合于投服不同的剂型， 例如口服和胃肠外投服的剂型， 以在 不同剂量间隔投服个别的组合物， 或用于定量彼此相互对抗的不同的组合物。为了利于服 药， 套装通常包括投药的指示说明， 且可能提供有所谓的记忆辅助器。
     需明白的是， 本发明涵盖有许多不同的实施方式， 包含 ：
     (i) 式 (I) 所示化合物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物 ；
     (ii) 制造式 (I) 所示化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或互变异构物的方法； (iii) 药学组合物， 其包含式 (I) 所示化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或 互变异构物， 以及一或多种药学上可接受的赋形剂 ；
     (iv) 药学组合物， 其包含式 (I) 所示化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或 互变异构物， 以及一或多种药学上可接受的赋形剂， 其用于治疗 Nav1.7 通道调节剂为必要 的疾病或病症， 特别是用于治疗疼痛 ；
     (v) 用作为药物的式 (I) 所示化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或组合物 ；
     (vi) 式 (I) 所示化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或组合物的用于制造供 治疗 Nav1.7 信道调节剂为必要的疾病或病症的药剂的用途， 特别是用于治疗疼痛 ；
     (vii) 式 (I) 所示化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或组合物， 其是用于治 疗 Nav1.7 通道调节剂为必要的疾病或病症， 特别是用于治疗疼痛 ；
     (viii) 治疗哺乳动物的 Nav1.7 通道调节剂为必要的疾病或病症的方法， 其包含 予该哺乳动物投服以治疗有效量的式 (I) 所示化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或 组合物。
     所有式 (I) 所示的化合物可利用下文所述的一般方法制造， 或利用实施例和制备 部份中所述的特定方法制造， 或可利用由本领域技术人员熟知的知识所得的惯用改良方法 制造 ( 参见， 例如， ComprehensiveOrganic Chemistry， Ed Barton and Ollis， Elsevier ； Comprehensive OrganicTransformations ： A guide to Functional Group preparations， Larock， JohnWiley & Sons)。本发明亦涵盖所述的制备式 (I) 所示化合物的方法中的任一 或多者， 所述外亦涵盖文中所用的任何的新颖中间体。
     下列一般方法中， Z、 Y 1、 Y 2、 Y3、 Y 4、 B、 X、 C 和 D 如上文式 (I) 所示化合物中所定义， 除非另外特别指明。
     本发明化合物可利用立即可获致的起始物或已知中间体来制备。 下文所述的合成 反应图提供制备本发明化合物的合成途径的范例。
     当制备本发明的式 (I) 所示的衍生物时， 本领域技术人员可以依惯例选择最优选 的合成步骤顺序来合成中间体， 及选择中间化合物的形态， 以得到此合成目的的特性的最 佳组合。所述特性包含中间体形态的熔点、 溶解度、 可加工性和产率， 及产物于单离时可被 纯化的容易度。
     本领域技术人员可以任何适合的顺序进行下文所述合成步骤以得到式 (I) 所示 化合物。
     根据第一种方法， 式 (I) 所示化合物可由式 (VI) 所示化合物利用反应图 1 所示的 方法而制备。
     反应图 1 其中 Ra 是适合的保护基， 优选为二甲氧基苄基、 叔丁氧羰基、 叔丁基、 甲氧甲基或乙氧乙基。 式 (VI) 所示化合物可由市面购得或可根据反应图 8 而制备。
     式 (III) 所示化合物可由市面购得或可根据反应图 11 而制备。
     式 (VIII) 和 (IX) 所示化合物可由市面购得。
     式 (IV) 所示化合物可由式 (VI) 和 (VII) 所示化合物根据反应步骤 (iii) 经由磺 酰氯与 HNRaZ 在碱性反应条件进行置换反应而制备。典型的条件包括六甲基二硅烷基胺化 锂于 THF 中自 -78℃至环境温度。
     或者， 式 (IV) 所示化合物可由式 (V) 所示化合物根据反应步骤 (ii) 经由在碱性 反应条件或 Mitsunobu 条件导入适合的保护基 ( 例如叔丁基或甲氧甲基或乙氧乙基、 二甲 氧基苄基 ) 而制备。 典型的条件包括二碳酸二叔丁酯和三乙胺于 THF， 或氯甲基甲基醚和二 异丙基乙胺于二氯甲烷， 或氯甲基乙基醚和二异丙基乙胺于二氯甲烷， 或二甲氧基苯甲醇、 偶氮二甲酸二异丙酯和三苯膦于 THF。
     式 (V) 所示化合物可由式 (VI) 所示化合物根据反应步骤 (i) 经由磺酰氯与在碱 性反应条件 ( 例如六甲基二硅烷基胺化锂、 二氮杂双环 (2.2.2) 辛烷、 三乙胺、 NaOH 或吡 啶 ) 进行置换反应而制备。优选条件包括在室温下， NaOH 于 1， 4- 二噁烷或吡啶于二氯甲 烷。
     式 (II) 所示化合物可由式 (IV) 所示化合物根据反应步骤 (iv) 经由与苯酚 (III) 在碱性反应条件 ( 例如碳酸钾于 DMF 或 DMSO， 氢化钠于 NMP 或 DMF， 氢氧化钠或氢氧化钾于 1， 4- 二噁烷和水或 DMSO， 或叔丁醇钾于 THF) 在室温至 150℃进行亲核性芳族取代反应而制 备。优选条件包括 2 当量碳酸钾于 DMF 中在 90℃。
     式 (I) 所示化合物可由式 (II) 所示化合物根据反应步骤 (v) 经由适合的去保护 法在酸性条件 ( 例如 HCl、 甲酸或三氟乙酸 ) 而制备。优选方法包括三氟乙酸于二氯甲烷， 或纯质三氟乙酸， 在室温至 55℃的温度。或者， 如果保护基是二甲氧基苄基， 则式 (I) 所示 化合物可由式 (II) 所示化合物在碱性条件 ( 例如碳酸氢钠于乙醇 / 水在 80℃或于适合的 溶剂 ( 例如乙醇或甲苯 ) 在高于 70℃的温度加热 ) 而制备。
     式 (VII) 所示化合物可由式 (VIII) 所示化合物根据反应步骤 (vi) 经由使用二苯 基磷酰迭氮进行 Curtius 重排反应产生酰基迭氮而制备。优选条件包括二苯基磷酰迭氮和 三乙胺与叔丁醇于甲苯中在 90℃。
     或者， 式 (VII) 所示化合物可由式 (IX) 所示化合物根据反应步骤 (vii) 经由反应 步骤 (ii) 所列示的方法或利用与醛的还原性胺化反应而制备。典型的反应条件包括二甲 氧基苯甲醛于甲苯中在 110℃， 继之以氢硼化钠还原。
     根据第二种方法， 式 (I) 所示化合物亦可由式 (V) 所示化合物利用反应图 2 所详 述的方法而制备。
     反应图 2
     式 (I) 所示化合物可由式 (V) 所示化合物如上文反应图 1 所述， 根据方法步骤 (iv) 进行亲核性芳族取代反应而制备。
     根据第三种方法， 式 (I) 所示化合物亦可由式 (XIII) 所示化合物利用反应图 3 所 详述的方法而制备。
     反应图 3
     式 (XIII) 所示化合物可由市面购得。
     式 (XII) 所示化合物可由式 (XIII) 所示化合物如上文反应图 1 所述， 根据方法步 骤 (iv) 进行亲核性芳族取代反应而制备。优选条件包括 NaH 于 NMP 中在 0℃。
     式 (XI) 所示化合物可由式 (XII) 所示化合物根据方法步骤 (vii) 经由还原反应 ( 例如氢化反应、 适合的金属还原反应或使用二硫亚磺酸钠 ) 而制备。 优选条件包括氯化钙 或氯化铵在铁的存在下于乙醇 / 水中。
     式 (X) 所示化合物可由式 (XI) 所示化合物根据方法步骤 (viii) 经由 Sandmever 反应而制备。典型的条件包括亚硝酸钠于 HCl、 乙酸和水中， 继之二氧化硫于乙酸中与氯化 铜在 0℃。
     式 (I) 所示化合物可由式 (X) 所示化合物如上文反应图 1 所述， 根据方法步骤 (i) 经由磺酰氯与式 (IX) 所示化合物在碱性反应条件进行置换反应而制备。
     或者， 式 (I) 所示化合物可由式 (X) 所示化合物如上文反应图 1 所述， 根据方法步 骤 (iii) 和 (v) 经由磺酰氯与式 (VII) 所示化合物在碱性反应条件进行置换反应及继之进 行适合的去保护步骤而制备。
     根据第四种方法， 式 (I) 所示化合物亦可由式 (X) 所示化合物利用反应图 4 所详 述的方法而制备。
     反应图 4
     其中 LG 是适合的离去基， 例如 Cl、 Br、 I、 F。
     式 (XV) 所示化合物可由市面购得。
     式 (XIV) 所示化合物可由式 (X) 所示化合物根据方法步骤 (ix) 经由磺酰氯与氨 或经保护的铵物质 ( 例如二甲氧基苄胺 )( 其可在后续阶段在本领域技术人员熟知的适合 条件下去保护 ) 进行置换反应而制备。典型的条件包括 7N NH3 于甲醇和 THF 中在室温。
     式 (I) 所示化合物可由式 (XIV) 所示化合物根据反应步骤 (x) 经由在碱性反应条 件使杂环 ( 以 Z 表示 ) 进行置换反应得到适合的离去基而制备。典型的条件包括碳酸钾于 DMF 中。
     根据第五种方法， 式 (I) 所示化合物亦可由式 (X) 所示化合物利用反应图 5 所详 述的方法而制备。
     反应图 5 式 (XVI) 所示化合物可由式 (X) 所示化合物根据方法步骤 (xi) 经由磺酰氯与五氟苯酚进行置换反应而制备。 典型的条件包括五氟苯酚、 或任意地三氯苯酚中间体、 及三乙 胺于二氯甲烷中， 在室温下。
     式 (I) 所示化合物可由式 (XVI) 所示化合物如上文反应图 1 所述， 根据方法步骤 (i) 经由五氟苯酯与式 (IX) 所示化合物在碱性反应条件进行置换反应而制备。
     或者， 式 (I) 所示化合物可由式 (XVI) 所示化合物如上文反应图 1 所述， 根据方法 步骤 (iii) 和 (v) 经由五氟苯酯与式 (VII) 所示化合物在碱性反应条件进行置换反应继之 进行适合的去保护步骤而制备。
     根据第六种方法， 式 (I) 所示化合物亦可由式 (IV) 所示化合物利用反应图 6 所详 述的方法而制备。
     反应图 6
     其中
     LG 是适合的离去基， 如反应图 4 所述。
     W 可为适合于交互偶合反应的任意经取代 / 结合的金属或硼基 ( 例如二烷基锡烷、 二羟基硼烷、 二烷氧基硼烷或卤基锌 )， 或适合于交互偶合反应的基团 ( 通常是 Br 或 I)。
     式 (XVIII)、 (XXI) 和 (XX) 所示化合物可由市面购得或可根据反应图 11 而制备。
     式 (XVII) 所示化合物可由式 (IV) 所示化合物如反应图 1 所述， 根据方法步骤 (iv) 经由与式 (XVIII) 所示化合物进行亲核性芳族取代反应而制备。
     或者， 式 (XVII) 所示化合物可由式 (IV) 所示化合物如反应图 1 所述， 根据方法步 骤 (xiii) 和 (iv) 经由与 TMS- 乙醇进行亲核性芳族取代反应 ( 典型的条件包括氢化钠于 DMF 中在 0℃ )， 继之与式 (XX) 所示化合物进行亲核性芳族取代反应而制备。
     式 (I) 所示化合物可由式 (XVII) 所示化合物根据方法步骤 (xii) 和 (v) 经由与 式 (XXI) 所示化合物， 在适合的催化剂系统 ( 例如钯或镍 ) 和碱的存在下， 进行交互偶合反 应而制备。通常使用 “Suzuki” 条件， 包括 1.2-3 当量硼酸、 碱和 0.01-0.25 当量具有以膦 为底的配位基的钯催化剂于有机溶剂中在 50℃至 100℃的温度。 优选条件包括硼酸、 Na2CO3 和 Pd(PPh3)4 于 DMF/ 水或 DME/ 水中在 80℃， 继之根据反应图 1 所述进行适合的去保护步 骤。
     根据第七种方法， 式 (I) 所示化合物亦可由式 (V) 所示化合物利用反应图 7 所详
     述的方法而制备。
     反应图 7
     其中
     W 可为任意经取代 / 结合的金属或硼基或适合于交互偶合反应的基团， 通常是 Br 或 I， 如反应图 6 所述。
     式 (XXII) 所示化合物可由式 (V) 所示化合物如反应图 1 所述， 根据方法步骤 (iv) 经由亲核性芳族置换反应而制备。
     式 (I) 所示化合物可由式 (XXII) 所示化合物如反应图 6 所述， 根据方法步骤 (xii) 经由与式 (XXI) 所示化合物在适合的催化剂系统的存在下进行交互偶合反应而制 备。
     根据第八种方法， 式 (VI) 所示化合物亦可由式 (XXIII) 所示化合物利用反应图 8 所详述的方法而制备。
     反应图 8
     式 (XXIII) 所示化合物可由市面购得。
     式 (XXIV) 所示化合物可由式 (XXIII) 所示化合物根据方法步骤 (xiv) 经由与苄 基硫醇进行亲核性芳族取代反应而制备。典型的条件包括苄基硫醇和碳酸铯于 DMSO 中在 室温。
     式 (VI) 所示化合物可由式 (XXIV) 所示化合物根据反应步骤 (xv) 在漂白水的存 在下进行氧化反应而制备。优选条件包括漂白水和 4MHCl( 水溶液 ) 于二氯甲烷中在 0℃。
     根据第九种方法， 式 (X) 所示化合物亦可由式 (XXVII) 所示化合物利用反应图 9 所详述的方法而制备。
     反应图 9
     其中
     W 可为任意经取代 / 结合的金属或硼基或适合于交互偶合反应的基团， 通常是 Br 或 I， 如反应图 6 所述。
     式 (XXVII) 所示化合物可由市面购得。
     式 (XXVI) 所示化合物可由式 (XXVII) 所示化合物根据反应图 1 所述的方法步骤 (iv) 进行亲核性芳族取代反应而制备。
     式 (XXV) 所示化合物可由式 (XXVI) 所示化合物根据方法步骤 (xvi) 利用与苄 基硫醇的钯催化的交互偶合反应而制备。典型的条件包括苄基硫醇、 二亚苄基丙酮钯和 xantphos 于 1， 4- 二噁烷和二异丙基醚中在回流的情况下。
     式 (X) 所示化合物可由式 (XXV) 所示化合物根据反应图 8 所述的方法步骤 (xv) 进行氧化反应而制备。
     根据第十种方法， 式 (I) 所示化合物亦可由式 (X) 所示化合物利用反应图 10 所详 述的方法而制备。
     反应图 10
     其中
     U 和 V 是任何适合的环前体， 例如 N、 NH、 S、 O 等。
     式 (XXIX) 所示化合物可由市面购得。
     式 (XXVIII) 所示化合物可根据反应步骤 (i) 经由磺酰氯与式 (XXIX) 所示化合物 根据反应图 1 所述在碱性反应条件进行置换反应而制备。典型的条件包括氢氧化钠于丙酮 和水中在室温。
     式 (I) 所示化合物可由式 (XXVIII) 所示化合物根据方法步骤 (xvii) 进行环化反 应而制备。典型的条件包括在适合的亲电子剂 ( 例如 DMFDMA、 原甲酸三甲酯或乙醇醛 ) 的 存在下在 120℃加热。
     根据第十一种方法， 式 (III) 所示化合物亦可由式 (XXX) 所示化合物利用反应图 11 所详述的方法而制备。
     反应图 11
     式 (XXX) 所示化合物可由市面购得或可由本领域技术人员熟知的方法制备。
     式 (III) 所示化合物可由式 (XXX) 所示化合物利用反应图 11 所详述的方法而 制备。当 C 是芳族杂环基时， 式 (III) 所示化合物可由式 (XXX) 所示化合物 ( 其中 R1 是 例如下列的基团 ： 羧酸、 酯、 醛、 一级甲酰胺、 胺、 联胺、 肟、 腈、 羟基胺、 乙酰基、 呋喃、 二烷 基氨基丙 -2- 烯 -1- 酮、 半卡腙、 二亚胺、 炔或酰氯 ) 的基团 ) 使用文献揭示方法而形 成。所述文献已被揭示和引用于教科书 ： 例如， HeterocyclicChemistry， J.A.Joule and K.Mills(Blackwell Science) ； Handbook ofHeterocyclic Chemistry， A.R.Katritzky and A.F.Pozharskii(Pergamon) ； The Chemistry of Heterocycles ： Structure ， Reactions， Syntheses andApplications， T.Eicher and S.Hauptmann(Wiley-VCH) ； HeterocyclicChemistry， T.L.Gilchrist(Addison Wesley Longman)。 1
     或者， R 可为适合于交互偶合反应的基团的任意经取代的金属或硼基 ( 例如三烷 基锡烷、 二羟基硼烷、 二烷氧基硼烷或卤锌 )， 或适合于交互偶合反应的基团， 通常是 Br、 I 或 Cl。典型的 “Suzuki” 条件包括 1.2-3 当量硼酸、 碱和 0.01-0.25 当量具有以膦为底的配 位基的钯催化剂于有机溶剂中在 50℃至 100℃的温度下。典型的 “Stille” 条件是 1-1.5 当量锡烷、 2-3 当量氟化铯、 0.01-0.25 当量钯催化剂和 0.1-0.25 当量碘化铜 (I)。
     根据第十二种方法， 式 (II) 所示化合物亦可由式 (IV) 所示化合物利用反应图 12 所详述的方法而制备。
     反应图 12 其中 LG 是如反应图 4 所述的适合的离去基。 R1 如反应图 11 所述。 式 (XXXI) 所示化合物可由式 (IV) 所示化合物如反应图 1 所述， 根据根据方法步骤 (iv) 经由与式 (XXX) 所示化合物进行亲核性芳族取代反应而制备。
     或者， 式 (XXXI) 所示化合物可由式 (IV) 所示化合物如反应图 1 所述， 根据方法步 骤 (xiii) 和 (iv) 经由与 TMS- 乙醇进行亲核性芳族取代反应 ( 典型的条件包括氢化钠于 DMF 中在 0℃ )， 继之与式 (XXXII) 所示化合物进行亲核性芳族取代反应而制备。
     式 (II) 所示化合物可由式 (XXXI) 所示化合物根据反应图 11 所述的标准方法而 制备。
     根据第十三种方法， 式 (I) 所示化合物亦可由式 (V) 所示化合物利用反应图 13 所 详述的方法而制备。
     反应图 13
     式 (XXXI) 所示化合物可由式 (V) 所示化合物据反应图 1 所述， 根据方法步骤 (iv) 经由亲核性芳族置换反应而制备。
     式 (I) 所示化合物可由式 (XXXI) 所示化合物根据反应图 11 所述的方法而制备。
     反应图 12 和 13 所述使用 R1-X-B-OH 于亲核性芳族取代反应的方法亦可以取代反 应图 3、 4 和 5 中所述使用 C-X-B-OH 的方法以合成 (I)。
     根据第十四种方法， 当 C 是 Het1、 Het2 或 Ar 时， 式 (I) 和 (II) 所示化合物可经由 C 的进一步反应以改变 C 上的取代基而作变化。例如， 当 C 包含一级或二级氨基官能基时， 经由简单的烷基化或还原性烷基化步骤而进行进一步的取代。 还原性烷基化反应的优选条 件包含烷基醛、 三乙酰氧基氢硼化钠和乙酸于四氢呋喃中在室温。另一范例是， 当 C 是氯吡 啶基时， 可以经由氨基或烷氧基官能基的亲核性置换反应而作进一步的取代反应。
     根据第十五种方法， 当 C 是 Het2 时， 式 (III) 所示化合物可作进一步的改变以将 2 C 转换成不同的 Het 。例如， 当 C 是呋喃时， 与偶氮二甲酸叔丁酯在路易斯酸催化剂 ( 例如 三氟甲磺酸锌 ) 的存在下进行 DielsAlder 反应以得到双环加合物。例如， 利用酸 ( 例如乙 酸 ) 或碱 ( 例如氢氧化钠 ) 的酯水解以进行脱羧基反应和脱水反应而得到哒嗪。
     根据第十六种方法 ：反应图 16
     式 (XXXII) 所示化合物， 可由市面购得或已见于文献， 通常经氯磺酸于氯仿中在 0℃升温至环境温度的情况下处理以得到式 (VI) 所示化合物。
     关于上文所述的一般方法， 本领域技术人员将可立即明白当存在有保护基时， 通
     常可与具有类似性质的其他保护基交互使用， 例如当磺酰胺经叔丁基或二甲氧基苄基所 保护时， 其可与任何适合的磺酰胺保护基轻易互换。适合的保护基揭示于 “Protective Groups in OrganicSynthesis” ， T.Greene and P.Wuts(3rd edition， 1999， John Wiley andSons)。
     本发明亦有关如上所述的新颖的中间化合物、 其所有的盐类、 溶剂合物和复合物， 及其盐类的所有溶剂合物和复合物， 如上文所述式 (I) 所示化合物的定义。本发明包含上 述物质的所有多晶型和其晶体性质。
     实施例
     实施例和制备例
     下列实验细节详细说明如何制造一些式 (I) 所示化合物。所有实施例， 除非指明 作为参考例以外， 均为式 (I) 所示化合物。制备例是可用于合成式 (I) 所示化合物的中间 体。 1
     H 核磁共振 (NMR) 光谱均与预期的构造相符。特征化学位移 (δ) 以相对于四甲 基甲硅烷的低磁场方向的百万分份数 (ppm) 表示， 并使用惯用的缩写表示主要的谱峰 ： 例 如， s， 单一峰 ； d， 二重峰 ； t， 三重峰 ； q， 四重峰 ； m， 多重峰 ； br， 宽峰。
     质谱 (m/z) 使用电喷雾电离质谱 (ESI) 或大气压化学电离质谱 (APCI) 记录。当 35 相关时， 除非另外指明， 所提供的 m/z 数据是同位素 19F、 Cl 和 79Br。
     下列缩写用于一般溶剂 ： CDCl3， 氘化氯仿 ； d6-DMSO， 氟化二甲亚砜 ； CD3OD， 氘化甲 醇； THF， 四氢呋喃。 “氨” 意指比重 0.88 的浓氨水溶液。
     当使用薄层层析法 (TLC) 时， 表示使用 60 F254 硅胶板的硅胶 TLC， Rf 是指 TLC 板 上化合物展开的距离除以溶剂前端展开的距离的比值。
     当以 HPLC 纯化化合物时， 使用下列方法 ：
     制备型反相 HPLC 法 ：
     a)Phenomenex 250×30mm 15μm C18 管柱。40mL/ 分钟。梯度 85％ A 至 100％ B， 历时 25 分钟。溶剂 A ： 7800 水 /200 乙腈 /8 三氟乙酸。溶剂 B ： 7200 乙腈 /800 水 /8 三氟乙酸， 在 254nm UV 检测。
     b)Phenomenex 100×21.2mm 10μm C18 管柱。20mL/ 分钟。梯度 85％ A 至 100％ B， 历时 25 分钟。溶剂 A ： 7800 水 /200 乙腈 /8 三氟乙酸。溶剂 B ： 7200 乙腈 /800 水 /8 三 氟乙酸， 在 254nm UV 检测。
     部份实施例和制备例的化合物使用自动化的制备型高效能液相层析法 (HPLC) 纯 化。在 FractionLynx 系统上使用反相 HPLC 条件。试样以溶于 1mL DMSO 的形式送入。决定 于化合物的性质和前置分析的结果， 纯化在酸性条件或碱性条件于环境温度下进行。酸性 条件于 Sunfire Prep C18 OBD 管柱 (19×50mm， 5μm) 上操作， 碱性条件于 Xterra Prep MS C18(19×50mm， 5μm) 操作， 二者均购自 Waters。流速为 18mL/ 分钟， 流动相 A ： 水 +0.1％改 性剂 (v/v)， 和B： 乙腈 +0.1％改性剂 (v/v)。对于酸性条件的操作， 改性剂是甲酸， 对于碱 性条件的操作， 改性剂是二乙胺。Waters 2525 二元 LC 泵供应具有下列组成的流动相 ： 5％ B 历时 1 分钟， 接着自 5％升至 98％ B 历时 6 分钟， 继之保持在 98％ B 历时 2 分钟。
     使用下列进行检测 ： Waters 2487 双波长吸收检测器 ( 设定在 225nm)， 接着串联以 并联得 Polymer Labs PL-ELS 2100 检测器及 WatersZQ 2000 4 way MUX 质谱仪。PL 2100ELSD 设定在 30℃， 且以 1.6L/ 分钟供应氮气。调整 Waters ZQ MS 至以下列参数 ：
     ES+ 锥口电压 ： 30v 毛细管电压 ： 3.20kv
     ES- 锥口电压 ： -30v 毛细管电压 ： -3.00kv
     去溶剂气体 ： 600L/ 小时
     离子源温度 ： 120℃
     扫瞄范围 ： 150-900Da
     离子馏份的收集由 MS 和 ELSD 二者触发。
     定 性 分 析 系 使 用 LCMS 法 直 交 制 备 法 而 进 行。 酸 性 条 件 于 Sunfire C18(4.6×50mm， 5μm) 上操作， 碱性条件于 Xterra C18(4.6×50mm， 5μm) 上操作， 二者均 购自 Waters。流速为 1.5mL/ 分钟， 流动相 A ： 水 +0.1％改性剂 (v/v)， 和B： 乙腈 +0.1％改 性剂 (v/v)。对于酸性条件的操作， 改性剂是甲酸， 对于碱性条件的操作， 改性剂是二乙胺。 Waters 1525 二元 LC 泵操作梯度洗提自 5％至 95％ B 历时 3 分钟， 继之保持在 95％ B 历时 1 分钟。使用下列进行检测 ： WatersMUX UV 2488 检测器 ( 设定在 225nm)， 接着串联以并联 的 PolymerLabs PL-ELS 2100 检测器及 Waters ZQ 2000 4 way MUX 质谱仪。PL2100 ELSD 设定在 30℃， 且以 1.6L/ 分钟供应氮气。调整 Waters ZQMS 至以下列参数 ：
     ES+ 锥口电压 ： 25v 毛细管电压 ： 3.30kv
     ES- 锥口电压 ： -30v 毛细管电压 ： -2.50kv
     去溶剂气体 ： 800L/ 小时
     离子源温度 ： 150℃
     扫瞄范围 ： 160-900Da
     除非另外指明， LCMS 条件根据下列条件而操作 ：
     6 分钟 LC-MS 梯度和仪器条件 ：
     酸性条件操作 ：
     A： 0.1％甲酸 / 水
     B： 0.1％甲酸 / 乙腈
     管柱 ： C18 phase Phenomenex Gemini 50×4.6mm， 具 5μm 粒径梯度 ： 95-5％ A 历 时 3 分钟， 保持 1 分钟， 1ml/ 分钟
     UV ： 210nm-450nm DAD
     温度 ： 50℃
     2 分钟 LC-MS 梯度和仪器条件 ：
     酸性条件操作 ：
     A： 0.1％甲酸 / 水
     B： 0.1％甲酸 / 乙腈
     管柱 ： C18 phase Fortis Pace 20×2.1mm， 具 3μm 粒径梯度 ： 70-2％ A 历时 1.8 分钟， 保持 0.2 分钟， 1.8ml/ 分钟
     UV ： 210nm-450nm DAD
     温度 ： 75℃
     C18 管柱 30 分钟方法的 LC-MS 梯度和仪器条件 ：
     A： 0.1％甲酸 /H2OB： 0.1％甲酸 /MeCN
     管柱 ： Phenomenex C18 phase Gemini 150×4.6mm， 具 5μm 粒径梯度 ： 98-2％ A 历时 18 分钟， 保持 2 分钟， 1ml/ 分钟
     UV ： 210nm-450nm DAD
     温度 ： 50℃
     Phenyl Hexyl 管柱 30 分钟方法的 LC-MS 梯度和仪器条件 ：
     A： 10mM 乙酸铵 /H2O
     B： 10mM 乙酸铵 / 甲醇
     管柱 ： Phenomenex Phenyl Hexyl 150×4.6mm， 具 5μm 粒径梯度 ： 98-2％ A 历时 18 分钟， 保持 2 分钟， 1ml/ 分钟
     UV ： 210nm-450nm DAD
     温度 ： 50℃
     除非特别指明， 定义如下 ：
     AcOH 意指乙酸 ；
     Boc 意指叔丁氧羰基 ；
     WSCDI 意指 1-(3- 二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 ；
     CBz 意指苄氧基羰基 ；
     CDI 意指 N， N’ - 羰基二咪唑 ；
     DABCO 意指 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷 ；
     DCC 意指 N， N’ - 二环己基碳二亚胺 ；
     DCM 意指二氯甲烷 ；
     DMAP 意指 4- 二甲氨基吡啶 ；
     DMB 意指二甲氧基苄基 ；
     DME 意指二甲氧基乙烷 ；
     DMF 意指 N， N- 二甲基甲酰胺 ；
     DMFDMA 意指 N， N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛 ；
     DMSO 意指二甲亚砜 ；
     Et3N 意指三乙胺 ；
     EtOH 意指乙醇 ；
     HBTU 意指六氟磷酸 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲鎓 ；
     HCl 意指盐酸 ；
     HOAT 意指 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 ；
     HOBT 意指一水合 1- 羟基苯并三唑 ；
     Hünig 氏碱意指 N- 乙基二异丙胺 ；
     K2CO3 意指碳酸钾 ；
     KOH 意指氢氧化钾 ；
     LiHMDS 意指二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 胺化锂 ；
     Me 意指甲基 ；
     NaH 意指氢化钠 ；Na2CO3 意指碳酸钠 ；
     NaOH 意指氢氧化钠 ；
     NH3 意指氨 ；
     NMP 意指 N- 甲基吡咯烷酮 ；
     Pd(PPh3)4 意指四 ( 三苯膦 ) 钯 ；
     Pd2(dba)3 意指三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 ；
     TBTU 意指四氟硼酸 O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲鎓 ；
     TFA 意指三氟乙酸 ；
     THF 意指四氢呋喃 ； 及
     TMS 意指三甲基甲硅烷基。
     实施例 1
     3- 氰 基 -4-(4- 氟 -2-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 苯 氧 基 )-N-(1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺
     方法 A
     在氢化钠 (60％油分散液， 0.062g) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 所形成的悬浮液 中加入 4- 氟 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯酚 ( 制备例 88A， 0.072g， 0.00037mol)。 此混 合物在室温下搅拌 10 分钟。于此混合物中加入 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 65， 0.103g， 0.000362mol)， 搅拌所得的混合物 3 小时。加入 1N HCl(aq) 以使反应骤停， 以乙酸乙酯萃取二次。 合并的有机层经硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空下浓缩。 所得的残余物经快速管柱层析纯化， 使用梯度 0-10％甲醇 /CH2Cl2， 得标题化合物， 为白色 固体。LCMS Rt ＝ 1.50 分钟。MS m/z 457.0[MH]+。
     实施例 2
     2- 氟 -4-(2-(2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 苯氧基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺 )
     方法 B
     在氢化钠 (60％油分散液， 0.0260g) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 所形成的悬浮 液中加入 2-(2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 苯酚 (0.0830g， 0.000434mol)。此混合物在 20 ℃下搅
     拌 10 分钟， 接着于冰水浴中冷却至 5℃。于此混合物中加入 N- 叔丁基 -2， 4- 二氟 -N-( 噻 唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 62， 0.151g， 0.000454mol)， 使反应物缓缓升温至室温。搅 拌 16 小时之后， 加入水以使反应骤停， 及以乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层经硫酸钠干 燥、 过滤、 及在真空下浓缩。所得的残余物经快速管柱层析纯化。纯化的产物溶于二氯甲烷 (15mL)， 并以三氟乙酸 (5mL， 0.06mol) 处理。搅拌 30 分钟之后， 反应物在真空下浓缩， 残 余物经快速管柱层析纯化， 使用梯度 0-5％甲醇 /CH2Cl2 洗提， 得标题化合物， 为白色固体。 LCMS Rt ＝ 1.54 分钟。MS m/z 447.8[MH]+。
     实施例 3
     3- 氟 -4-(2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯氧基 )-N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺
     方法 C
     在氢化钠 (60％油分散液， 52mg， 0.0013mol) 于 DMF(1mL) 所形成的悬浮液中加入 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯酚 ( 制备例 92A， 176mg， 0.00101mol) 的 DMF(1mL) 溶液， 搅 拌混合物 15 分钟。于混合物中加入 N- 叔丁基 -3， 4- 二氟 -N- 噻唑 -2- 基 - 苯磺酰胺 ( 制 备例 60， 350mg， 0.00105mol) 的 DMF(1mL) 溶液。所得的橙色溶液在 80℃下加热 3 天。冷 却后， 反应物经乙酸乙酯稀释， 以饱和 NaHCO3 水溶液、 水、 和食盐水冲洗。有机层经 MgSO4 干 燥、 过滤、 及在真空下浓缩。 粗产物经快速管柱层析纯化， 使用 0-100％乙酸乙酯 / 己烷梯度 洗提， 得透明油状物。将此溶于三氟乙酸 (3mL， 0.04mol)， 并在 50℃下加热 24 小时。冷却 后， 反应物在真空下浓缩， 经快速管柱层析纯化， 使用 0-10％甲醇 /CH2Cl2 梯度洗提， 得标题 化合物， 为白色固体。LCMS Rt ＝ 1.49 分钟。MS m/z 430.9[MH]+。
     实施例 4
     3- 氰基 -4-[(4’ - 异丙氧基 -2’ - 甲基联苯 -2- 基 ) 氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 苯磺酰胺
     方法 D
     在 4’ - 异 丙 氧 基 -2’ - 甲 基 - 联 苯 -2- 醇 ( 制 备 例 37， 51mg， 0.212mmol) 和 KOH(17.8mg， 0.318mmol) 于 DMSO(1mL) 所形成的溶液中加入 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二
     唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 65， 30mg， 0.11mmol)。 混合物在室温下搅拌一夜， 继之在 60℃ 下搅拌 24 小时。2NHCl(aq)(5ml) 加至反应混合物中， 继之萃取至叔丁基甲基醚 (10ml)。 收集有机层， 干燥 (MgSO4) 和在真空下浓缩， 得粗质化合物， 经硅胶管柱层析纯化 ( 二氯甲 烷∶甲醇 95 ∶ 5)， 得标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.38 分钟。MS m/z 507[MH]+。
     实施例 5
     3- 氰基 -4-[(5- 氟 -3’ - 异丙氧基联苯 -2- 基 ) 氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 苯磺酰胺
     方法 E
     在 4-(2- 溴 -4- 氟 - 苯氧基 )-3- 氰基 -N-[1， 2， 4] 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制 备例 44， 72.6mg， 0.15mmol) 于 DMF(0.8mL) 所形成的溶液中加入 3- 异丙氧基苯基硼酸 (40mg， 0.225mmol)、 四 ( 三苯膦 ) 钯 (8.10mg， 0.007mmol) 和 2M 碳酸钠水溶液 (0.225mL， 0.45mmol)。反应物在 100℃下加热一夜。冷却至室温后， 加入饱和氯化铵水溶液 (3mL) 和 二氯甲烷 (3mL)， 将有机层萃取至二氯甲烷 (3×3mL)。 有机层在真空下浓缩， 以制备型 HPLC 纯化标题化合物。LCMS Rt ＝ 2.46 分钟。MS m/z 511[MH]+。
     实施例 6
     3- 氰基 -4-(2- 环丙基 -4- 氟苯氧基 )-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     方法 F
     在 2- 环 丙 基 -4- 氟 苯 酚 (US2005245519， 60mg， 0.4mmol) 和 碳 酸 钾 (82.9mg， 0.6mmol) 于 DMF(1ml) 所形成的溶液中加入 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯 磺酰胺 ( 制备例 65， 57mg， 0.2mmol)。反应物在 80-100℃下加热一夜。于冷却的反应物中 加入饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷， 将有机层萃取至二氯甲烷 (3×3ml)。有机层经干燥 (MgSO4) 和在真空下浓缩， 得粗质残余物， 使用制备型 HPLC 纯化。LCMS Rt ＝ 2.29 分钟。MS m/z 417[MH]+。
     实施例 95
     4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 -N-1， 3- 噁唑 -2- 基苯磺酰胺
     方法 G
     三乙胺 (38μL， 0.27mmol) 加至噁唑 -2- 胺 (14mg， 0.169mmol) 于 THF(0.5ml) 所 形成的溶液中， 搅拌 5 分钟。接着缓缓加入 4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 - 苯磺酰氯 ( 制 备例 55， 50mg， 0.14mmol) 于 THF(0.5ml) 所形成的溶液， 反应物在室温下搅拌一夜。 加入 2N HCl 水溶液， 反应物经乙酸乙酯萃取三次， 收集有机层， 干燥 (MgSO4)， 及在真空下浓缩， 得粗 质残余物， 使用制备型 HPLC 纯化。LCMS Rt ＝ 3.17 分钟。MS m/z 418[MH]+。
     实施例 96
     4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 -N-(3- 甲氧基 -1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺
     方法 H
     NaOH(8mg， 0.203mmol) 的水溶液 (0.25ml) 加至 3- 甲氧基 -[1， 2， 4]- 噻二唑 -5- 胺 (27mg， 0.203mmol) 于 1， 4- 二噁烷 (1.0ml) 所形成的溶液中， 并在环境温度下搅拌 5 分钟。 缓缓加入 4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 - 苯磺酰氯 ( 制备例 55， 50mg， 0.14mmol) 于 1， 4- 二 噁烷 (0.5ml) 所形成的溶液， 在环境温度下继续搅拌一夜。加入 HCl 水溶液 (2M， 0.2ml)， 接着加入饱和食盐水 (2ml)， 混合物经乙酸乙酯 (3×2ml) 萃取。收集合并的有机层， 干燥 (MgSO4)， 在真空下浓缩， 得粗质残余物， 使用制备型 HPLC 纯化。LCMS Rt ＝ 2.49 分钟。MS m/z 464.9[MH]+。
     实施例 97
     4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 -N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺
     方法 I
     4-( 联 苯 -2- 基 氧 基 )-3- 氰 基 - 苯 磺 酰 氯 ( 制 备 例 55， 50mg， 0.14mmol) 于 MeCN(0.5ml) 中 逐 滴 加 至 由 噻 唑 -4- 胺 (20mg， 0.15mmol) 和 DABCO(34mg， 0.297mmol) 于
     MeCN(0.5ml) 所形成的溶液中， 不均相混合物一起在 70℃下搅拌 24 小时。反应物在真空下 浓缩， 残余物置于甲醇 (5ml) 中， 通过活性炭和 CeliteTM 垫， 以甲醇冲洗。滤液在真空下浓 缩至得粗质残余物， 使用制备型 HPLC 纯化。LCMS Rt ＝ 3.72 分钟。MS m/z 433.9[MH]+。
     实施例 98
     4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 -N-(3- 异丙基 -1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺
     方法 J
     LiHMDS(1M THF 溶液， 194μl， 0.194mmol) 加至搅拌中的由 3- 异丙基 -[1， 2， 4] 噻 二唑 -5- 胺 (28mg， 0.194mmol) 于 THF(0.5ml) 所形成的溶液中。加入 4-( 联苯 -2- 基氧 基 )-3- 氰基 - 苯磺酸五氟苯酯 ( 制备例 58， 50mg， 0.097mmol)， 反应物在 50℃下加热一夜。 反应物经冷却及在真空下浓缩， 接着以制备型 HPLC 纯化。LCMS Rt ＝ 3.88 分钟。MS m/z 477[MH]+。
     实施例 99 4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 -N- 异噻唑 -4- 基苯磺酰胺方法 K
     在异噻唑 -4- 胺 (40mg， 0.293mmol) 于吡啶 (0.5ml) 和二氯甲烷 (0.5ml) 所形成的 溶液中加入 4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 - 苯磺酰氯 ( 制备例 55， 60mg， 0.16mmol)， 反应 物在室温下搅拌一夜。加入 2N HCl， 将反应物萃取至二氯甲烷。收集有机层， 干燥 (MgSO4) 和在真空下浓缩， 得粗质残余物， 使用制备型 HPLC 纯化。LCMS Rt ＝ 3.75 分钟。MS m/z 434[MH]+。
     实施例 134
     N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -4-(2- 苯氧基苯氧基 ) 苯磺酰胺
     方法 L
     在 N-(5- 氯 - 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -4- 氟苯磺酰胺 ( 制备例 52， 0.2mmol， 63.5mg) 和 2- 苯氧基苯酚 (74mg， 0.4mmol) 於 THF(1mL) 所形成的溶液中加入 t-BuOK 的 THF 溶液 (1M， 0.6mL)。 反应物在 50℃下加热一夜。 反应物冷却至室温， 倒入饱和 NH4Cl 水溶液中。 混 合物经 CH2Cl2 萃取三次， 合并的有机层经 MgSO4 干燥， 继之在真空下蒸发， 得粗质残余物， 以 制备型 HPLC 纯化之， 得标题化合物。
     LCMS Rt ＝ 3.66 分钟。MS m/z 484[M35ClH]+， 486[M37ClH]+。
     实施例 170
     4-[4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯氧基 ]-3- 氰基 -N-1， 3- 噻唑 -2- 基苯 磺酰胺
     3- 氰基 -4- 氟 -N-1， 3- 噻唑 -2- 基苯磺酰胺 ( 制备例 46， 500mg， 0.00176mol)、 4- 氯 -2-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 苯 酚 ( 制 备 例 89， 370mg， 0.00177mol) 和 碳 酸 钾 (700mg， 0.00287mol) 于二甲基甲酰胺 (5mL) 中在 80℃下搅拌 24 小时。冷却反应混合物， 于乙酸乙酯 (150mL) 和盐酸水溶液 (80mL， 2M) 间分配， 有机层经无水硫酸钠干燥、 过滤及 在真空下除去溶剂， 得橙色固体。此经固体经乙醚 (20mL) 碾制， 得标题化合物， 为橙色粉末 (680mg)。
     LCMS ＝ 1.40 分钟， MS m/z ＝ 472[M35 ClH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ3.73(s， 3H)， 6.20(d， 1H)， 6.88(d， 1H)， 6.93(d， 1H)， 7.29(d， 1H)， 7.33(d， 1H)， 7.49(d， 1H)， 7.66-7.71(m， 2H)， 7.87-7.91(m， 1H)， 8.10(d， 1H)。
     实施例 279
     4-[4-(2- 叔 丁 基 -5- 三 氟 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 苯 氧 基 ]-3- 氰 基 -N- 噻 唑 -2- 基 - 苯磺酰胺
     方法 M
     3- 氰基 -4- 氟 -N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 46， 89mg， 0.31mmol) 加至 4-(2- 叔丁基 -5- 三氟甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 苯酚 ( 制备例 190， 89mg， 0.31mmol) 和碳酸 钾 (130mg， 0.94mmol) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (2mL， 30mmol) 的混合物中。反应混合物于微 波炉中在 150℃下加热 2 小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释， 经水和食盐水冲洗， 以无水硫 酸钠干燥， 过滤及浓缩， 得粗产物， 利用自动式快速层析纯化 ( 硅胶， 0％至 80％乙酸乙酯 / 己烷 )。得 114mg(66％ ) 产物， 为白色固体。LCMS Rt ＝ 1.80 分钟 ； MS m/z 548[MH]+。 1
     H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ1.46(s， 9H)， 6.73(s， 1H)， 6.92(d， J ＝ 4.6Hz， 1H)， J ＝ 4.6Hz， 1H)， 7.38(m， 2H)， 7.61(m， 2H)， 8.10(dd， J＝ 7.14(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.34(d， 8.9 & 2.2Hz， 1H)， 8.28(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 12.95(s， br， 1H)。
     库1
     在苯酚 (100μmol) 于二甲亚砜 (1ml) 所形成的溶液中加入 NaH(60％油分散液， 8mg， 200μmol)， 反应物在 30℃下振荡 1 小时。 反应混合物冷却至 5℃， 加入由 N- 叔丁基 -3， 4- 二氟 -N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 60， 100μmol) 于二甲亚砜 (100μl) 所形成 的溶液， 继之继续在 70℃下振荡 16 小时。粗产物经制备型 HPLC 纯化以产生纯质中间体。 于此中间体中加入 1ml 三氟乙酸 / 二氯甲烷溶液 (1 ∶ 7)， 反应物在 30℃下振荡 1 小时。 反 应物在真空下浓缩， 得所欲产物。
     下列更多的实施例根据与上文所述的一般方法、 实施例 1-6、 95-99、 134、 和 279 中 所述的方法 A-M、 以及库 1 相类似的方法， 必要时改用适合的起始物且对由一般常识得知的 实验条件进行适合的改变而制造。纯化利用硅胶管柱层析、 碾制或制备型 HPLC 来进行。
     下列更多的实施例根据与上文所述的一般反应图、 库 1 和 2( 如上文和下文所述 ) 及实施例 1-6、 95-99、 134、 170 和 279 中所述的方法 A-M 相类似的方法， 或任何其他所提供 的充分描述的实验条件， 必要时改用适合的起始物且对由反应图和所提供的条件及一般常 识得知的实验条件进行适合的改变而制造。纯化利用硅胶管柱层析、 碾制或制备型 HPLC 来 进行。
     库2
     在苯酚 (60μmol) 中加入 600μL 预备的 3- 氰基 -4- 氟 -N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 苯 磺酰胺 ( 制备例 301， 40μmol/600μL) 的二甲亚砜溶液。 加入碳酸钾 (16.6mg， 120μmol)， 混合物在 90℃下搅拌 60 小时。反应混合物冷却至室温， 及过滤。滤液经制备型 HPLC 纯化， 得标题化合物。
     实施例 587
     4-[2-(6- 氨基吡啶 -3- 基 )-4- 氟苯氧基 ]-N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 苯磺酰胺
     上述实施例 587 可由下列方法制备。
     N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-(4- 氟 -2- 碘苯 氧基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 217， 100mg， 0.146mmol)、 2- 氨基吡啶 -5- 硼酸频哪醇 (pinacol) 酯 (35.4mg， 0.161mmol)、 四 ( 三 苯 膦 ) 钯 (0)(17.3mg， 0.015mmol) 和 碳 酸 铯 (143mg， 0.438mmol) 置于 25ml 圆底烧瓶内， 并以氮气冲刷 (x 3)。 于其中加入新鲜脱气的 1， 4- 二噁 烷 (4ml) 和新鲜脱气的水 (1ml)， 容器在 60℃下加热并搅拌 16 小时。 在真空下除去溶剂， 残 TM 余物溶于甲醇 (2ml)， 接着置于 ISOLUTE SCX-2 匣 (2g)。此匣经甲醇 (50ml) 冲洗， 继之以 氨 (2M 的甲醇溶液， 50ml) 冲洗。碱性洗出液在真空下浓缩， 残余物溶于二氯甲烷 (10ml)。 于此溶液中加入三氟乙酸 (1ml)， 和溶液在室温下搅拌 18 小时， 接着在真空下浓缩。 残余物 TM 溶于甲醇 (2ml)， 负载于 ISOLUTE PE-AX 匣 (5g)。此匣经甲醇 (3 倍管柱体积 ) 冲洗， 继之 以甲酸 (2％甲醇溶液， 3 倍管柱体积 ) 冲洗。酸性洗出液在真空下浓缩， 得黏稠黄色固体， 以二氯甲烷碾制， 得标题化合物， 为白色固体。产率 28mg， 38％。 35
     LCMS Rt ＝ 2.04 分钟。MS m/z 502[M ClH]+。 1
     H NMR(d 6-DMSO) ： δ 6.35(b s ， 2H) ， 6.45(m ， 1H) ， 6.75(m ， 1H) ， 7.32(m ， 1H) ， 7.48(m， 3H)， 7.55(m， 1H)， 7.9(m， 1H)， 8.0(m， 1H)， 8.1(m， 1H)。
     实施例 655
     5- 氯 -4-(4- 氯 -2- 哌啶 -4- 基苯氧基 )-2- 氟 -N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺
     上述实施例 655 可由下列方法制备。在 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸 叔丁酯 ( 制备例 231， 38mg， 0.122mmol) 和碳酸钾 (50.6mg， 0.366mmol) 于二甲亚砜 (1mL) 所形成的溶液中加入 [(5- 氯 -2， 4- 二氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 453， 50mg， 0.122mmol)。混合物在室温下搅拌 16 小时， 接着以乙酸乙酯 (10mL) 和水 (10mL) 稀释。水层经饱和柠檬酸水溶液酸化至 pH 4， 及以乙酸乙酯 (3×10mL) 萃取。 合并的有机层经饱和氯化钠水溶液 (30mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得 4-[2-(4-{[( 叔丁氧羰基 )(1， 3- 噻唑 -4- 基 ) 氨基 ] 磺酰基 }-2- 氯 -5- 氟苯氧基 )-5- 氯苯 基 ] 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯， 为白色泡沫。 将此溶于二氯甲烷 (1mL)， 加入三氟乙酸 (200μL)， 反应物在室温下搅拌 16 小时， 接着在真空下浓缩。以制备型 HPLC 纯化， 得标题化合物。 35
     LCMS Rt ＝ 1.05 分钟。MS m/z 502[M ClH]+。
     实施例 782
     4-[4- 氯 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯氧基 ]-3- 氰基 -N-1， 3- 噻唑 -2- 基苯磺酰胺
     4-(5- 氯 -2- 羟 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 例 205， 624mg， 2.12mmol)、 3- 氰基 -4- 氟 -N-1， 3- 噻唑 -2- 基苯磺酰胺 ( 制备例 46， 500mg， 1.76mmol) 和 碳酸钾 (732mg， 5.30mmol) 于二甲亚砜 (10ml) 中在 50℃下搅拌 2 小时。反应物冷却至室 温， 将混合物逐滴加至盐酸 (2M 水溶液， 100ml) 中。混合物在室温下搅拌 18 小时。沉淀物 经过滤及悬浮于甲醇 (10ml)。混合物经盐酸 (4M 二噁烷溶液， 2ml) 处理。混合物接着在室 温下搅拌超过 60 小时。混合物在真空下蒸发。残余物溶于甲醇 (5ml)。将黑色溶液通过 ISOLUTETM SCX 匣。匣经甲醇 (100ml) 洗提， 继之以氨 (2M 甲醇溶液 ) 洗提。深色氨溶液在
     真空下蒸发。残余物溶于二氯甲烷 / 甲醇 (95/5， 5ml)， 使之通过硅胶垫。溶液在真空下蒸 发。残余物经硅胶管柱层析纯化， 以二氯甲烷∶乙酸乙酯 ( 梯度 1 ∶ 0 至 1 ∶ 9， 体积比 ) 洗提。在真空下浓缩， 得标题化合物， 为白色固体。产率 427mg， 53％。 35
     LCMS Rt ＝ 2.26 分钟， MS m/z 458[M ClH]+。127102348697 A CN 102348716
     1说明书108/241 页H NMR(d6-DMSO) ： δ6.87(m， 2H)， 7.28(d， 1H)， 7.32-7.41(m， 3H)， 7.87(m， 3H)， 8.12(br.s， 1H)， 8.23(d， 1H)， 12.83(br.s， 1H)， 13.08(br.s， 1H)。
     实施例 783
     3- 氰基 -4-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ]-N-1， 3- 噻 唑 -2- 基苯磺酰胺
     使用上述方法 F， 由 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚 ( 制备 例 533， 50.0mg， 0.20mmol) 和 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 3- 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 46， 以二氯甲烷∶乙酸乙 57mg， 0.20mmol) 制备标题化合物。产物经快速管柱层析纯化 (SiO2)， 酯 ( 梯度 8 ∶ 2 至 2 ∶ 8， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 98mg， 产率 97％。
     LCMS Rt ＝ 1.47 分钟。MS m/z 522[MH]+。 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ3.86(s， 3H)， 6.21(d， 1H)， 6.58(d， 1H)， 6.66(d， 1H)， 7.10(d ， 1H) ， 7.24(d ， 1H) ， 7.33(d ， 1H) ， 7.36-7.42(m ， 2H) ， 7.91(dd ， 1H) ， 8.09(d ， 1H) ， 11.64(br.s， 1H)ppm。 19
     F NMR(376MHz， CDCl3) ： δ-58.52(s)ppm。
     实施例 784
     4-(2- 氮杂环丁烷 -3- 基 -4- 氯苯氧基 )-5- 氯 -N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-2- 氟 苯磺酰胺
     使用上述方法 F， 惟以二甲亚砜取代 N， N- 二甲基甲酰胺， 由 5- 氯 -N-(5- 氯 -1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氟 苯 磺 酰 胺 ( 制 备 例 655) 和 3-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 237) 于二氯甲烷 (2ml) 和三 氟乙酸 (1ml) 中搅拌以制备标题化合物。粗产物在真空下浓缩， 以制备型 HPLC 纯化， 得标 题化合物。
     LCMS Rt ＝ 2.47 分钟。MS m/z 509[M35ClH]+。
     实施例 785
     N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -4-[4- 氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯氧基 ] 苯磺酰胺
     N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -4-(4- 氟 -2- 碘苯氧基 ) 苯磺酰胺 ( 制备 例 240， 50mg， 0.09mmol)、 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (27mg， 0.14mmol)、 四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(10mg， 0.009mmol) 和碳酸钠 (30mg， 0.28mmol) 溶于 二甲基甲酰胺∶水 (2 ∶ 1， 1.5ml) 和在 90℃下加热 18 小时。反应物于乙酸乙酯与饱和氯 化钠水溶液间分配。分离出有机层， 以硫酸钠干燥， 及在真空下蒸发， 得棕色油状物。以制 备型 HPLC 纯化， 得标题化合物。产率 12.5mg， 30％。
     LCMS ＝ Rt 2.50 分钟。MS m/z 476[M35ClH]+。
     实施例 786
     N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -4-[4- 氯 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯氧基 ] 苯磺酰胺
     标 题 化 合 物 根 据 与 上 述 实 施 例 785 相 同 的 方 法 使 用 4-(4- 氯 -2- 碘 苯 氧 基 )-N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基苯磺酰胺 ( 制备例 219) 和 4-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑作为起始物而制备。以制备型 HPLC 纯化， 得 标题化合物。产率 7.8mg， 17％。
     LCMS ＝ Rt 2.45 分钟。MS m/z 492[M35ClH]+。 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ6.63(d， 1H)， 6.8(s， 1H)， 7.05(d， 1H)， 7.22(m， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.80(m， 3H)， 8.15(s， 1H)。
     实施例 787
     4-[2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-2， 5- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯
     磺酰胺
     N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4， 5- 三氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备 例 647， 10g， 22.45mmol)、 2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯酚 ( 制备例 258， 5g， 22.67mmol) 和碳酸钾 (3.72g， 26.94mmol) 于二甲亚砜 (150mL) 所形成的悬浮液在室温下搅拌 2 小时。 反应物于乙酸乙酯 (150mL) 与饱和氯化钠水溶液 (150mL) 间分配。收集有机层及在真空下 浓缩， 得橙色残余物。将此残余物溶于二氯甲烷 (145mL)， 及加入三氟乙酸 (8.48mL)。反应 物在室温下搅拌 24 小时， 接着在真空下浓缩， 得粉红色残余物。将此残余物置于乙酸乙酯 (200mL) 中以形成白色淤浆， 经饱和碳酸氢钠水溶液 (200mL) 冲洗。过滤所得的白色固体， 在真空下干燥， 于水和盐酸 (1N 水溶液， 1.05 当量 ) 中形成淤浆， 及以乙酸乙酯萃取。收集 有机层及在真空下浓缩， 得标题化合物。
     LCMS Rt ＝ 1.92 分钟。MS m/z 496[M35ClH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ6.95(m， 1H)， 7.05(s， 1H)， 7.20-7.30(m， 2H)， 7.55(d， 1H)， 7.65(s， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7.95-8.05(m， 3H)， 8.40(s， 1H)。
     实施例 788
     4-[2-(5- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 3- 噻唑 -4- 基 苯磺酰胺
     在 氢 化 钠 (29mg， 1.2mmol) 于 二 甲 基 甲 酰 胺 (1mL) 所 形 成 的 悬 浮 液 中 加 入 N-(1- 叔丁基 -4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2， 2， 2- 三氟乙酰胺 ( 制备例 209， 239mg， 0.661mmol)， 并搅拌 30 分钟。 于其中加入 5- 氯 -2， 4- 二氟苯基磺酰基 ( 噻唑 -4- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 453， 206mg， 0.501mmol)， 并搅拌 24 小时。 此时只观察到少量的产 物， 因此加入碳酸钾 (40mg， 0.3mmol)， 反应物在 55℃下加热 3 天。冷却反应物， 以乙酸乙酯 稀释， 有机萃取液经水与饱和氯化钠水溶液冲洗， 以硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩。以 自动式快速管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶己烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 0， 体积比 ) 洗提， 得完全 被保护的产物。 此残余物溶于甲醇 (1mL)， 及加入碳酸钠溶液 (2M 水溶液， 0.08mL， 0.2mmol)和水 (0.2mL)。反应物在室温下搅拌 6 小时， 接着在 55℃下加热 16 小时， 接着在真空下浓 缩， 通过短硅胶柱， 以甲醇∶二氯甲烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 9， 体积比 ) 洗提。合并所有含产 物的馏份， 在真空下浓缩， 溶于甲醇 ( 经氯化氢气体饱和 )， 及在 50℃下加热 16 小时。以制 备型 HPLC 纯化， 得标题化合物， 为白色固体， 31mg， 产率 12％。 35
     LCMS Rt ＝ 1.72 分钟。MS m/z 500[M ClH]+。
     1H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 6.85(d， 1H)， 7.11(m， 1H)， 7.24(m， 1H)， 7.41(dd， 1H)，7.71(m， 2H)， 7.93(d， 1H)， 8.93(m， 1H)， 11.45(br s， 1H)。 实施例 789
     2， 5- 二 氟 -4-[2-(1H- 吡 唑 -5- 基 )-4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺
     N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 5- 二氟 -4-[2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 363， 100mg， 0.14mmol)、 碳酸钾 (48mg， 1.12mmol) 和 1-( 乙氧基甲基 )-5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 ( 制备例 337， 70mg， 0.28mmol) 于 1， 4- 二噁烷 (5mL) 和水 (2mL) 所形成的悬浮液经脱气及于其中加 入四 ( 三苯膦 ) 钯 (16mg， 0.014mmol)， 接着在 80℃下加热 16 小时。加入二氯甲烷 (20mL) 和水 (10mL)， 分离出有机层， 及在真空下蒸发， 得粗产物。 加入二氯甲烷 (10mL) 和三氟乙酸 (5mL)， 反应混合物在室温下搅拌 16 小时， 接着在真空下浓缩。加入盐酸 (4M 的 1， 4- 二噁 烷溶液， 10mL)， 搅拌反应混合物 16 小时， 接着在真空下浓缩。残余物经反相层析纯化， 得所 欲的产物， 6mg， 产率 9％。
     LCMS Rt ＝ 4.23 分钟。MS m/z 504[MH]+。 1
     H NMR(CD 3OD) ： δ 8.05(m ， 1H) ， 8.30(m ， 1H) ， 8.70(m ， 1H) ， 8.95-9.10(m ， 3H) ， 9.70(m， 2H)。
     实施例 790
     2， 5- 二 氟 -4-[2-(1H- 吡 唑 -4- 基 )-4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺
     标题化合物根据与上述实施例 789 相同的方法使用 N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 5- 二氟 -4-[2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 363) 和硼酸酯 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔丁酯 而制备。使用反相层析纯化， 得标题化合物。
     LCMS Rt ＝ 3.98 分钟。MS m/z 504[MH]+。 1
     H NMR(CD 3 OD) ： δ 8.30(m ， 1H) ， 8.60(m ， 1H) ， 8.85(m ， 1H) ， 9.05(m ， 1H) ， 9.35-9.45(m， 3H)， 10.65(s， 1H)。
     实施例 791
     4-(4- 氯 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯氧基 )-3- 氰基 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯 磺酰胺
     标题化合物由 4-(4- 氯 -2- 碘苯氧基 )-3- 氰基 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺 酰胺 ( 制备例 355) 和 (4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑使用 上述方法 E 且在 85℃下微波辐射 1 小时而制备。
     LCMS Rt ＝ 3.24 分钟， MS m/z 457[M35ClH]-。
     H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ6.85(d， 1H)， 7.30-7.40(m， 2H)， 7.95(m， 2H)， 8.00(s， 2H)， 8.25(s， 1H)， 8.45(s， 1H)。
     实施例 792
     4-[2-(5- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-3- 氰基 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 苯磺酰胺
     1
     在 N-{1- 叔丁基 -4-[5- 氯 -2-(2- 氰基 -4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺酰基 } 苯氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 }-2， 2， 2- 三氟乙酰胺 ( 制备 例 419， 157mg， 0.20mmol) 于甲醇 (15ml) 所形成的溶液中加入盐酸 (4M 的 1， 4- 二噁烷溶液， 3ml)。所得的黄色溶液在 60℃下搅拌及加热 48 小时。在真空下除去溶剂， 得淡黄色残余 物。此物质经管柱层析纯化 (80g 硅胶管柱 )， 以甲醇∶二氯甲烷 (5 ∶ 95， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为黄色油状固体， 56mg， 产率 59％。
     LCMS Rt ＝ 3.09 分钟。MS m/z 474[M35ClH]+。 1
     H NMR(CD 3OD) ： δ 6.64-6.70(m ， 1H) ， 7.19-7.22(m ， 1H) ， 7.31-7.38(m ， 1H) ， 7.50(br.s， 1H)， 7.64(br-s， 1H)， 7.86-7.90(m， 2H)， 8.10(s， 1H)。
     实施例 793
     3- 氰 基 -4-[2-(1H- 吡 唑 -5- 基 )-4-( 三 氟 甲 氧 基 ) 苯 氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺
     3- 氰基 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 )-4-[2- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ] 苯磺 酰胺 ( 制备例 760， 500mg， 0.88mmol)、 1-( 乙氧基甲基 )-5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧 硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 ( 制备例 337， 600mg， 1.4mmol)、 四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(78mg， 0.067mmol) 和碳酸钠 (420mg， 3.963mmol) 溶于水 (4mL) 和 1， 4- 噁烷 (12mL) 的混合物中， 并 在 85℃和 N2 下加热 7 小时。 另外加入 1-( 乙氧基甲基 )-5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧 硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (100mg， 0.23mmol) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(10mg， 0.008mmol)， 反应物在 85℃和 N2 下搅拌 18 小时。于反应物中加入乙酸乙酯 (20mL) 与饱和食盐水溶液 (20mL) 以使反应骤停。 收集有机层， 以硫酸钠干燥及在真空下浓缩， 接着使用硅胶管柱层析 纯化 ( 二氯甲烷∶甲醇∶乙酸 v/v/v 100 ∶ 0 ∶ 0 至 95 ∶ 5 ∶ 0.5)， 得白色固体。将其溶 于 4M HCl/1， 4- 噁烷 (5mL)， 及在室温下搅拌 4 小时， 接着在真空下浓缩， 使用硅胶管柱层析 纯化 (v/v/v 二氯甲烷∶甲醇∶乙酸 100 ∶ 0 ∶ 0 至 90 ∶ 10 ∶ 1)， 得残余物， 以二氯甲烷 (5mL) 碾制， 得 210mg 标题化合物， 为白色固体 HCl 盐。
     LCMS Rt ＝ 1.56 分钟。MS m/z 509[MH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ6.55(s， 1H)， 6.85(d， 1H)， 7.45-7.50(m， 2H)， 7.75(s， 1H)， 7.90-8.00(m， 2H)， 8.25(s， 1H)， 8.45(s， 1H)。
     实施例 794
     4-[2-(5- 氨 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-4- 氯 苯 氧 基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺
     将二甲亚砜 (5.0mL) 加至含有 N-[1- 叔丁基 -4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ]-2， 2， 2- 三氟乙酰胺 ( 制备例 209， 0.100g， 0.000276mol)、 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧 基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 333， 0.116g， 0.000251mol) 和碳酸钾 (0.104g， 0.000753mol) 的烧瓶内， 反应混合物在室温和氮气下搅拌 16 小时。将 反应混合物倒入水 (50.0mL) 中， 水层经乙酸乙酯 (4×30.0mL) 萃取。合并的有机层经饱和 氯化钠水溶液 (30mL) 冲洗， 以硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩。 残余物溶于甲醇 (5.0mL) 和盐酸 (4M 的 1， 4- 二噁烷溶液， 5.0mL， 0.020mol)， 在 100℃和氮气下搅拌 16 小时。混合 物在真空下浓缩， 残余物经反相层析纯化， 以水∶乙腈∶三氟乙酸 ( 梯度 95 ∶ 5 ∶ 0.1 至 30 ∶ 70 ∶ 0.1， 体积比 ) 洗提， 得无色胶状物。将此物质以庚烷碾制， 得标题化合物， 为白 色粉末， 0.030g， 产率 22％。
     LCMS Rt ＝ 3.40 分钟。MS m/z 501[M35Cl35ClH]+。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ6.75(m， 1H)， 7.2(m， 1H)， 7.35(m， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.85(m， 1H)， 8.4(s， 1H)。
     实施例 795
     3- 氰基 -4-[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     标题化合物由 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-[2- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯 氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 497) 和 1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 硼酸频哪 醇 (pinacol) 酯使用上述方法 E 而制备。纯化后得标题化合物。
     LCMS Rt ＝ 3.96 分钟。MS m/z 523[MH]+。 1
     H NMR(CDCl3) ： δ3.9(s， 3H)， 6.25(m， 1H)， 6.7(m， 1H)， 7.3-7.45(m， 3H)， 7.9(m， 1H)， 8.05(m， 3H)。
     实施例 796
     5- 氯 -4-(4- 氯 -2- 哌啶 -4- 基苯氧基 )-2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     在 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 231， 0.500g， 0.0014mol) 和碳酸钾 (0.579g， 0.00419mol) 于二甲亚砜 (5.0mL) 所形成的溶液中加入 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 333， 0.644g， 0.0014mol)。 混 合 物 在 室 温 和 氮 气 下 搅 拌 1.5 小 时， 接 着 以 乙 酸 乙 酯 (10.0mL) 和 水 (10.0mL) 稀 释。 水 层 经 乙 酸 乙 酯 (3×10.0mL) 萃 取。 合 并 的 有 机 萃 取 液 经 饱 和 氯 化 钠水溶液 (30mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化 (40g 硅胶管柱 )， 以乙酸乙酯∶庚烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 35 ∶ 65， 体积比 ) 洗提， 得 1.03g 的 4-[5- 氯 -2-(2- 氯 -4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺酰 为白色固体。 此物质溶于二氯甲烷 (5.0mL)， 基 }-5- 氟苯氧基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯， 加入三氟乙酸 (1.0mL)， 反应混合物在室温和氮气下搅拌 16 小时。加入甲醇 (5.0mL)， 得 白色沉淀物。此悬浮混合物经 CeliteTM 垫过滤， 并以甲醇冲洗。滤液在真空下浓缩， 残余 物经甲醇 (2.0mL)、 二氯甲烷 (2.0mL) 与饱和碳酸氢钠水溶液 (4.0mL) 稀释， 及在室温下搅 拌 1 小时， 得白色固体。过滤悬浮液， 以水和乙醚冲洗固体。收集的固体以热乙腈和乙醇 (1 ∶ 1v/v) 再结晶， 得标题化合物， 为白色固体， 0.1929mg， 产率 27％。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ1.83(m， 2H)， 1.95(m， 2H)， 3.02(m， 3H)， 3.33(d， 2H)， 6.90(d， 1H)， 7.00(dd， 1H)， 7.33(m， 2H)， 7.85(d， 1H)， 7.90(s， 1H)， 8.29(br.s， 2H)。
     元素分析 C19H17Cl2FN4O3S2.0.12C4H10 ： 理论值 C， 45.41 ； H， 3.51 ； N， 11.01。实验值 ： C， 45.19 ； H， 3.49 ； N， 11.02。
     实施例 797
     3- 氰基 -4-[2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻 二唑 -5- 基苯磺酰胺
     3- 氰基 -4-[2-(5- 甲基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 428， 345mg， 0.46mmol) 溶于 4N HCl/1， 4- 二 TM 噁烷 (5ml)， 并在室温下搅拌 3 小时， 接着在真空下浓缩。所得残余物经 ISCO (12g SiO2) 纯化， 以甲醇∶二氯甲烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 9， 体积比 ) 洗提。纯化的化合物经二氯甲烷(10mL) 碾制， 得标题化合物， 为白色固体 (148mg， 34％ - 以盐酸盐形式单离出 )。
     LCMS Rt ＝ 1.84 分钟。MS m/z 507[MH]+。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ2.25(s， 3H)， 6.85(d， 1H)， 7.50(d， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.80(s， 2H)， 7.90(d， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8.45(s， 1H)。
     实施例 798
     4-{2-[2-( 氨基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 氯苯氧基 }-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二 唑 -5- 基苯磺酰胺
     5- 氯 -4-[4- 氯 -2-(2- 氰 基 吡 啶 -4- 基 ) 苯 氧 基 ]-N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 340， 0.04g， 0.00006mol) 部份溶 于 甲 醇 (5.0mL) 和 1， 4- 二 噁 烷 (5.0mL)。 此 溶 液 在 70 ℃ 下 通 过 含 Raney 镍 催 化 剂 的 TM H-Cube (30mm 匣 ) 三次并以甲醇洗提以得到完全转换。在真空下浓缩， 得标题化合物， 为 无色固体， 0.004g， 产率 10％。
     LCMS Rt ＝ 1.13 分钟。MS m/z 527.0[M35ClH]+。 1
     H NMR(400MHz， CD3OD) ： δ4.11(s， 2H)， 6.52(m 1H)， 6.97(m 1H)， 7.24(m， 1H)， 7.55(m， 4H)， 7.85(s 1H)， 8.59(m， 1H)。
     实施例 799
     3- 氰基 -4-[2-( 四氢 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二 唑 -5- 基苯磺酰胺
     氮气下， 在锌粉 (458mg， 7.00mmol) 和氯化锂 (212mg， 5.00mmol) 于四氢呋喃所形 成的悬浮液中加入二溴乙烷 (0.043mL， 0.50mmol)。混合物在 70℃下加热 10 分钟， 接着冷 却及加入氯三甲基甲硅烷 (0.013mL， 0.10mmol)。搅拌反应混合物 1 小时， 接着加入 4- 碘 四氢 -2H- 哌喃 (1060mg， 5.00mmol)， 继续搅拌 18 小时。将此混合物加至预搅拌 (10 分钟 ) 的由 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-[2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二 唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 429， 11mg， 0.3mmol)、 乙酸钯 (II)(6.7mg， 0.03mmol) 和二环己
     基 (2’ ， 6’ - 二甲氧基联苯 -2- 基 ) 膦 (24.6mg， 0.06mmol) 于四氢呋喃 (0.5mL) 所形成的 悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌 2 小时， 接着倒至饱和氯化铵水溶液 (10mL) 中。水层 经乙酸乙酯 (3×10mL) 萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥及在真空下浓缩， 得残余物， 使用 TM ISCO 系统纯化， 以庚烷∶乙酸乙酯 (1 ∶ 0 至 4 ∶ 6， 体积比 ) 洗提。残余物溶于二氯甲烷 (3mL)， 加入三氟乙酸 (3mL)。在室温下搅拌 1 小时之后， 加入甲醇 (20mL)， 过滤所得的沉淀 物， 滤液在真空下浓缩。粗产物经制备型 HPLC 纯化， 得标题化合物。
     LCMS Rt ＝ 2.51 分钟。MS m/z 509[MH]-。
     实施例 800
     5- 氯 -2- 氟 -N-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-4-[2- 哌啶 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯磺酰胺
     4-[2- 羟 基 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 哌 啶 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 例 317， 51mg， 0.15mmol)、 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-N-( 甲氧基甲基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 349， 50mg， 0.1mmol) 和碳酸钾 (28mg， 0.20mmol) 于无水二甲亚砜 (2mL) 的混合物在 50 ℃ 下加热 30 分钟。反应混合物冷却至室温， 以乙酸乙酯和水稀释。分层， 水层经乙酸乙酯萃 取。 合并的萃取液经饱和氯化钠水溶液和水冲洗， 以硫酸镁干燥及在真空下浓缩， 得标题化 合物， 为淡黄色浓稠油状物， 所述直接用于下一步骤无须进一步纯化。残余物经二氯甲烷 (2mL) 稀释， 加入三氟乙酸 (210μL， 2.7mmol)， 溶液在室温下搅拌 18 小时。反应溶液在真 空下浓缩， 及以制备型 HPLC 纯化， 得标题化合物， 为白色粉末， 55.3mg( 为三氟乙酸盐 )。 35
     LCMS Rt ＝ 1.54 分钟。MS m/z 548[M ClH]+。 1
     H NMR(CD 3OD) ： δ 1.94-2.32(m ， 5H) ， 3.09-3.28(m ， 2H) ， 3.47-3.63(m ， 2H) ， 6.97-7.31(m， 3H)， 7.72-7.55(m， 2H)， 7.74(s， 1H)， 8.12(m， 1H)， 8.21(m， 1H)。
     实施例 801
     4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-2， 5- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     4-(4- 氯 -2-{1-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 } 苯氧基 )-N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 5- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 688， 270mg， 0.321mmol) 溶于二氯甲烷 (15ml)， 加入 N， N， N’ ， N’ - 四甲基萘 -1， 8- 二胺 (85mg， 0.40mmol)， 继之加入氯甲酸 1- 氯乙酯 (0.07ml， 0.65mmol)， 溶液在室温下搅拌 4 小时。溶 液在真空下浓缩， 残余物于乙酸乙酯 (40ml) 和 1M 柠檬酸水溶液 (20ml) 间分配， 乙酸乙酯 层经水冲洗， 以无水硫酸钠干燥， 蒸发及在真空下除去溶剂， 得油状物。此油状物溶于甲醇 (15ml)， 并回流 5 小时。在真空下除去部份的甲醇， 留下约 5ml， 过滤除去沉淀的固体， 使滤 液吸附于硅胶 (5g) 上并干燥， 接着于硅胶上经管柱层析纯化， 以 10-25％ v/v 甲醇 ( 含 10％ v/v 0.880 氨水 )/ 二氯甲烷洗提。如此得标题化合物， 为淡粉红色固体， 80mg。 35 37
     LCMS Rt ＝ 1.10 分钟， m/z ＝ 525[M ClH]+ ； 527[M ClH]+。 1
     H NMR(d 6 -DMSO) ： δ 3.20(brs ， 3H) ， 4.22-4.28(m ， 4H) ， 5.14-5.21(m ， 1H) ， 6.45(d， 1H)， 7.03-7.09(m， 1H)， 7.23(d， 1H)， 7.52-7.61(m， 3H)， 7.72(d， 1H)， 7.89(s， 1H)， 8.75(brs， 1H)。
     CHN 分析 ： 单水合物理论值 ： C 44.24， H 3.16， N 15.48。实验值 ： C 44.33/44.19， H 3.22/3.22， N 15.66/15.68。
     实施例 801- 三氟乙酸盐
     4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-2， 5- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     实施例 801 的三氟乙酸盐的另一种制备方法如下 ：
     3-{5-[5- 氯 -2-(4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺酰 基 }-2， 5- 二氟苯氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 850， 145.47g， 0.1455mol) 溶于二氯甲烷 (1450mL)， 接着缓缓加入三氟乙酸 (354.7mL， 4.69mol) 历时 30 分钟。 粉红色混合物在室温下搅拌 2 小时， 接着加入甲醇 (1450mL)， 得白色沉淀物。 过滤出固体， 滤液在真空下浓缩， 得油状物。此油状物溶于小量甲醇中， 在搅拌的情况下非 常缓慢地加入叔丁基甲基醚， 得不结晶的油状分散液。 在真空下除去溶剂， 残余物溶于甲醇 及蒸发， 再重复此步骤二次， 得泡沫。 此泡沫经叔丁基甲基醚碾制， 过滤及干燥， 得标题化合 物的三氟乙酸盐， 为淡黄色粉末 (120g)。
     HPLC Rt ＝ 2.22 分钟。 1
     H NMR(CD3OD)δ4.50-4.55(m， 4H)， 5.19-5.28(m， 1H)， 6.39(d， 1H)， 6.76-6.82(m， 1H)， 7.27(d， 1H)， 7.54(d， 1H)， 7.60-7.64(m， 1H)， 7.68-7.74(m， 2H)， 8.24(s， 1H)。
     实施例 802
     3- 氰基 -4-[2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯
     磺酰胺
     在 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-[2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 711， 59.7mg， 0.091mmol) 于二氯甲烷 (3mL) 所形成的溶液中加入三氟乙酸 (0.33mL)。混合物在室温和氮气下搅拌一夜。反应混合 物在真空下浓缩。紫色残余物于二氯甲烷 (10mL) 和水 (10mL) 间分配。水层经二氯甲烷 (3×10mL) 萃取， 合并的有机层经饱和氯化钠水溶液 (10mL) 冲洗， 以无水硫酸钠干燥， 过滤 及在真空下除去溶剂， 得棕色固体 (30.7mg， 67％ )。
     LCMS Rt ＝ 3.81 分钟， MS m/z 505[MH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ7.28(m， 1H)， 7.56(m， 1H)， 7.91(m， 1H)， 7.98(m， 1H)， 8.02(m， 1H)， 8.18(m， 1H)， 8.27(m， 1H)， 8.44(s， 1H)， 9.31(m， 1H)， 9.45(m， 1H)。
     方法 2
     实施例 802 的钠盐可亦由下列方法制备。
     在 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-[2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 711， 18.2g， 0.028mol) 于二氯甲烷 (182mL) 所形成的溶液中逐滴加入三氟乙酸 (91mL) 历时 3 分钟。搅拌混合物 45 分钟， 接着加入水 (200mL) 和甲醇 (200mL)。所得的淤浆在室温下搅拌 18 小时， 接着以短硅胶垫过滤 ( 直径 9cm× 深 2cm)。滤液在真空下浓缩以除去有机物， 接着加入饱和碳酸氢钠水溶液 (91mL) 和 二氯甲烷 (150mL) 且剧烈搅拌 30 分钟。水层经甲基乙基酮 (3×100mL) 萃取， 加入碳酸氢 钠固体 (20g) 以改良水层 / 有机层的分离。合并的有机萃取液经食盐水 (150mL) 冲洗， 以 硫酸钠干燥， 接着加入甲苯 (180mL)， 及在真空和 50℃下浓缩 / 干燥。所得的淡橙色固体 (14.7g) 在室温下于水 (120mL) 中形成淤浆历时 100 分钟， 接着过滤及在真空下干燥， 得标 题化合物的钠盐， 为乳色固体 (9.6g)。 19
     FNMR(d6-DMSO) ： δ-60.5ppm(s)。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ7.22(d， 1H)， 7.43(d， 1H)， 7.80-8.00(m， 4H)， 8.04(s， 1H)， 8.13(s， 1H)， 9.28(s， 1H)， 9.45(s， 1H)。
     实施例 803
     4-[2-(5- 氨 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-4- 氯 苯 氧 基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基苯磺酰胺
     标题化合物由 N-[1- 叔丁基 -4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-2， 2， 2- 三氟乙酰胺 ( 制备例 209) 和 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 3， 4- 噻 二唑 -2- 基苯磺酰胺 ( 制备例 247) 使用上述方法 B 而制备， 惟藉由在 55℃下于经 HCl( 气 体 ) 饱和的甲醇中加热 16 小时以除去保护基。以制备型 HPLC 纯化， 得标题化合物。
     LCMS Rt ＝ 1.61 分钟。
     MS m/z 503[M37ClH]+， 501[M35ClH]+。 1
     H NMR(d 6-DMSO) ： δ 4.50(br s ， 2H) ， 6.89(m ， 1H) ， 7.21(m ， 1H) ， 7.37(m ， 1H) ， 7.66(m， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.89(m， 1H)， 8.81(d， 1H)。
     实施例 804
     4-[4- 氯 -5- 氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯氧基 ]-3- 氰基 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 苯磺酰胺
     在 4-[5- 氯 -2-(2- 氰基 -4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺酰基 } 苯氧基 )-4- 氟苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 728， 190mg， 0.26mmol) 于 二氯甲烷 (5mL) 所形成的溶液中加入三氟乙酸 (0.3mL， 3.65mmol)， 反应混合物在室温下搅 拌 16 小时。于反应物中加入水 (10mL) 以使反应骤停， 搅拌所得的混合物 20 分钟。接着分 层， 有机层经饱和氯化钠水溶液 (5mL) 冲洗， 以无水硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩。粗 TM 质油状物经 ISCO (5g 匣 ) 纯化， 以 1-20％ v/v 梯度的甲醇 / 二氯甲烷为洗提液洗提。得 标题化合物， 为白色固体 (61mg。50％ )。
     LCMS Rt ＝ 4.51 分钟， MS m/z 477[M35ClH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ6.95(m， 1H)， 7.10(m， 1H)， 7.55(m， 1H)， 7.80-8.01(m， 2H)， 8.10(m， 2H)， 13.0(brs， 1H)。
     实施例 805
     2， 5- 二氟 -4-[2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 苯磺酰胺
     N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4， 5- 三氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 647， 44mg， 0.10mmol)、 2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 712， 34mg， 0.10mmol)、 和碳酸钾 (55mg， 0.40mmol) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (1.0ml) 中的混合物在室温下搅拌 24 小 时。将反应混合物倒至 2M 盐酸水溶液 (5.0ml) 中及过滤， 得固体。此固体溶于二氯甲烷 (1.0ml)， 将三氟乙酸 (1.0ml) 加至溶液中。搅拌所得的溶液 16 小时。甲醇 (5.0ml) 加至 反应混合物中， 过滤出聚合的固体。滤液在真空下浓缩， 得残余物。使残余物通过 5g SCXTM 管柱， 以 1 ∶ 1 二氯甲烷∶甲醇溶液洗提， 接着以 1 ∶ 0.75 ∶ 0.25 的二氯甲烷∶甲醇∶ 7N 氨的甲醇洗提。滤液在真空下浓缩， 以 HPLC 纯化。产率 7.3mg， 14％。
     LCMS Rt ＝ 2.44 分钟， MS m/z 516[MH]+。 1
     H NMR(400MHz， CD3OD) ： δ7.25(m， 1H)， 7.30(d-d， 1H)， 7.80-7.85(m， 2H)， 8.00(d， 1H)， 8.05(d-d， 1H)， 8.25(s， 1H)， 9.30(d， 1H)， 9.50(s， 1H)。
     实施例 806
     5- 氯 -2- 氟 -4-{4- 氟 -2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 苯 氧基 }-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     标 题 化 合 物 以 与 下 述 实 施 例 807 类 似 的 方 法 使 用 4-[2-(1- 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氟苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰 胺 ( 实施例 810， 45mg， 0.08mmol) 而制备。产率 14.5mg， 34％。 35
     LCMS Rt ＝ 2.49 分钟， m/z 539[M ClH]+。
     TLC Rf ＝ 0.5( 甲基异丁基酮∶乙酸∶水 2 ∶ 1 ∶ 1)。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ2.94(s， 3H)， 4.13-4.58(m， 4H)， 5.20(m， 1H)， 6.43(s， 1H)， 6.81(d， 1H)， 7.26-7.34(m， 1H)， 7.39-7.48(m， 2H)， 7.67-7.74(m， 2H)， 7.91(s， 1H)。
     实施例 807
     5- 氯 -2- 氟 -4-{4- 氟 -2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 苯
     氧基 }-N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺
     4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氟苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺 ( 实施例 808， 29mg， 0.052mmol) 于二氯甲烷 (2ml) 中搅拌， 加入甲 醇 (0.2ml)、 甲醛水溶液 (0.015ml， 37％ wt/vol)， 反应物在室温下继续搅拌 30 分钟。加 入三乙酰氧基氢硼化钠 (37mg， 0.172mmol)， 搅拌溶液 3 小时。在真空下除去溶剂， 残余物 溶于乙酸乙酯， 以饱和碳酸氢钠水溶液 (2×10ml) 和食盐水 (2×10ml) 萃取。分离出有机 层， 以硫酸钠干燥， 过滤及蒸发， 得固体。化合物经制备型 HPLC 纯化， 得标题化合物。产率 15.9mg， 57％。LCMS Rt ＝ 2.38 分钟， m/z 538[M35ClH]+。 1
     H NMR(CD3OD) ： δ4.25(m， 4H)， 5.25(m， 1H)， 6.34(s， 1H)， 6.92(d， 1H)7.08(s， 1H)， 7.45(m， 3H)， 7.66(s， 1H)， 7.79(d， 1H)， 8.92(s， 1H)， 9.17(brs， 1H)， 11.32(brs， 1H)。
     实施例 808
     4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氟苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺
     标题化合物以与下述实施例 809 类似的方法由 {[5- 氯 -4-(2-{1-[1-( 二苯基甲 基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 }-4- 氟苯氧基 )-2- 氟苯基 ] 磺酰基 }1， 3- 噻 唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 683， 140mg， 0.177mmol) 而制备。产率 42mg， 42％。 35
     LCMS Rt ＝ 1.04 分钟， m/z 524[M ClH]+。 1
     H NMR(CD3OD) ： δ4.25(m， 4H)， 5.25(m， 1H)， 6.34(s， 1H)， 6.92(d， 1H)7.08(s， 1H)， 7.45(m， 3H)， 7.66(s， 1H)， 7.79(d， 1H)， 8.92(s， 1H)， 9.17(brs， 1H)， 11.32(brs， 1H)。
     实施例 809
     4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-3- 氰基 -N-1， 3- 噻 唑 -4- 基苯磺酰胺
     ({4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-3- 氰基苯基 } 磺酰基 )1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 679， 200mg， 0.326mmol) 于 4M 盐酸溶液 /1， 4- 二噁烷 (10ml) 中在室温下搅拌 2 小时。 反应混合物在真空下浓缩， 残余物于甲基 - 叔 丁基醚 (80ml) 和水 (40ml) 间分配。在水层中加入碳酸氢钠以使中和至 pH ＝ 7， 接着在真 空下浓缩。 粗产物于硅胶上经管柱层析纯化， 以二氯甲烷∶甲醇∶ 0.880 氨水， 90 ∶ 10 ∶ 1 至 70 ∶ 30 ∶ 3 洗提。得暗黄色粉末 (65mg)， 以甲基叔丁基醚碾制， 得标题化合物， 为暗黄 色粉末， 55mg。
     LCMS Rt ＝ 1.26 分钟， m/z 513[M35ClH]+ ； 515[M37ClH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO)δ3.31(bs， 2H)4.04-4.14(m， 4H)， 5.05-5.14(m， 1H)， 6.30(s， 1H) ， 6.38(bs ， 1H) ， 6.86(d ， 1H) ， 7.43(d ， 1H) ， 7.61(m ， 2H) ， 7.68(m ， 1H) ， 7.84(m ， 1H) ， 8.01(s， 1H)， 8.67(s， 1H)。
     实施例 810
     4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氟苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     标 题 化 合 物 以 与 上 述 实 施 例 809 类 似 的 方 法 由 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-4-(2-{1-[1-( 二 苯 基 甲 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -5- 基 }-4- 氟 苯 氧 基 )-2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 681， 500mg， 0.594mmol) 而制备。最 TM 后的纯化系经由将固体悬浮于甲醇中及使混合物经 Celite 过滤 ( 丢弃不溶的紫色固体 ) 而达成。 蒸发无色的滤液， 残余物经乙醚制， 过滤出灰白色固体， 在 60℃真空下干燥， 得标题 化合物。产率 113mg， 34％。
     LCMS Rt ＝ 1.10 分钟， m/z 525[M35ClH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ4.27(m， 4H)， 5.23(m， 1H)， 6.40(s， 1H)， 6.92(d， 1H)7.34(m， 1H)， 7.45(m， 2H)， 7.69(s， 1H)， 7.79(d， 1H)， 8.35(s， 1H)， 8.72(brs， 1H)， 9.10(brs， 1H)。
     143102348697 A CN 102348716
     19说明书124/241 页FNMR(d6-DMSO)δ74.39(s， 3F)106.9(s， 1F)116.7(s， 1F)。
     TLC Rf ＝ 0.5( 甲基异丁基酮∶乙酸∶水 2 ∶ 1 ∶ 1)。
     实施例 811
     4-{4- 氯 -2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 苯氧基 }-2， 5- 二 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-2， 5- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 实施例 801， 54mg， 0.1mmol) 与二氯甲烷 (2mL)、 甲醇 (0.2mL) 和 37 ％ w/v 甲醛水溶液 (0.025mL， 0.34mmol) 在室温下搅拌 15 分钟。加入三乙酰氧基 氢硼化钠 (68mg， 0.32mmol)， 反应物在室温下搅拌 18 小时。加入 37 ％ wt/vol 甲醛水 溶液 (0.025mL， 0.34mmol)， 搅拌反应物 15 分钟， 接着加入三乙酰氧基氢硼化钠 (68mg， 0.32mmol)， 反应物在室温下搅拌 3 小时。 蒸发混合物， 残余物溶于乙酸乙酯 (20mL)， 以饱和 碳酸氢钠水溶液 (2×10ml) 与饱和氯化钠水溶液 (2×10ml) 冲洗。分离出有机层， 以硫酸 钠干燥， 过滤及蒸发， 得固体。 此固体悬浮于甲基异丁基酮∶乙酸∶水 2 ∶ 1 ∶ 1， 及以甲基 及在真空下浓 异丁基酮∶乙酸∶水 2 ∶ 1 ∶ 1 洗提经过硅胶管柱 (5g)。合并适合的馏份， 缩， 得薄膜。 此薄膜先经乙酸乙酯接着以乙醚刮碾纯化， 在真空下干燥， 得标题化合物， 为白 色固体。产率 30mg， 54％。
     LCMS Rt ＝ 1.11 分钟， m/z 539[M35ClH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ2.80(s， 3H)， 4.10(m， 2H)， 4.24(m， 2H)， 5.05(m， 1H)， 6.43(d， 1H)， 7.07(m， 1H)， 7.22(d， 1H)， 7.57(m， 3H)， 7.69(s， 1H)， 7.89(s， 1H)。
     TLC Rf ＝ 0.5( 甲基异丁基酮∶乙酸∶水 2 ∶ 1 ∶ 1)。
     实施例 811 的钠盐
     4-{4- 氯 -2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 苯氧基 }-2， 5- 二 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺钠盐
     实施例 811 的钠盐可由下列方法制备 ：
     4-{4- 氯 -2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 苯氧基 }-2， 5- 二 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 实施例 811， 35.0g， 0.06494mol) 悬浮于水 (210mL)， 逐滴加入氢氧化钠 (2.47g， 0.06169mol) 于水 (210mL) 所形成的溶液历时 10 分钟。过滤所 得的混浊溶液， 及在真空下除去水， 得白色泡沫。此泡沫经叔丁基甲基醚碾制， 过滤出白色 固体及干燥， 得标题化合物， 为白色粉末 (28.85g)。 1
     H NMR(d 6 -DMSO) δ 2.27(s ， 3H) ， 3.29-3.35(m ， 2H) ， 3.54-3.59(m ， 2H) ， 4.70-4.79(m ， 1H) ， 6.34(d ， 1H) ， 7.04-7.10(m ， 1H) ， 7.18-7.21(d ， 1H) ， 7.49(d ， 1H) ，
     7.53-7.60(m， 3H)， 7.90(s， 1H)。
     实施例 811
     4-{4- 氯 -2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 苯氧基 }-2， 5- 二 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     另一种制备实施例 811 的方法如下所述 ：
     4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-2， 5- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺三氟乙酸盐 ( 实施例 801， 110.45g， 0.1558mol) 溶于二氯甲 烷 (1050mL) 和 甲 醇 (110.45mL)。 加 入 乙 酸 (17.86mL， 2.73mol)， 继之加入甲醛水溶液 (58.54mL， 37wt％水溶液， 0.779mol)， 在室温下搅拌 30 分钟。接着溶液于冰浴中冷却， 加入 三乙酰氧基氢硼化钠 (82.56g， 0.3895mol)， 搅拌且同时升温至室温历时 1.5 小时。加入甲 醛水溶液 (29.27mL， 37wt％水溶液， 0.3895mol)， 搅拌 30 分钟， 接着加入三乙酰氧基氢硼化 钠 (82.56g， 0.3895mol)， 在室温下搅拌 1.5 小时。 于反应物中加入水 (552.25mL) 以使反应 接着分成二等份加入 0.880 氨水 (100mL)， 继续搅拌 30 分钟。所得的固 骤停， 搅拌 30 分钟， 体经过滤及干燥， 得粗质标题化合物， 为白色固体 (135g)。粗产物悬浮于乙醇 (405mL)， 和 回流加热 1 小时， 接着加入水 (405mL)， 所得的淤浆在 90℃下搅拌 30 分钟， 接着使之冷却至 35℃。过滤出固体及干燥， 得标题化合物， 为白色固体 (67.5g)。
     HPLC Rt ＝ 2.43 分钟。
     LCMS Rt ＝ 2.11 分钟， m/z ＝ 539[M35ClH]+。 1
     H NMR(d 6 -DMSO) δ 2.96(s ， 3H) ， 4.28-4.35(m ， 2H) ， 4.42-4.51(m ， 2H) ， 5.11-5.21(m， 1H)， 6.47(d， 1H)， 7.04-7.10(m， 1H)， 7.24-7.26(m， 1H)， 7.55-7.62(m， 3H)， 7.73(d， 1H)， 7.92(s， 1H)。
     实施例 812
     4-[2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺
     标 题 化 合 物 根 据 与 下 文 实 施 例 813 所 用 类 似 的 方 法 使 用 下 列 而 制 备 ：5- 氯 -N-( 乙氧基甲基 )-2， 4- 二氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺、 5- 氯 -N-[(4E)-3-( 乙氧基 甲基 ) 嘧啶 -4(3H)- 亚基 ]-2， 4- 二氟苯磺酰胺和 5- 氯 -N-[(4E)-1-( 乙氧基甲基 ) 嘧 啶 -4(1H)- 亚基 ]-2， 4- 二氟苯磺酰胺 ( 制备例 719)( 为三种位向异构体的混合物 ) 与 2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯酚 ( 制备例 721)。
     LCMS Rt ＝ 1.39 分钟， MS m/z 506[MH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ6.90-7.02(m， 2H)， 7.05(s， 1H)， 7.21-7.29(m， 2H)， 7.66(dd， 1H)， 7.77(d， 1H)， 7.90-8.30(m， 4H)， 8.62(s， 1H)。
     实施例 813
     5- 氯 -4-[4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯氧基 ]-2- 氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯 磺酰胺
     5- 氯 -N-( 乙 氧 基 甲 基 )-2， 4- 二 氟 -N- 嘧 啶 -4- 基 苯 磺 酰 胺 和 5- 氯 -N-[(4E)-3-( 乙 氧 基 甲 基 ) 嘧 啶 -4(3H)- 亚 基 ]-2， 4- 二 氟 苯 磺 酰 胺 和 5- 氯 -N-[(4E)-1-( 乙氧基甲基 ) 嘧啶 -4(1H)- 亚基 ]-2， 4- 二氟苯磺酰胺 ( 制备例 719) ( 为三种位向异构体的混合物 )(64mg， 0.18mmol)、 4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯 酚 ( 制备例 89)(37mg， 0.18mmol) 和碳酸钾 (37mg， 0.26mmol) 于二甲亚砜 (1mL) 所形成的 悬浮液在室温下搅拌 19 小时， 接着以乙酸乙酯 (30mL) 稀释， 以 1M 氢氧化钠水溶液、 水、 饱 和氯化钠水溶液冲洗， 以无水硫酸钠干燥， 及在真空下浓缩。残余物置于三氟乙酸 (1mL) 并 搅拌 3 小时， 接着在真空下浓缩。残余物经反相 HPLC 纯化， 得 29mg(27％ ) 所欲的产物， 为 白色固体。
     LCMS Rt ＝ 1.67 分钟。MS m/z 494[MH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： 3.77(s， 3H)， 6.33(d， 1H)， 6.96-7.02(m， 2H)， 7.32(d， 1H)， 7.41(d， 1H)， 7.55-7.65(m， 2H)， 7.96(d， 1H)， 8.25(d， 1H)， 8.60(s， 1H)。
     实施例 814
     4-[2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 苯磺酰胺
     标题化合物根据与制备例 669 所用类似的方法由 2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯酚 ( 制备例 721) 和 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 苯磺酰胺 ( 制备例 247) 而制备。利用半制备型 HPLC 纯化， 以 15-100％ MeOH/H2O 洗提， 得 标题化合物。
     LCMS Rt ＝ 1.47 分钟， MS m/z 512[MH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ6.96(m， 1H)， 7.04(m， 1H)， 7.23(m， 2H)， 7.60(m， 1H)， 7.73(d， 1H)， 7.91(m， 2H)， 8.83(m， 1H)。
     下列又更多本发明的实施例同样地系根据与上文所述的一般反应图、 上文所述的 数据库 1 和 2、 及实施例 1-6、 95-99、 134、 170 和 279 中所述的方法 A-M 相类似的方法， 或任 何其他所提供的充分描述的实验条件， 必要时改用适合的起始物且对由反应图和提供的条 件及一般常识得知的实验条件进行适合的改变而制造。纯化系利用硅胶管柱层析、 碾制或 制备型 HPLC 来进行。
     实施例 878 3- 氰基 -4-[2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺
     上述实施例 878 可由下列方法制备。 2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚 ( 制备例 888， 1.03g， 4.02mmol) 置于二甲亚砜 (50mL， 600mmol) 中， 加入碳酸钾 (1.03g， 7.45mmol)， 继之加入 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲 氧基苄基 )-4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 68， 1.74g， 4.00mmol)。反 应混合物在 23℃下搅拌 18 小时。反应混合物经水稀释， 以乙醚萃取二次。合并的有机层依 序以水和食盐水冲洗。有机层经硫酸镁干燥， 接着以活性碳处理及以硅藻土垫过滤。在真 空下除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷 (100mL， 2000mmol)， 加入三氟乙酸 (2.0mL， 26mmol)。 搅拌溶液 2 小时， 接着在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化 (40g 硅胶管柱， 0 至 10％甲 醇 / 二氯甲烷梯度洗提 )。合并产物馏份， 在真空下浓缩得残余物。残余物经乙醚碾制， 过 滤收集固体。真空干燥后得 1.35g 产物， 为白色固体。
     LCMS Rt ＝ 1.67 分钟， MS m/z 521[MH]+。 1
     H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ7.14(d， 1H)， 7.57(d， 1H)， 7.68(m， 1H)， 7.85(dd， 1H)， 7.89(d， 1H)， 7.98(dd， 1H)， 8.25(d， 1H)， 8.49(s， 1H)， 9.29(dd， 1H)， 9.40(dd， 1H)。
     实施例 1022
     4-{4- 氯 -2-[2-( 二 甲 氨 基 ) 吡 啶 -4- 基 ] 苯 氧 基 }-3- 氰 基 -N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺
     将六甲基二硅烷基胺化锂溶液 (1.0M 四氢呋喃溶液， 272μL， 0.272mmol) 加至由 4-(4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 853， 100.0mg， 0.2180mmol) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL， 40mmol) 所形成的溶液中。搅拌 5 分钟之后， 加入 [(2， 4， 5- 三氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 854， 72mg， 0.18mmol) 固体。反应混合物在环境温度下搅拌。2 小时后， 反应混合物经水稀释， 以饱和 氯化铵水溶液中和， 及以乙酸乙酯萃取 (3x)。合并的有机层经食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤， 与硅藻土一起浓缩。残余物经自动式快速层析纯化 (24g SiO2， 己烷 / 乙酸乙酯 )， 得 中间体。
     LC/MS Rt ＝ 1.96 分钟， MS m/z 764[M35ClH]+。 1
     H NMR(d6-DMSO) ： δ9.11(d， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.98(m， 1H)， 7.91(d， 1H)， 7.72(d， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7.40(d， 1H)， 7.12(m， 1H)， 6.93(br s， 1H)， 6.76(m， 1H)， 3.48(m， 4H)， 3.40(m， 4H)， 1.41(s， 9H)， 1.22(s， 9H)。
     将 三 氟 乙 酸 (500μL， 7mmol) 加 至 由 4-{4-[2-(4-{[( 叔 丁 氧 羰 基 )(1， 3- 噻 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 磺酰基 }-2， 5- 二氟苯氧基 )-5- 氯苯基 ] 吡啶 -2- 基 } 哌嗪 -1- 甲酸叔 丁酯于 5mL 二氯甲烷所形成的溶液中。在环境温度下搅拌 3 小时之后， 反应混合物在真空 下浓缩。残余物置于 2mL 二甲亚砜， 以棉花垫过滤， 及以反相 HPLC 纯化。含产物的馏份在 真空下浓缩， 残余物的溶液经水稀释及冷冻干燥， 得灰白色粉末 (85.0mg， 83％ )。 35
     LC/MS Rt ＝ 1.43 分钟， MS m/z 564[M ClH]+。
     161102348697 A CN 102348716
     1说明书142/241 页H NMR(d6-DMSO) ： δ11.42(s， 1H)， 8.91(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.57(m， 1H)， 7.31(d， 1H)， 7.13(m， 1H)， 7.06(d， 1H)， 7.01(br s， 1H)， 6.82(m， 1H)， 3.72(m， 4H)， 3.18(m， 4H)。
     实施例 1023
     2， 5- 二氟 -4-{2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-4-( 三氟甲 基 ) 苯氧基 }-N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺
     2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备 例 855， 137mg， 0.00046mol) 溶于乙腈 (10mL)， 以叔丁醇钾 (57mg， 0.0005mol) 处理， 及在氮 气下搅拌 30 分钟。加入 1， 3- 噻唑 -4- 基 [(2， 4， 5- 三氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 297， 182mg， 0.00046mol)， 及搅拌溶液 2 小时。加入水 (0.2mL)， 蒸发溶液。残余物 悬浮于水中， 以乙酸乙酯萃取 (1×20mL)。分离出有机层， 以食盐水冲洗 (2×20mL)。分离 出有机层， 以无水硫酸钠干燥， 过滤及蒸发， 得泡沫。此泡沫经 ISCOTM Companion(4g 硅胶， 以二氯甲烷∶乙酸 99.5 ∶ 0.5 至二氯甲烷∶甲醇∶乙酸 95 ∶ 5 ∶ 0.5 洗提 ) 纯化。蒸发 所欲的馏份而得薄膜。此薄膜经乙醚碾制， 得标题化合物， 为白色固体 (11mg)。
     LCMS Rt ＝ 1.19 分钟， MS m/z ＝ 572[MH]+。
     TLC 二氯甲烷∶甲醇∶乙酸 95 ∶ 5 ∶ 0.5， Rf ＝ 0.5。 1
     H NMR(CDCl3)δ3.15(s， 3H)， 4.24-4.34(m， 2H)， 4.83-4.87(m， 2H)， 5.41-5.49(m， 1H)， 6.42(s， 1H)， 6.47(s， 1H)， 6.82(d， 1H)， 7.27(s， 1H)， 7.61(d， 1H)， 7.67(s， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.91-7.95(m， 1H)， 8.21(s， 1H)。
     实施例 1024
     4-{4- 氯 -2-[1-(1- 乙基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 苯氧基 }-3- 氰 基 -N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺
     在 4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-3- 氰基 -N-1，3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺 ( 实施例 809， 500mg， 0.000797mol) 于甲醇 (4mL) 和二氯甲烷 (4mL) 所形成的悬浮液中加入三乙胺 (161mg， 0.00159mol)， 反应物于冰 / 水浴中冷却至 0℃。于 悬浮液中加入三乙酰氧基氢硼化钠 (422mg， 0.00199mol)， 接着反应物在 0 ℃下搅拌 10 分 钟。逐滴加入乙醛 (105mg， 0.00239mol)， 反应物在 0℃下搅拌 1.5 小时。在真空下除去溶 剂， 得橙色油状物， 于二氯甲烷 (25mL) 和水 (25mL) 间分配。 分离出有机层， 水层经二氯甲烷 (2×20mL) 萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液 (20mL) 冲洗， 及以相分离器过滤。在 真空下除去溶剂， 得粉红色固体， 以热乙酸乙酯 (10.0mL) 碾制， 使之冷却至室温接着过滤， 得标题化合物， 为白色固体 (431mg)。

    [1001] LCMS Rt ＝ 1.95 分钟， MS m/z ＝ 541[MH]+。 1

    [1002] H NMR(d 6 -DMSO) δ 1.11(t ， 3H) ， 3.26(q ， 2H) ， 4.16(brs ， 2H) ， 4.42(brs. ， 2H) ， 5.14(brs. ， 1H) ， 6.30(d ， 1H) ， 6.99(d ， 1H) ， 7.11(d ， 1H) ， 7.53(d ， 1H) ， 7.63(d ， 1H) ， 7.72-7.77(m， 2H)， 7.89(dd， 1H)， 8.14(d， 1H)， 8.92(d， 1H)。

    [1003] 实施例 1025

    [1004] 4-{4- 氯 -2-[2-( 环 丁 氧 基 ) 吡 啶 -4- 基 ] 苯 氧 基 }-3- 氰 基 -N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1005] 4-{4- 氯 -2-[2-( 环丁氧基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯氧基 }-3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基 苄基 )-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 861， 40mg， 0.000058mol) 溶于二氯甲烷 (1mL) 并冷却至 0℃。加入三氟乙酸 (0.2mL， 0.00261mol)， 搅拌反应物 1 小时， 缓缓升温至 室温。在真空下除去溶剂， 残余物再溶解于二氯甲烷 (1mL)。再次在真空下除去溶剂， 得紫 TM 色残余物 (154mg)。此物质悬浮于甲醇 (3mL)， 及以 Celite 过滤。在真空下除去溶剂， 得 标题化合物， 为灰白色固体 (15.5mg)。

    [1007] LCMS Rt ＝ 1.83 分钟， MS m/z ＝ 540[M35ClH]+。 1

    [1008] H NMR(CD 3 OD) δ 1.62-1.74(m ， 1H) ， 1.79-1.88(m ， 1H) ， 2.04-2.14(m ， 2H) ， 2.38-2.45(m， 2H)， 5.03-5.11(m， 1H)， 6.87-6.90(m， 2H)， 7.08-7.09(m， 1H)， 7.33(d， 1H)， 7.57-7.60(dd， 1H)， 7.63(d， 1H)， 7.93(dd， 1H)， 8.07-8.09(m， 1H)， 8.12(d， 1H)， 8.20(s， 1H)。

    [1009] 实施例 1026

    [1010] 4-{4- 氯 -2-[2-( 二 甲 氨 基 ) 吡 啶 -4- 基 ] 苯 氧 基 }-3- 氰 基 -N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1006] 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 65， 40mg， 0.14mmol)、 4- 氯 -2-[2-( 二甲氨基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯酚 ( 制备例 865， 35.0mg， 0.141mmol) 和碳酸钾 (58mg， 0.42mmol) 于二甲亚砜 (1mL， 20mmol) 在 150℃下搅拌 16 小时。反应混合物冷却至 环境温度， 倒入饱和氯化铵水溶液中。水层经乙酸乙酯 (3x) 萃取。合并的有机层经食盐水 冲洗， 以硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷， 与硅藻土一起浓缩， 以 自动式快速层析纯化 (12g SiO2， 己烷至 20％甲醇 / 乙酸乙酯 )。含产物的馏份在真空下浓 缩， 接着加入水和最小量的乙腈及冷冻干燥得产物， 为淡黄色粉末 (40mg， 60％ )。 35

    [1013] LC/MS Rt ＝ 1.40 分钟， MS m/z 513[M ClH]+。 1

    [1014] H NMR(d6-DMSO) ： δ8.03(m， 2H)， 7.94(s， 1H)， 7.86(m， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.60(m， 1H)， 7.41(d， 1H)， 6.89(d， 1H)， 6.60(m， 2H)， 2.95(s， 6H)。

    [1015] 实施例 1027

    [1016] 5- 氯 -2- 氟 -4-[2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 苯磺酰胺

    [1012] 在 搅 拌 和 室 温 下，在 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2- 氟 -4-[2- 哒 嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺 ( 制备例 900， 30.3g， 44.4mmol) 于 1， 4- 二噁烷 (250mL) 所形成的溶液中逐滴加入 4M 的 HCl/1， 4- 二噁烷溶液 (300mL) 历时 30 分钟。所得的悬浮液在室温下搅拌 3 小时， 接着在真空下浓缩。残余物与 乙醚 (3×300mL) 共沸蒸馏， 继之以乙醚 (200mL) 碾制， 得粗质物质， 为淡黄褐色固体。将 此物质悬浮于甲醇 (200mL)， 及以 Celite 过滤， 以甲醇 (400mL) 冲洗， 所得的滤液在真空下 浓缩， 得浅棕色固体。将此物质悬浮于水 (100mL)， 分批以 880 氨水 (60mL) 处理直到达 pH 9-10。所得的溶液乙醚 (3×75mL) 冲洗， 以柠檬酸酸化水层至 pH ＝ 5。混合物接着经乙酸 乙酯 (3×200mL) 萃取， 加入食盐水 (100mL) 以帮助分层。 合并的有机层经水 (200mL) 冲洗， 以 MgSO4 干燥， 及在真空下浓缩至约 100mL， 所述时可观察到沉淀物。使此混合物冷却 18 小 时， 过滤所得的固体并以冷的乙酸乙酯 (10mL) 冲洗， 及在真空和 60℃下干燥， 得标题化合

    [1018] 物， 为浅棕色结晶状固体 (17.5g)， 含 8.2 重量％乙酸乙酯溶剂合物。

    [1019] LCMS Rt ＝ 1.58 分钟。MS m/z 532[M35ClH]+。 1

    [1020] H NMR(d6-DMSO) ： δ7.30(d， 1H)， 7.50(d， 1H)， 7.83-7.85(m， 1H)， 7.92-7.98(m， 2H)， 8.08-8.13(m， 1H)， 8.81(s， 1H)， 9.32(d， 1H)， 9.51(s， 1H)。

    [1021] 微量分析： C19H10ClF4N5O3S2.0.55EtOAc， 理 论 值 C， 43.91， H， 2.48， N， 12.08， Cl， 6.13％ ； 实验值 C， 43.90， H， 2.42， N， 12.04， Cl， 6.14％。

    [1022] 实施例 1028

    [1023] 4-[2-(3- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺

    [1024] 在 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2- 氟 -4-{2-[3- 硝 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 }-N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺 ( 制备例 867， 3.20g， 4.00mmol) 于乙醇 (200mL) 所形成的溶液中加入饱和氯化铵水溶液 (50mL) 和铁 (5.66g， 101mmol)。反应溶液在 80℃下加热 15 分钟。冷却溶液， 过滤， 及以饱 和碳酸氢钠水溶液调整至 pH ＝ 9。过滤混合物， 接着浓缩以除去大部份的乙醇。所得的淤 浆经二氯甲烷 (3X) 萃取。合并有机萃取液， 以无水硫酸镁干燥， 过滤， 及浓缩。如此得到氨 基吡唑的黄色泡沫。于其中加入经 HCl(g) 饱和的甲醇溶液 (200mL)， 混合物在 60℃下加热 2 小时。 冷却反应溶液， 浓缩， 及以自动式管柱层析纯化， 使用 0-10％甲醇 / 二氯甲烷梯度洗 提。再以制备型 HPLC 纯化得 TFA 盐。所得的白色固体再溶于经 HCl(g) 饱和的甲醇溶液， 浓缩 (3X)， 以单离出标题化合物的 HCl 盐 (1.20g， 53％ )， 为白色固体。

    [1026] LC/MS Rt ＝ 1.67 分钟。

    [1027] MS m/z 535[M35ClH]+。 1

    [1028] H NMR(d6-DMSO) ： δ7.25(d， 1H)， 7.32(d， 1H)， 7.73(m， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.99(m， 1H)， 8.09(s， 1H)， 8.86(s， 1H)。

    [1025] 实施例 1029

    [1030] 4-[2-(3- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺

    [1029] 在 [(5- 氯 -2- 氟 -4-{2-[3- 硝 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 } 苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制 备例 872， 55g， 74mmol) 于乙醇 (800mL) 所形成的溶液中加入饱和氯化铵水溶液 (200mL， 3000mmol) 和铁 (65g， 1200mmol)。反应溶液在 80℃下加热 2 小时， 所述时再加入铁 (10g， 185mmol)， 继续加热混合物 1 小时。冷却溶液， 过滤， 及以饱和碳酸氢钠水溶液调整至 pH ＝ 9。过滤混合物， 接着浓缩以除去大部份的乙醇。所得的淤浆经二氯甲烷 (4X) 萃取。合并 有机萃取液， 以无水硫酸镁干燥， 过滤， 及浓缩， 得自由胺的橙色油状物。以手动式快速管 柱层析纯化， 使用 5×31cm 管柱及使用 40％接着 75％乙酸乙酯 / 己烷洗提， 得到经 Boc 保 护的磺酰胺和无 Boc 保护的磺酰胺自由胺的混合物， 为橙色油状物。于此混合物中加入经 HCl(g) 饱和的甲醇溶液 (400mL)， 混合物在 60℃下加热 7 小时。反应溶液经冷却及浓缩， 得白色固体。固体再溶于甲醇中， 经回流加热， 加入乙酸乙酯直到恰好有沉淀物形成。接着 冷却， 以乙酸乙酯和二氯甲烷冲洗， 得标题化合物， 为白色固体。重复此步骤直到不再有透 明产物形成。不纯的滤液经制备型 HPLC 纯化， 浓缩含产物的馏份， TFA 盐被交换成 HCl 盐。 合并所有的产物， 溶于甲醇， 过滤， 浓缩， 及以二氯甲烷碾制而单离出含有 1.5 当量 HCl 的白 色固体 (30.3g， 70％ )。

    [1033] LC/MS Rt ＝ 1.73 分钟， MS m/z 534[M35ClH]+。 1

    [1034] H NMR(d6-DMSO) ： δ7.00(d， 1H)， 7.10(d， 1H)， 7.30(m， 1H)， 7.53(m， 1H)， 7.61(m， 1H)， 7.93(d， 1H)， 7.97(s， 1H)， 8.91(d， 1H)。

    [1035] 实施例 1030

    [1036] 4-[4- 氯 -2-(2- 哌 嗪 -1- 基 嘧 啶 -4- 基 ) 苯 氧 基 ]-3- 氰 基 -N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1037] 3- 氰 基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基 ) 苯 磺 酰 胺 ( 制 备 例 65， 43.6mg， 0.154mmol)、 4-[4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 873， 50.0mg， 0.128mmol) 和碳酸钾 (53mg， 0.38mmol) 于二甲亚砜 (1mL， 10mmol) 中在 100 ℃下 搅拌 16 小时。反应混合物冷却至环境温度， 将之倒入饱和氯化铵水溶液中。水层经乙酸 乙酯 (3x) 萃取。合并的有机层经食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空下浓缩， 得粗 质中间体， 4-[4-(5- 氯 -2-{2- 氰基 -4-[(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基氨基 ) 磺酰基 ] 苯氧基 } 苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯， 为黄色固体。三氟乙酸 (300μL， 4mmol) 加至 由 4-[4-(5- 氯 -2-{2- 氰基 -4-[(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基氨基 ) 磺酰基 ] 苯氧基 } 苯基 ) 嘧 啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (83mg， 0.154mmol) 于二氯甲烷 (2.9mL， 46mmol) 所形成的 溶液中。1 小时后， 反应混合物在真空下浓缩。残余物经反相 HPLC 纯化， 得产物， 为白色固 体 ( 三氟乙酸盐， 36mg， 51％ )。

    [1038] LC/MS Rt ＝ 1.52 分钟， MS m/z 555[M35ClH]+。 1

    [1040] H NMR(d6-DMSO) ： δ8.49(d， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.23(d， 1H)， 7.97(m， 2H)， 7.72(m， 1H)， 7.49(d， 1H)， 7.04(d， 1H)， 6.99(d， 1H)， 3.73(m， 4H)， 3.08(m， 4H)。

    [1041] 实施例 1031

    [1042] 4-[2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N- 哒嗪 -3- 基苯磺酰胺

    [1043] 4-[2-(2- 氨 基 吡 啶 -4- 基 )-4- 氯 苯 氧 基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-( 甲 氧 基 甲 基 )-N- 哒 嗪 -3- 基 苯 磺 酰 胺 和 4-[2-(2- 氨 基 吡 啶 -4- 基 )-4- 氯 苯 氧 基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-[(3E)-2-( 甲氧基甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯磺酰胺 ( 制备例 875， 93mg， 0.17mmol) 于三氟乙酸 (1mL， 10mmol) 中搅拌 24 小时。浓缩反应混合物， 残余物置于 甲醇 (1mL， 20mmol) 和 2M 盐酸水溶液 (1mL， 2mmol)。搅拌 2 天之后， 浓缩反应混合物， 残余 物于乙腈 - 水中经冷冻干燥， 得 76mg 产物， 为盐酸盐。

    [1045] LCMS Rt ＝ 1.36 分钟， MS m/z 506[MH]+。

    [1044] 1H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： 6.99(dd， 1H)， 7.12(d， 1H)， 7.21(d， 1H)， 7.24(s， 1H)，7.62(dd， 1H)， 7.73(d， 1H)， 7.78(dd， 1H)， 7.96-8.02(m， 3H)， 8.17(bs， 2H)， 8.40(dd， 1H)， 13.8(bs， 1H)。

    [1047] 实施例 1032

    [1048] 4-{2-[2-( 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 氯苯氧基 }-2， 5- 二氟 -N-1， 3- 噻唑 -4- 基苯磺酰胺

    [1049] [(4-{2-[2-( 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 氯苯氧基 }-2， 5- 二氟苯 基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 878， 0.325g， 0.0005mol) 溶于二氯 甲烷 (3mL)， 接着加入 4M 盐酸 /1， 4- 二噁烷 (3mL)。反应物在室温下搅拌 18 小时。反应物 在真空下浓缩， 粗产物经制备型 HPLC 纯化， 得标题化合物。

    [1050] LCMS Rt ＝ 1.07 分钟， MS m/z ＝ 549[M35ClH]+。 实施例 1033 3- 氰基 -4-{2-[1-(1- 乙基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-4-( 三氟甲基 )苯氧基 }-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1054] 4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-3- 氰 基 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 881， 2.90g， 0.00529mol) 溶于乙酸 (6mL) 且同时升温， 接着加入二氯甲烷 (50ml)。溶液在氮气下搅拌且于冰 / 丙酮浴中冷却。加入 三乙酰氧基氢硼化钠 (5.0g， 0.0236mol)， 在冷却的情况下搅拌 15 分钟， 接着逐滴加入乙醛 (1.2mL， 0.021mol) 于二氯甲烷 (10mL) 所形成的溶液历时 45 分钟。 反应混合物在冷却的情 况下搅拌 1 小时， 接着升温至室温， 并继续搅拌 45 分钟。LCMS 显示仍残留有少量起始物， 因此混合物再次于冰中冷却， 加入另一份三乙酰氧基氢硼化钠 (0.50g， 0.00236mol)， 继之 加入乙醛 (0.10mL， 0.00178mol)。反应混合物在升温至室温的情况下搅拌 1 小时。加入水 (5.0mL) 以使反应骤停， 混合物在室温下搅拌 15 分钟， 接着在真空下除去溶剂。残余物于 乙酸乙酯 (150mL) 与水 (50mL) 以及 0.880 氨水 (20mL) 间分配。有机层经水 (2×50mL) 冲 洗， 以无水硫酸钠干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得粗产物， 为淡黄色泡沫 (2.30g)。以乙 酸乙酯 (80mL) 反萃取合并的水层得到另一批产物， 为淡黄色泡沫 (700mg)。二批次产物合 并及以乙酸乙酯 (25mL) 再结晶， 得标题化合物， 为白色粉末 (1.84g)。300mg 的此物质以水 / 乙醇再结晶， 得纯质标题化合物 (215mg)。

    [1056] LCMS Rt ＝ 11.40 分钟， MS m/z ＝ 576[MH]+。 1

    [1057] H NMR(d6-DMSO)δ1.09(t， 3H)， 3.32(brm， 2H)， 4.23-4.49(brm， 4H)， 5.13(m， 1H)， 6.47(s， 1H)， 7.05(d， 1H)， 7.53(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 7.88-8.00(m， 4H)， 8.04(d， 1H)。

    [1058] 将剩余的物质 (1.53g， 0.00266mol) 加至氢氧化钠 (97mg， 0.00243mol) 水溶液 (15mL) 并升温， 得略混浊的溶液， 进行热过滤， 接着在真空下除去水， 得胶状物。此胶状物 经叔丁基甲基醚 (50mL) 处理 3 天， 接着在真空下除去溶剂， 得标题化合物的钠盐， 为泡沫 (1.20g)。

    [1059] LCMS Rt ＝ 1.28 分钟， MS m/z ＝ 576[MH]+。 1

    [1060] H NMR(d6-DMSO)δ0.85(t， 3H)， 2.41(q， 2H)， 3.24(m， 2H)， 3.52(m， 2H)， 4.74(m， 1H)， 6.33(s， 1H)， 7.07(d， 1H)， 7.48-7.56(m， 2H)， 7.81-8.03(m， 5H)。

    [1061] 实施例 1034

    [1062] 5- 氯 -2- 氟 -4-[5- 氟 -2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 3， 4- 噻二 唑 -2- 基苯磺酰胺

    [1055] 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氟 -N-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 苯 磺 酰 胺 ( 制备例 247， 63mg， 0.14mmol) 加至 5- 氟 -2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 884， 35mg， 0.14mmol) 和碳酸钾 (22mg， 0.16mmol) 于二甲亚砜 (2mL， 30mmol) 的混合物中。 反应混合物在环境温度下搅拌。3 小时后， 反应混合物经水与饱和氯化铵水溶液稀释， 及 以乙酸乙酯 (3x) 萃取。合并的有机层经水冲洗接着以食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷， 与硅藻土一起浓缩， 经自动式快速层析纯化 (12g SiO2， 己烷至乙酸乙酯 )， 得中间体 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2- 氟 -4-[5- 氟 -2- 哒 嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺， 为玻璃状 (22mg， 23％ )。

    [1065] LC/MS Rt ＝ 1.88 分钟， MS m/z 700[M35ClH]+。

    [1066] 三 氟 乙 酸 (500μL， 6mmol) 加 至 由 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2- 氟 -4-[5- 氟 -2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯 磺酰胺 (22mg) 于二氯甲烷 (5mL， 70mmol) 所形成的溶液中。搅拌 20 分钟之后， 反应混合物 与硅藻土一起浓缩， 以自动式快速层析纯化 (4gSiO2， 二氯甲烷至 9 ∶ 1 二氯甲烷 - 甲醇 )， 得产物， 为褐色固体 (6mg， 9％ )。

    [1067] LC/MS Rt ＝ 1.72 分钟， MS m/z 550[M35ClH]+。 1

    [1068] H NMR(d6-DMSO) ： δ9.50(m， 1H)， 9.33(m， 1H)， 8.83(s， 1H)， 8.16(d， 1H)， 7.95(m， 2H)， 7.62(d， 1H)， 7.52(d， 1H)。

    [1069] 实施例 1035

    [1070] 3- 氰 基 -4-[5- 氟 -2- 哒 嗪 -4- 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1064] 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制 备例 68， 59mg， 0.14mmol) 加至 5- 氟 -2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 884， 35mg， 0.14mmol) 和碳酸钾 (22mg， 0.16mmol) 于二甲亚砜 (2mL， 30mmol) 的混合物中。反应 混合物在环境温度下搅拌。3 小时后， 反应混合物经水与饱和氯化铵水溶液稀释， 及以乙酸 乙酯 (3x) 萃取。合并的有机层经水冲洗接着以食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空 下浓缩。 残余物置于二氯甲烷， 与硅藻土一起浓缩， 经自动式快速层析纯化 (12g SiO2， 己烷

    [1072] 至乙酸乙酯 )， 得中间体， 为玻璃状 (63mg， 69％ )。

    [1073] LC/MS Rt ＝ 1.88 分钟， MS m/z 673[MH]+。

    [1074] 三 氟 乙 酸 (500μL， 6mmol) 加 至 由 3- 氰 基 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-4-[5- 氟 -2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 (63mg) 于二氯甲烷 (5mL， 70mmol) 所形成的溶液中。搅拌 20 分钟之后， 反应混合物与硅藻 土一起浓缩， 经自动式快速层析纯化 (12gSiO2， 二氯甲烷至 9 ∶ 1 二氯甲烷 - 甲醇 )， 得产 物， 为淡黄色固体 (38mg， 54％ )。

    [1075] LC/MS Rt ＝ 1.66 分钟， MS m/z 523[MH]+。 1

    [1076] H NMR(d6-DMSO) ： δ9.45(m， 1H)， 9.31(m， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.30(d， 1H)， 8.23(d， 1H)， 8.04(m， 1H)， 7.90(m， 1H)， 7.75(d， 1H)， 7.44(d， 1H)。

    [1077] 实施例 1036

    [1078] 4-[2-(3- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯 磺酰胺

    [1079] 4-{2-[3- 氨 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-4- 氯 苯 氧 基 }-5- 氯 -2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺 ( 制备例 887， 58mg， 0.093mmol) 于甲醇 (1mL， 20mmol) 和 2M 盐酸水溶液 (1mL， 2mmol) 中在 60℃下加热 2 小时， 接着浓缩。 残余物于乙腈 - 水中经冷冻干燥， 得 50mg 白色固体。

    [1081] LCMS Rt ＝ 1.64 分钟， MS m/z 495[MH]+。 1

    [1082] H NMR(d6-DMSO) ： δ6.93(m， 2H)， 7.18(d， 1H)， 7.46(dd， 1H)， 7.72(d， 1H)， 7.97(m， 2H)， 8.21(d， 1H)， 8.58(s， 1H)。

    [1083] 实施例 1037

    [1084] 2- 氟 -5- 甲基 -4-[2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ]-N-1， 3， 4- 噻二 唑 -2- 基苯磺酰胺

    [1080] 2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚 ( 制备例 888， 30mg， 0.12mmol) 置于二甲亚 砜 (1mL， 20mmol) 中， 加入碳酸钾 (30mg， 0.22mmol)， 继之加入 N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -5- 甲基 -N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺 ( 制备例 889， 51.7mg， 0.117mmol)。 反应物在 60℃下加热 72 小时。反应物经冷却及以 1N HCl 稀释。过滤收集所得的沉淀物。固体 溶于二氯甲烷 (1.0mL， 16mmol)， 和以硫酸镁干燥。溶液接着经三氟乙酸 (45μL， 0.58mmol) 处理且搅拌 2 小时。反应混合物在真空下浓缩。残余物经反相 HPLC 纯化。合并产物馏份， 及在真空下除去溶剂， 得残余物。产物进一步经管柱层析纯化 (4g 硅胶管柱， 0 至 10％甲醇 / 二氯甲烷梯度洗提 )。合并产物馏份及在真空下浓缩， 得 11.2mg 无色玻璃状。

    [1087] LCMS Rt ＝ 1.67 分钟， MS m/z 528[MH]+。 1

    [1088] H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ2.20(s， 3H)， 6.94(d， 1H)， 7.23(d， 1H)， 7.54(m， 1H)， 7.75(d， 1H)， 7.81(d， 1H)， 7.90(dd， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.29(dd， 1H)， 9.45(dd， 1H)。

    [1089] 实施例 1038

    [1090] 4-[2-(3- 氨基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N- 哒嗪 -3- 基苯 磺酰胺

    [1091] 标 题 化 合 物 根 据 实 施 例 1036 的 步 骤 使 用 4-{2-[3- 氨 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-4- 氯苯氧基 }-5- 氯 -2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 哒嗪 -3- 基 苯 磺 酰 胺 和 4-{2-[3- 氨 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-4- 氯 苯 氧 基 }-5- 氯 -2- 氟 -N-[(3E)-2-( 甲氧基甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯磺酰胺 ( 制备例 891) 而制备。

    [1093] LCMS Rt ＝ 1.62 分钟， MS m/z 495[MH]+。 1

    [1094] H NMR(d 6 -DMSO) ： δ 6.94(d ， 1H) ， 7.17(d ， 1H) ， 7.44(dd ， 1H) ， 7.71(d ， 1H) ， 7.76(dd， 1H)， 7.97(m， 3H)， 8.38(dd， 1H)。

    [1095] 实施例 1039

    [1096] 磷酸二氢 [(2Z)-2-[({4-[4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯氧基 ]-3- 氰基 苯基 } 磺酰基 ) 亚氨基 ]-1， 3- 噻唑 -3(2H)- 基 ] 甲酯

    [1092] 磷酸二叔丁酯 [(2Z)-2-[({4-[4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯氧基 ]-3- 氰 基苯基 } 磺酰基 ) 亚氨基 ]-1， 3- 噻唑 -3(2H)- 基 ] 甲酯 ( 实施例 1040， 250mg， 0.00036mol) 溶于乙酸乙酯 (10mL)， 接着加入三氟乙酸 (1mL)。溶液在室温下搅拌 3 小时， 接着再加入 一份三氟乙酸 (2mL)， 在室温下搅拌 18 小时。在真空下除去溶剂， 残余物于叔丁基甲基醚

    [1098] (30mL) 和水 (40mL) 及数滴氢氧化钠水溶液 (2M) 间分配。水层接着以盐酸水溶液 (2M) 酸 化至 pH 1-2， 得黏稠乳状沉淀物， 使之溶于二氯甲烷、 乙醇和甲醇的混合物中。此有机层经 无水硫酸钠干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得粗产物， 以乙酸乙酯碾制， 得标题化合物， 为 暗黄色粉末 (85mg)。

    [1099] MS m/z ＝ 582[M35ClH]+。 1

    [1100] H NMR(d6-DMSO) δ 3.73(s ， 3H) ， 5.60(d ， 2H) ， 6.22(d ， 1H) ， 6.90-6.96(m ， 2H) ， 7.34(s， 1H)， 7.41(d， 1H)， 7.47-7.51(m， 1H)， 7.66-7.71(m， 2H)， 7.92-7.97(m， 1H)， 8.18(d， 1H)。

    [1101] 实施例 1040

    [1102] 磷酸二叔丁酯 [(2Z)-2-[({4-[4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯氧基 ]-3- 氰 基苯基 } 磺酰基 ) 亚氨基 ]-1， 3- 噻唑 -3(2H)- 基 ] 甲酯

    [1103] 4-[4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯氧基 ]-3- 氰基 -N-1， 3- 噻唑 -2- 基 苯磺酰胺 ( 实施例 170， 200mg， 0.000424mol)、 磷酸二叔丁酯氯甲酯 (J.Med.Chem.51(2008) p1111-1114， 补充资料 )(160mg， 0.000619mol) 和碳酸铯 (420mg， 0.00129mol) 于二甲基甲 酰胺 (2mL) 中在 60℃下搅拌 18 小时。 冷却混合物， 接着于叔丁基甲基醚 (80mL) 和水 (40mL) 间分配， 有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得标题化合物， 为淡黄色胶 状物 (250mg)。

    [1105] LCMS ＝ 1.63 分钟， MS m/z ＝ 694[M35ClH]+。 1

    [1106] H NMR(CDCl3) δ 1.42(s ， 9H) ， 1.51(s ， 9H) ， 3.87(s ， 3H) ， 5.68(d ， 2H) ， 6.21(s ， 1H) ， 6.50(d ， 1H) ， 6.66(d ， 1H) ， 7.13(d ， 1H) ， 7.23(d ， 1H) ， 7.39(s ， 1H) ， 7.46(s ， 1H) ， 7.48-7.53(m， 1H)， 7.94-7.99(m， 1H)， 8.15(s， 1H)。

    [1107] 制备例

    [1108] 下列制备例说明一些用于制造上述实施例化合物的中间体的制备方法。

    [1109] 制备例 14

    [1110] (2， 4- 二甲氧基 - 苄基 )-[1， 2， 4] 噻二唑 -5- 基 - 胺 /N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 胺

    [1104] 5- 氨 基 -1， 2， 4- 噻 二 唑 (1g ； 9.89mmol) 和 2， 4- 二 甲 氧 基 苯 甲 醛 (1.81g ； 10.9mmol) 于甲苯 (30ml) 中的混合物在 Dean-Stark 条件下加热回流 2 小时。蒸发反应混 合物， 残余物置于甲醇 (25ml) 中， 小心地小量分批加入 NaBH4(600mg ； 15.9mmol)( 每次加入 后会产生剧烈沸腾 )， 使反应物在环境温度下搅拌一夜。加入 HCl 水溶液 (2M， 1ml)， 继之加 入 NaOH 水溶液 (2M， 10ml)。 蒸发大部份的甲醇， 加入水 (20ml)， 及以乙酸乙酯 (2×30ml) 萃 取。 合并的有机层经食盐水 (20ml) 冲洗， 干燥， 及蒸发。 残余物经硅胶管柱层析纯化 (ISCOTM 管柱 120g ； 乙酸乙酯∶庚烷 25 ∶ 75 至 60 ∶ 40)， 得半固体残余物， 加入庚烷并再次蒸发。 加入 2-3ml tBuOMe， 接着加入 2-3ml 庚烷， 过滤出固体， 以庚烷冲洗及干燥， 得 1.22g 标题化 合物。 1

    [1113] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.73(s， 3H)， 3.78(s， 3H)， 4.36(d， J ＝ 5.46Hz， 2H)， 6.47(dd， J ＝ 8.58， 2.34Hz， 1H)， 6.56(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 8.19Hz， 1H)， 7.88(s， 1H)， 8.65(br.s.， 1H)。

    [1114] 制备例 37

    [1115] 4’ - 异丙氧基 -2’ - 甲基联苯 -2- 醇

    [1116] 2- 碘苯酚 (1.54g， 7.00mmol) 与 2-(4- 异丙氧基 -2- 甲基 - 苯基 )-4， 4， 5， 5- 四 甲基 -[1， 3， 2] 二氧硼杂环戊烷 ( 制备例 38， 2.00g， 7.24mmol)、 碳酸铯 (4.56g， 13.99mmol) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.24g， 0.21mmol) 于 1， 2- 二甲氧基乙烷 (40mL) 中混合。反应混合物 经回流加热 18 小时。反应混合物冷却至室温， 接着以 1N HCl 水溶液酸化。有机层经乙醚 萃取三次。合并有机层， 以食盐水冲洗， 以硫酸镁干燥及在真空下浓缩。残余物经管柱层析 纯化， 以庚烷 / 乙酸乙酯混合物为洗提液， 得 543mg( 产率 31％ )4’ - 异丙氧基 -2’ - 甲基联 苯 -2- 醇， 为淡黄色油状物。MS m/z 243[MH]+。 1

    [1118] H NMR(CDCl3) ： δ 1.37(d， 6H) ， 2.12(s ， 3H)， 4.56-4.62(m ， 1H) ， 6.80(dd ， 1H) ， 6.85(d， 1H)， 6.93-7.01(m， 2H)， 7.10-7.14(m， 2H)， 7.23-7.28(m， 1H)。

    [1119] 制备例 38

    [1120] 2-(4- 异丙氧基 -2- 甲基 - 苯基 )-4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧硼杂环戊烷

    [1117] 于经火焰干燥的烧瓶内， 在氮气下， 3- 甲基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼 杂环戊烷 -2- 基 ) 苯酚 ( 参见 WO2007092751A， 2.30g， 9.82mmol) 溶于二甲基甲酰胺 (40mL)。 于混合物中加入 60％的氢化钠于矿油中的分散液 (0.48g， 12mmol)。反应混合物在室温和 氮气下搅拌 30 分钟。加入 2- 碘丙烷 (2.55g， 15.00mmol)， 反应混合物在 70 ℃下搅拌 18

    [1122] 小时。于反应混合物加入水以使反应骤停。有机层经乙醚萃取三次。合并有机层， 以硫酸 镁干燥， 及在真空下浓缩。残余物经管柱层析纯化， 以庚烷 / 乙酸乙酯的混合物洗提， 得 2.02g( 产率 73％ )2-(4- 异丙氧基 -2- 甲基 - 苯基 )-4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧硼杂 环戊烷， 为黄色油状物。MS m/z 277[MH]+。 1

    [1123] H NMR(CDCl3) ： δ1-1.32(m， 18H)， 2.50(s， 3H)， 4.50-4.60(m， 1H)， 6.67-6.69(m， 2H)， 7.69(d， 1H)。

    [1124] 制备例 42

    [1125] 4-(4- 氟苯基 )-2-( 甲基氨基 ) 嘧啶 -5- 醇

    [1126] (2- 氨基 -1， 3- 噁唑 -5- 基 )(4- 氟苯基 ) 甲酮 (US2005032859， 1g， 4.85mmol) 和 过量的 40％甲胺水溶液 (50mL) 于叔丁醇 (50mL) 中混合。混合物在 50℃和氮气下搅拌 2 小时。混合物在真空下浓缩。以硅胶垫使用纯乙酸乙酯为洗提液过滤残余物。溶液在真空 下浓缩， 得 0.73g(66％ )4-(4- 氟苯基 )-2-( 甲基氨基 ) 嘧啶 -5- 醇， 为结晶状棕色固体。 MSm/z 220[M]+。 1

    [1128] H NMR CDCl 3 /CD 3 OD ： δ 2.94(s ， 3H) ， 6.90-7.20(m ， 2H) ， 7.95(s ， 1H) ， 8.00-8.30(m， 2H)。

    [1129] 制备例 44

    [1130] 4-(2- 溴 -4- 氟 - 苯氧基 )-3- 氰基 -N-[1， 2， 4] 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1127] 根据制备例 51 的方法使用 2- 溴 -4- 氟苯酚和 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二 唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 65) 而制备。LCMS Rt ＝ 3.01 分钟。MSm/z 284[MH]+。 1

    [1133] H NMR(d6-DMSO) ： δ6.8(m， 1H)， 7.4(m， 1H)， 7.6(m， 1H)， 7.8(m， 1H)， 8.0(m， 1H)， 8.3(m， 1H)， 8.5(s， 1H)。

    [1134] 制备例 46

    [1135] 3- 氰基 -4- 氟 -N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺

    [1132] 在 2- 氨基噻唑 (12.55g， 125.3mmol) 中加入吡啶 (46ml) 和二氯甲烷 (75mL)， 搅 拌混合物， 得一溶液。在室温下加入由 3- 氰基 -4- 氟苯磺酰氯 (25g， 114mmol) 于二氯甲烷 (50ml) 所形成的溶液历时约 20 分钟。 反应物在此温度下搅拌 2 天， 接着倾析出上层清液并 在真空下浓缩， 得深色油状物。加入 2M HCl(200ml)， 碾制混合物直到固化为止。过滤出砖 红色固体， 以水冲洗及干燥， 得 21.5g 标题产物。 1

    [1138] H NMR(d6-DMSO) ： δ6.9(d， 1H)， 7.3(m， 1H)， 7.6(m， 1H)， 8.15(m， 1H)， 8.3(d， 1H)， 12.9(br s， 1H)。LCMS Rt ＝ 2.34 分鐘。MS m/z 284[MH]+。

    [1139] 制备例 50

    [1140] 3- 氰基 -4-(2- 碘 - 苯氧基 )-N-[1， 2， 4] 噻二唑 -5- 基 - 苯磺酰胺

    [1137] 在 2- 碘苯酚 (6.0mmol， 1320mg) 和 K2CO3(10.5mmol， 1450mg) 于 DMF(15.0mL) 所形 成的溶液中加入 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 65， 4.5mmol， 1280mg)。反应混合物在 80℃下加热 24 小时。反应物冷却至室温， 在混合物中倒入 1N HCl 水溶液 (100mL)， 得白色固体。所得固体经庚烷冲洗， 固体在真空下干燥， 得 1.932g 标题化 合物。LCMS Rt ＝ 1.67 分钟。MS m/z 485[MH]+。 1

    [1143] H NMR(d 6 -DMSO) ： δ 6.78(d ， 1H) ， 7.14-7.22(m ， 1H) ， 7.39-7.44(m ， 1H) ， 7.52-7.58(m， 1H)， 7.99-8.05(m， 2H)， 8.33(d， 1H)， 8.52(s， 1H)。

    [1144] 制备例 51

    [1145] 3- 氰基 -4-(2- 溴 -6- 甲基 - 苯氧基 )-N-[1， 2， 4] 噻二唑 -5- 基 - 苯磺酰胺

    [1142] 在 2- 溴 -6- 甲 基 苯 酚 (6.0mmol， 1120mg) 和 K2CO3(10.5mmol， 1450mg) 于 DMF(15.0mL) 所形成的溶液中加入 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制 备例 65， 4.5mmol， 1280mg)。反应混合物在 80℃下加热。在 80℃下搅拌一夜之后， 反应物 冷却至室温， 倒至 1N HCl 水溶液 (100mL) 中以使沉淀， 过滤后得固体。固体经水 (100mL)

    [1147] 和庚烷 (100mL) 冲洗， 在真空下干燥固体， 得标题化合物。LCMS Rt ＝ 3.05 分钟。MS m/z 79 81 451[M( Br)H]+， 453[M( Br)H]+。 1

    [1148] H NMR(d6-DMSO) ： δ2.17(s， 3H)， 6.70(d， 1H)， 7.25-7.31(m， 1H)， 7.44-7.48(m， 1H)， 7.64-7.69(m， 1H)， 8.01(dd， 1H)， 8.34(d， 1H)， 8.52(s， 1H)。

    [1149] 制备例 52

    [1150] N-(5- 氯 - 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -4- 氟苯磺酰胺

    [1151] 在搅拌情况下， 在 2- 氨基 -5- 氯噻唑 - 盐酸盐 (3.76g， 22.0mmol) 于二氯甲烷 (20ml) 的混合物中加入吡啶 (8.09ml， 100mmol)。3- 氰基 -4- 氟苯磺酰氯 (4.39g， 20mmol) 溶于二氯甲烷 (5mL)， 在室温下逐滴添加至该反应混合物中。 在室温下搅拌 48 小时之后， 将 1N HCl(100mL) 倒入反应物中， 以二氯甲烷 / 甲醇 (v/v ＝ 95/5， 100ml) 萃取混合物三次。 收 集的有机层在真空下蒸发， 以 MgSO4 干燥， 得粗质残余物。此粗质残余物经二氯甲烷 (10mL) 冲洗和过滤， 得淡黄色固体的标题化合物。LCMS Rt ＝ 1.39 分钟。MS m/z 318[M35ClH]+， 320[M37ClH]+。 1

    [1153] H NMR(d 6 -DMSO) ： δ 7.59(s ， 1H) ， 7.66-7.73(m ， 1H) ， 8.15-8.21(m ， 1H) ， 8.33-8.37(m， 1H)。

    [1154] 制备例 55

    [1155] 4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基苯磺酰氯

    [1152] 5- 苄基硫基 -2-( 联苯 -2- 基氧基 )- 苯甲腈 ( 制备例 56， 6.06g， 15.4mmol)、 二氯 甲烷和 HCl 水溶液的混合物在冷却 ( 冰浴 ) 的情况下剧烈搅拌。逐滴添加次氯酸钠历时 30 分钟， 在冷却的情况下继续搅拌 1 小时。分层， 以二氯甲烷 (2×100ml) 萃取水层， 收集有机 层， 干燥 (MgSO4) 和在真空下浓缩。 残余物经硅胶管柱层析纯化 ( 乙酸乙酯∶庚烷 10/90 至 20/80)， 得 4.58g 标题化合物。 1

    [1158] H NMR(CDCl3) ： δ6.7(m， 1H)， 7.2-7.6(m， 9H)， 7.85(m， 1H)， 8.15(m， 1H)。

    [1159] 制备例 56

    [1160] 5- 苄基硫基 -2-( 联苯 -2- 基氧基 )- 苯甲腈

    [1157] 在搅拌的情况下， 在 2-( 联苯 -2- 基氧基 )-5- 溴 - 苯甲腈 ( 制备例 57， 10.1g， 28.8mmol)、 Pd2dba3(1.32g， 1.44mmol)、 和 xantphos(1.67g， 2.88mmol) 于二异丙醚 (10ml) 和 1， 4- 二噁烷 (100ml) 的混合物中加入苄基硫醇 (3.58g， 28.8mmol)， 反应物经温和回流加 热 4 至 5 小时， 接着在环境温度下搅拌 30 小时。蒸发反应混合物， 残余物经硅胶管柱层析 纯化， 以二氯甲烷 / 庚烷洗提 (30/70， 接着 50/50， 接着 60/40)， 得 6.08g 淡黄色固体的标题 化合物。LCMS Rt ＝ 1.88 分钟。MS m/z 394[MH]+。 1

    [1163] H NMR(CDCl3) ： δ3.93(s， 2H)， 6.46(d， J ＝ 8.58Hz， 1H)， 7.06-7.18(m， 4H)， 7.21-7.30(m， 4H)， 7.31-7.43(m， 5H)， 7.45-7.55(m， 3H)。

    [1164] 制备例 57

    [1165] 2-( 联苯 -2- 基氧基 )-5- 溴 - 苯甲腈

    [1162] 5- 溴 -2- 氟苯甲腈 (6.48g， 32.4mmol)、 2- 苯基苯酚 (5.79g， 34mmol) 和碳酸钾 (4.92g， 35.6mmol) 于 DMF(50ml) 所形成的悬浮液在 70℃下加热 3 小時。冷却反应物， 添加 水 (200ml) 以使反应骤停， 继之以 tBuOMe 萃取。有机层经干燥 (MgSO4) 和在真空下浓缩。 残余物经硅胶管柱层析纯化 ( 乙酸乙酯∶庚烷 5 ∶ 95 至 15 ∶ 85)， 得 10.1g 所欲化合物。 LCMS Rt ＝ 1.78 分钟。MS m/z 349[M]+。 1

    [1168] H NMR(d6-DMSO) ： δ6.6(m， 1H)， 7.2-7.6(m， 9H)， 7.65(m， 1H)， 8.0(m， 1H)。

    [1169] 制备例 58

    [1170] 4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 - 苯磺酸五氟苯酯

    [1167] 4-( 联苯 -2- 基氧基 )-3- 氰基 - 苯磺酰氯 ( 制备例 55， 500mg， 1.35mmol) 于二氯甲 烷 (5ml) 所形成的溶液缓缓加至由五氟苯酚 (249mg， 1.35mmol) 和 Et3N(137mg， 1.35mmol) 于二氯甲烷 (5ml) 所形成的溶液中， 在环境温度下继续搅拌一夜。反应物在真空下浓缩， 经 硅胶管柱层析纯化 ( 二氯甲烷 / 庚烷 40/60， 接着 60/40， 接着 80/20， 接着二氯甲烷 )， 得标

    [1172] 题化合物。LCMS Rt ＝ 1.92 分钟。 1

    [1173] H NMR(400MHz ； CDCl3)δ(ppm) ： 6.69(d， J ＝ 8.98Hz， 1H)， 7.21-7.30(m， 2H)， 7.31-7.38(m， 2H)， 7.43-7.53(m， 4H)， 7.53-7.58(m， 1H)， 7.79(dd， J ＝ 8.98， 2.34Hz， 1H)， 8.06(d， J ＝ 2.34Hz， 1H)。 19

    [1174] F NMR(376MHz， CDCl3)δ(ppm) ： 160.82(t， J ＝ 19.50Hz)， -154.87(t， J ＝ 21.80Hz)， -151.09(d， J ＝ 17.21Hz)。

    [1175] 制备例 60

    [1176] N- 叔 丁 基 -3， 4- 二 氟 -N-( 噻 唑 -2- 基 ) 苯 磺 酰 胺 和 N-[3- 叔 丁 基 -3H- 噻 唑 -(2Z)- 亚基 ]-3， 4- 二氟苯磺酰胺或 (Z)-N-(3- 叔丁基噻唑 -2(3H)- 亚基 )-3， 4- 二氟 苯磺酰胺

    [1177] 在 3， 4- 二氟 -N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 61， 50g， 0.2mol) 于四氢呋喃 (500mL) 所形成的溶液中加入 4- 二甲氨基吡啶 (22g， 0.18mol) 和二碳酸二叔丁酯 (200g， 0.9mol)， 混合物在 50℃下加热 4 天。每隔数小时分批加入二碳酸二叔丁酯， 通常伴随有沉 淀物生成， 接着在添加后回到溶液状态。 冷却至室温后， 浓缩反应物， 并使吸附于硅胶上， 以 快速管柱层析纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷 0-100％乙酸乙酯 )。如此得到二种产物， A ∶ B 比率 为 4 ∶ 1。

    [1179] A ＝ N- 叔丁基 -3， 4- 二氟 -N- 噻二唑 -2- 基 - 苯磺酰胺 ：

    [1180] LCMS Rt ＝ 1.66 分钟。MS m/z 333[MH]+。 1

    [1181] H NMR(CDCl3)δ8.02(m， 1H)， 7.89(m， 1H)， 7.73(d， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.33(m， 1H)， 1.43(s， 9H)。

    [1182] B ＝ N-[3- 叔丁基 -3H- 噻唑 -(2Z)- 亚基 ]-3， 4- 二氟苯磺酰胺 ：

    [1183] LCMS Rt ＝ 1.51 分钟。MS m/z 333[MH]+。 1

    [1184] H NMR(CDCl3)δ7.69(m， 2H)， 7.20(m， 1H)， 7.07(d， 1H)， 6.42(d， 1H)， 1.57(s， 9H)。

    [1185] 制备例 61

    [1186] 3， 4- 二氟 -N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺

    [1178] 在 2- 氨 基 噻 唑 (23.88g， 0.2384mol) 于 二 氯 甲 烷 (150mL) 和 吡 啶 (38.0mL， 0.470mol) 所形成的淤浆中逐滴添加由 3， 4- 二氟苯磺酰氯 (25.0g， 0.118mol) 于 10mL 二 氯甲烷所形成的溶液。搅拌 48 小时之后， 以更多二氯甲烷稀释反应物， 及以 1N HCl 萃取。 有机层经硫酸钠干燥， 过滤， 及浓缩。残余物经快速管柱层析纯化， 得 3， 4- 二氟 -N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺， 为白色固体。LCMS Rt ＝ 1.24 分钟。MS m/z277[MH]+。

    [1189] 制备例 62

    [1190] N- 叔 丁 基 -2， 4- 二 氟 -(N- 噻 唑 -2- 基 ) 苯 磺 酰 胺 和 N-[3- 叔 丁 基 -3H- 噻 唑 -(2Z)- 亚基 ]-2， 4- 二氟苯磺酰胺

    [1191] 在 2， 4- 二氟 -N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺 ( 制备例 63， 11.3g， 0.0409mol) 于四氢 呋喃 (200mL) 所形成的溶液中加入 4- 二甲氨基吡啶 (5.0g， 0.041mol) 和二碳酸二叔丁酯 (26.8g， 0.123mol)， 及在 40℃下加热 3 天。 每隔数小时分批加入二碳酸二叔丁酯， 通常伴随 有沉淀物生成， 接着在添加后回到溶液状态。冷却至室温后， 浓缩反应物， 并使吸附于硅胶 上， 以快速管柱层析纯化。如此得到二种产物， A ∶ B 比率为 5.5 ∶ 1。

    [1193] A ＝ N- 叔丁基 -2， 4- 二氟 -N- 噻二唑 -2- 基 - 苯磺酰胺 ：

    [1194] LCMS Rt ＝ 1.92 分钟。MS m/z 333[MH]+。 1

    [1195] H NMR(CDCl3)δ8.03(m， 1H)， 7.67(d， 1H)， 7.42(d， 1H)， 6.96(m， 2H)， 1.49(s， 9H)。

    [1196] B ＝ N-[3- 叔丁基 -3H- 噻唑 -(2Z)- 亚基 ]-2， 4- 二氟苯磺酰胺 ：

    [1197] LCMS Rt ＝ 1.54 分钟。MS m/z 333[MH]+。 1

    [1198] H NMR(CDCl3)δ8.07(m， 1H)， 7.12(d， 1H)， 6.95(m， 2H)， 6.47(d， 1H)， 1.70(s， 9H)。

    [1199] 制备例 63

    [1200] 2， 4- 二氟 -N-( 噻唑 -2- 基 ) 苯磺酰胺

    [1192] 在 2- 氨基噻唑 (15.08g， 0.1506mol) 于二氯甲烷 (100mL) 和吡啶 (24mL， 0.30mol) 所形成的淤浆中逐滴添加由 2， 4- 二氟苯磺酰氯 (10mL， 0.07mol) 于 10mL 二氯甲烷所形成 的溶液历时 20 分钟。在室温下搅拌 48 小时之后， 浓缩反应物， 及以快速管柱层析纯化， 以 己烷 / 乙酸乙酯洗提。LCMS Rt ＝ 1.21 分钟。MS m/z 277[MH]+。

    [1203] 制备例 65

    [1204] 3- 氰基 -4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺

    [1202] 氢氧化钠 (5.08g， 0.127mol) 溶于水 (60mL) 和 1， 4- 二噁烷 (300mL)。加入 1， 2，4- 噻二唑 -5- 胺 (10g， 0.1mol)， 搅拌反应物 5 分钟。加入 3- 氰基 -4- 氟苯 -1- 磺酰氯 (8.25g， 0.0376mol)， 反应物在 20 ℃下搅拌 3 小时。之后， 将反应物倒入 150mL 的 1N HCl 中。此溶液经乙酸乙酯 (3×50mL) 萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥， 过滤及浓缩， 得标题 化合物， 为棕色固体。LCMS Rt ＝ 1.22 分钟。MS m/z 283[MH]+。 1

    [1207] H NMR(d6-DMSO)δ8.54(s， 1H)， 8.39(dd， 1H)， 8.19(m， 1H)， 7.71(m， 1H)。

    [1208] 制备例 68

    [1209] 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺

    [1210] (2， 4- 二 甲 氧 基 - 苄 基 )-(1， 2， 4) 噻 二 唑 -5- 基 - 胺 ( 制 备 例 14， 8.010g， 0.03200mol) 溶于四氢呋喃 (100mL， 1.3mol)， 及冷却至 -78℃。将 1.0M 六甲基二硅烷基胺 化锂的四氢呋喃溶液 (35.2mL) 逐滴添加至该反应混合物中。除去冷却浴， 搅拌反应物 30 分钟。反应物冷却回到 -78℃， 将 3- 氰基 -4- 氟苯磺酰氯 (7.028g， 0.03200mol) 于四氢呋 喃 (80mL， 0.99mol) 所形成的溶液逐滴添加至反应物中。反应物在 -78℃下搅拌 30 分钟。 将反应物倒入饱和氯化铵水溶液中。水层经乙酸乙酯萃取 ( 三次 )。合并的有机层经 10％ 柠檬酸溶液 ( 二次 )、 水和食盐水冲洗。有机层经硫酸镁干燥及蒸发至得残余物。残余物 经管柱层析纯化 (120g 硅胶管柱， 己烷至乙酸乙酯梯度洗提 )。合并产物馏份及蒸发至得 残余物。残余物经 10％叔丁基甲基醚 / 己烷碾制， 过滤收集所得的灰白色固体并以己烷冲 洗。真空干燥， 得 3.58g 标题化合物。LCMS Rt ＝ 1.66 分钟。MS m/z 457[MNa]+。MS m/z 151[MH]+2， 4- 二甲氧基苄基。

    [1211] H NMR(d6-DMSO)δ8.44(s， 1H)8.33(dd， 1H)， 8.25(m， 1H)， 7.72(t， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.43(m， 2H)， 5.23(s， 2H)， 3.73(s， 3H)， 3.64(s， 3H)。

    [1213] 制备例 72

    [1214] 噻唑 -4- 基 - 氨基甲酸叔丁酯

    [1212] 1噻唑 -4- 甲酸 (6.46g， 50.0mmol) 于叔丁醇 (280mL， 2900mmol) 中形成淤浆。加入 三乙胺 (7.68mL， 55.1mmol) 和二苯基磷酰迭氮 (11.9mL， 55.1mmol)， 反应物在回流情况下 加热 18 小时。蒸发反应物至得残余物。残余物溶于乙酸乙酯， 及以水、 5％柠檬酸 ( 水溶 液 )、 水、 饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水冲洗。有机层经硫酸镁干燥及蒸发至得残余物。残 余物经硅胶层析纯化 (80g ISCOTM 管柱， 己烷至乙酸乙酯梯度洗提 )。 合并产物馏份， 蒸发至 得残余物。残余物经 20％甲基叔丁基醚 / 己烷碾制。过滤收集固体。真空干燥， 得 6.48g 产物， 为白色固体。LCMS Rt ＝ 1.46 分钟。MS m/z 201[MH]+。

    [1216] 制备例 88 4- 氟 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯酚和 4- 氟 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )苯酚

    [1219] 在 6- 氟色酮 (2.01g， 0.0122mol) 于乙醇 (40mL) 所形成的悬浮液中加入甲基联胺 硫酸盐 (1.91g， 0.0132mol) 和三乙胺 (2.2mL， 0.016mol)。反应物经回流加热 18 小时。冷 却后， 反应物在真空下浓缩， 残余物经快速管柱层析纯化， 以己烷 / 乙酸乙酯洗提。得到二 种位向异构的产物， A ∶ B 比率为 1 ∶ 2， 主要产物的极性较低， 次要产物的极性较高。

    [1221] A ＝ 4- 氟 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯酚 ：

    [1220] LCMS Rt ＝ 1.28 分钟， MS m/z 193[MH]+。 1

    [1223] H NMR(CDCl3)δ7.54(d， 1H)， 7.07-6.91(m， 4H)， 6.33(d， 1H)， 3.78(s， 3H)。

    [1224] B ＝ 4- 氟 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯酚 ：

    [1225] LCMS Rt ＝ 1.43 分钟， MS m/z 193[MH]+。 1

    [1226] H NMR(CDCl3)δ10.64(s， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.27(dd， 1H)， 6.97(m， 2H)， 6.59(d， 1H)， 3.99(s， 3H)。

    [1227] 制备例 89

    [1228] 4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯酚和 4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯酚

    [1222] 在 6- 氯色酮 (2.00g， 0.0111mol) 于乙醇 (35mL) 所形成的悬浮液中加入甲基联胺 硫酸盐 (1.85g， 0.0128mol) 和三乙胺 (2.0mL， 0.014mol)。反应物经回流加热 18 小时。冷 却后， 反应物在真空下浓缩， 残余物经快速管柱层析纯化， 以 0-100％己烷 / 乙酸乙酯梯度 洗提。得到二种位向异构的产物， A ∶ B 比率为 1 ∶ 4， 主要产物的极性较低， 次要产物的极 性较高。

    [1231] A ＝ 4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯酚 ：

    [1232] LCMS Rt ＝ 1.43 分钟， MS m/z 209[MH]+。 1

    [1233] H NMR(CDCl3)δ7.65(d， 1H)， 7.34(dd， 1H)， 7.22(d， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.40(d， 1H)， 5.52(m， 1H)， 2.96(s， 3H)。

    [1230] B ＝ 4- 氯 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯酚 ：

    [1235] LCMS Rt ＝ 1.58 分钟， MS m/z 209[MH]+。 1

    [1236] H NMR(CDCl3)δ10.85(s， 1H)， 7.54(d， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.17(dd， 1H)， 7.00(d， 1H)， 6.61(d， 1H)， 3.98(s， 3H)。

    [1237] 制备例 92

    [1238] 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯酚和 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯酚

    [1239] 根据 J.Catalan et.al.， JACS， 1992， 114， 5039 所述的步骤而制备。得到二种位向 异构的产物， A ∶ B 比率为 1 ∶ 1。

    [1241] A ＝ 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯酚 ：

    [1242] LCMS Rt ＝ 1.31 分钟， MS m/z 175[MH]+。 1

    [1243] H NMR(CDCl3)δ7.62(d， 1H)， 7.39(m， 1H)， 7.26(dd， 1H)， 7.06(m， 2H)， 6.39(d， 1H)， 6.34(m， 1H)， 3.83(s， 3H)。

    [1244] B ＝ 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯酚 ：

    [1245] LCMS Rt ＝ 1.45 分钟， MS m/z 175[MH]+。 1

    [1246] H NMR(CDCl3)δ10.94(s， 1H)， 7.62(dd， 1H)， 7.42(d， 1H)， 7.25(m， 1H)， 7.08(dd， 1H)， 6.95(m， 1H)， 6.64(d， 1H)， 3.98(s， 3H)。

    [1247] 制备例 190

    [1248] 4-(2- 叔丁基 -5- 三氟甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 苯酚

    [1240] 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 羟基苯基 ) 丁烷 -1， 3- 二酮 (500mg， 0.002mol) 和叔丁基联胺 盐酸盐 (270mg， 0.0022mol) 于乙醇 (12mL， 0.21mol) 的混合物于微波炉中在 150℃下加热 1 小时。除去溶剂， 残余物经自动式快速层析纯化 ( 硅胶， 0％至 30％乙酸乙酯 / 己烷 )， 得产 物， 为灰白色固体 (0.36g， 60％ )。LCMS Rt ＝ 1.75 分钟。MS m/z 285[MH]+。

    [1251] 制备例 205

    [1252] 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔丁酯

    [1250] 4- 氯 -2- 碘苯酚 (200mg， 0.78mmol) 和碳酸钾 (434mg， 3.14mmol) 于 1， 4- 二噁烷 (3mL) 和水 (1mL) 所形成的悬浮液经脱气及在 50℃下加热 1 小时。加入 4-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔丁酯 (347mg， 1.18mmol) 和四 ( 三 苯膦 ) 钯 (0)(91mg， 0.08mmol)， 混合物在 50℃下加热 5 小时。加入二氯甲烷 (20ml) 和水 (10ml)， 分离出有机层， 及在真空下蒸发。 残余物经管柱层析纯化 ( 硅胶 )， 以乙酸乙酯∶庚 烷 (2 ∶ 8 至 1 ∶ 0， 体积比 ) 洗提， 得标题产物， 为白色固体， 155mg， 产率 66％。 35

    [1255] LCMS Rt ＝ 3.03 分钟。MS m/z 195[M Cl(-BOC)H]+。 1

    [1256] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.60(s， 9H)， 6.90(m， 1H)， 7.15(m， 1H)， 7.80(m， 1H)， 8.40(m， 1H)， 8.65(m， 1H)， 10.40(s， 1H)。

    [1257] 制备例 207

    [1258] N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟苯磺酰胺

    [1254] 在氮气氛围下， 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 3- 噻唑 -2- 胺 ( 制备例 208， 3.0g 10.5mmol) 溶于四氢呋喃 (20ml) 且冷却至 -70℃。逐滴添加六甲基二硅烷基胺化锂 (1M 四氢呋喃溶液， 12.6ml， 12.6mmol)， 保持温度低于 -60℃。 5 分钟后， 除去冷却浴， 将反应 物升温至室温， 继续搅拌 5 分钟， 接着冷却回到 -70℃。逐滴添加 3- 氰基 -4- 氟苯磺酰氯 (2.54g， 11.6mmol) 于四氢呋喃 (10ml) 所形成的溶液， 且同时保持温度低于 -60℃， 将反应 混合物升温至室温。加入饱和氯化铵水溶液 (50ml)， 继之加入水以溶解沉淀的固体。水层 经乙酸乙酯 (50ml) 萃取， 有机萃取液经硫酸镁干燥， 加入脱色活性炭， 以 CeliteTM 过滤， 滤液在真空下蒸发。 所得的胶状物经短柱层析纯化 ( 硅胶， 150g)， 以乙酸乙酯∶庚烷 (1 ∶ 1， 体积比 ) 洗提， 得胶状物， 以叔丁基醚碾制， 过滤， 以庚烷冲洗， 及在真空下干燥， 得标题化 合物， 为暗黄色固体， 2.84g， 产率 57％。

    [1261] LCMS Rt ＝ 4.65 分钟。MS m/z 468。 1

    [1262] H NMR(CDCl3) ： δ3.68(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.99(s， 2H)， 6.34(d， 1H)， 6.39(dd，1H)， 7.12(d， 1H)， 7.28(s， 1H)， 7.31(t， 1H)， 7.98(dd， 1H)， 8.05(m， 1H)。19FNMR(CDCl3) ： δ-98.51(m， 1F)。

    [1263] 制备例 208

    [1264] 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 3- 噻唑 -2- 胺

    [1265] 将氮气通入 2- 氨基 -5- 氯噻唑盐酸盐 (25.0g， 146mmol) 于二氯甲烷 (1000ml) 所 形成的悬浮液中历时 10 分钟， 接着利用针筒添加哌啶 (13.0g， 15.0ml， 150mmol)。加入 2， 4- 二甲氧基苯甲醛 (22.1g， 133mmol)， 继之加入新鲜干燥的 3 分子筛 ( 约 40g)。 混合物在 TM 45℃和氮气下搅拌下 16 小时。 冷却至室温， 混合物经 Celite 垫过滤， 以二氯甲烷 (2000ml) 冲洗， 接着在真空下浓缩， 得黄色固体， 58.2g。将此残余物溶于甲醇 (1250ml)， 分批加入氢 硼化钠 (13.0g， 340mmol)。加完后， 混合物在 50℃下加热 30 分钟， 接着冷却至室温， 及在氮 气下搅拌 16 小时。溶剂在真空下浓缩， 残余物于乙酸乙酯 (300ml) 和水 (500ml) 间分配。 分层， 水层经乙酸乙酯 (3×300ml) 萃取。合并的有机层经水 (300ml) 与饱和氯化钠水溶液 (300ml) 冲洗， 以硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得红棕色固体， 41.6g。 此残余物溶于乙 酸乙酯， 通过硅胶垫。在真空下浓缩， 得红棕色固体， 39.3g， 接着以乙醚 ( 约 500ml) 碾制并 搅拌 60 小时。过滤出固体并风干， 得标题化合物， 为白色固体， 12.1g， 产率 32％。母液在真 25g， 于乙醚∶庚烷 (2 ∶ 3， 500ml) 中搅拌。过滤出固体并风干， 得 空下浓缩， 得棕色固体， 标题化合物， 为灰白色固体， 13.2g， 产率 35％。

    [1266] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.65(s， 3H)， 3.75(s， 3H)， 4.2(m， 2H)， 6.4(m， 1H)， 6.5(s， 1H)， 6.9(s， 1H)， 7.1(m， 1H)， 7.9(m， 1H)。

    [1268] 制备例 209

    [1269] N-[1- 叔丁基 -4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-2， 2， 2- 三氟乙酰胺

    [1267] 1在 (5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 乙腈 ( 制备例 210， 2.154g， 11.86mmol) 于甲酸乙酯 (20ml) 所形成的溶液中加入钠 (605mg， 26.3mmol)。反应物经温和回流加热 16 小时。冷却 至室温后， 加入水和二氯甲烷， 以盐酸 (6M 水溶液 ) 将溶液调整至 pH 3。 分层， 水层经二氯甲

    [1271] 烷 (2×50ml) 萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液冲洗， 以硫酸镁干燥， 过滤及在真空 下蒸发。快速管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶己烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 1， 体积比 ) 洗提， 得白 色固体， 将之溶于乙醇 (50ml)， 加入叔丁基联胺盐酸盐 (1.77g， 14.2mmol)， 溶液经回流加 热 24 小时。冷却反应物及在真空下蒸发， 得棕色油状物。此油状物溶于二氯甲烷 (50ml)， 加入三乙胺 (4.2ml， 30mmol) 和三氟乙酸酐 (4.2ml， 30mmol)。搅拌 16 小时之后， 反应物经 硫酸氢钾 (1N 水溶液 )、 碳酸氢钠 (1N 水溶液 ) 与饱和氯化钠水溶液冲洗。分离出有机层， 以硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得棕色油状物。此油状物溶于二氯甲烷 (20ml)， 且以 冰水浴冷却， 接着添加三溴化硼 (1M 二氯甲烷溶液， 22ml， 22mmol)。搅拌 45 分钟之后， 将反 应物加至冰水中。分层， 水层经二氯甲烷 (2×20ml) 冲洗。合并的有机层以硫酸镁干燥， 过 滤及在真空下浓缩， 得棕色油状物。快速管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶己烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 0， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为棕色油状物， 静置后固化成为褐色固体， 2.82g， 产率 66％。

    [1272] LCMS Rt ＝ 1.61 分钟。MS m/z 362[MH]+。 1

    [1273] H NMR(CDCl3) ： δ1.69(s， 9H)， 6.87(m， 1H)， 7.16(m， 2H)， 7.64(s， 1H)， 8.74(s， 1H)。

    [1274] 制备例 210

    [1275] (5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 乙腈

    [1276] 5- 氯 -2- 甲氧基苯甲酸甲酯 (25.4g， 127mmol) 于醚 (200ml) 所形成的溶液， 于冰 水浴中冷却， 于其中逐滴添入氢铝化锂 (1M 乙醚溶液， 110ml， 110mmol)。 2 小时后， 于反应中 加入水以使反应骤停， 接着以盐酸 (6M 水溶液 ) 酸化至 pH 3。 分层， 有机层经硫酸镁干燥， 过 滤及在真空下浓缩， 得白色固体。固体溶于二氯甲烷 (200ml)， 以亚硫酰氯 (25ml， 340mmol) 处理。 回流加热 2 小时后， 反应物冷却至室温， 加入水。 分层， 水层经二氯甲烷 (2×50ml) 萃 取。合并的有机层以硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得橙色固体。此固体溶于二甲亚砜 (175ml)， 加入氰化钠 (12.75g， 260.2mmol)， 溶液在 80℃下加热 3 小时。冷却至室温后， 加 入水以形成固体， 过滤此固体及以水冲洗， 得标题化合物， 为灰白色固体， 20.8g， 产率 91％。

    [1278] LCMS Rt ＝ 1.55 分钟。 1

    [1279] H NMR(CDCl3) ： δ3.70(s， 2H)， 3.90(s， 3H)， 6.84(d， 1H)， 7.30(m， 1H)， 7.39(m， 1H)。

    [1280] 制备例 211

    [1281] [4-(5- 氟 -2- 羟基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯

    [1277] 4- 氟 -2-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯酚 ( 制备例 212， 0.082g， 0.000386mol)、 (4- 氯吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酸叔丁酯 (0.0588g， 0.000257mol)、 无水 碳酸钠 (0.070g， 0.000660mol) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(0.029mg， 0.000025mol) 悬浮于 1， 4- 二噁烷 (3.0ml) 和水 (1.0ml) 中。悬浮液在 85℃下搅拌 16 小时， 接着冷却至室温。反 应物经乙酸乙酯 (10ml) 稀释， 有机层经饱和碳酸氢钠水溶液 (2×10.0ml) 冲洗， 以硫酸钠 TM 干燥， 过滤及在真空下浓缩。以 ISCO (12g SiO2) 纯化， 以乙酸乙酯∶庚烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 3 ∶ 7， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为固体， 41mg， 54％。

    [1284] LCMS Rt ＝ 1.40 分钟， MS m/z 303[MH]+。 1

    [1285] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ1.45(s， 9H)， 6.95(m， 1H)， 7.05(m， 1H)， 7.15(m， 1H)， 7.20(d， 1H)， 8.00(s， 1H)， 8.25(d， 1H)， 9.65(s， 1H)， 9.75(s， 1H)。

    [1286] 制备例 212

    [1287] 4- 氟 -2-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯酚

    [1283] 在 (5- 氟 -2- 羟基苯基 ) 硼酸 (1.000g， 0.00641mol) 于甲苯 (3.0ml) 所形成的 悬浮液中加入频哪醇 (0.875g， 0.007404mol)。使用 Dean-Stark 装置回流加热 24 小时， 接 着在真空下浓缩。残余物悬浮于叔丁基 - 甲基醚 (10.0ml)， 有机层经饱和氯化钠水溶液 (2×10.0ml) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得标题化合物， 为半透明油状物， 1.4g， 产率 92％。

    [1289] H NMR(CDCl 3) ： δ 1.35(s ， 12H) ， 6.80(dd ， 1H) ， 7.05(dt ， 1H) ， 7.35(dd ， 1H) ， 7.60(s， 1H)。

    [1291] 制备例 217

    [1292] N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-(4- 氟 -2- 碘 苯氧基 ) 苯磺酰胺

    [1290] 1N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟苯磺酰胺 ( 制备例 207， 410mg， 0.876mmol)、 2- 碘 -4- 氟苯酚 ( 制备例 218， 229mg， 0.964mmol) 和碳酸 钾 (363mg， 2.63mmol) 于二甲亚砜 (20ml) 中在室温和氮气下搅拌 18 小时。 将反应混合物倒 入水 (50ml) 中， 以乙酸乙酯 (3×30ml) 萃取。 合并的有机层经饱和氯化钠水溶液 (30ml) 冲 洗， 以硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得标题化合物， 为灰白色固体， 670mg， 定量产率。

    [1295] LCMS Rt ＝ 3.50 分钟。 1

    [1296] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.6(s， 3H)， 3.7(s， 3H)， 4.9(s， 2H)， 6.4(m， 2H)， 6.8(m， 1H)， 7.0(m， 1H)， -7.4(m， 2H)， 7.55(s， 1H)， 7.9(m， 1H)， 8.0(m， 1H)， 8.35(m， 1H)。

    [1297] 制备例 218

    [1298] 4- 氟 -2- 碘苯酚

    [1294] N- 碘琥珀酰亚胺 (10g， 45.0mmol) 和 4- 氟 - 苯酚 (5.00g， 40.0mmol) 悬浮于乙酸 (39ml， 649.0mmol) 中并搅拌 5 分钟， 接着加入浓硫酸 (0.79ml， 13.4mmol)。反应混合物在 室温下搅拌 18 小时， 接着以水 (100ml) 稀释。水层经二氯甲烷 (2×30ml) 萃取。合并的有 机萃取液经硫代硫酸钠溶液 (20％水溶液， wt ： v) 和水冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空 下浓缩。粗质残余物经管柱层析纯化 ( 硅胶 )， 以甲苯洗提， 得标题化合物， 为灰白色固体， 4.5g， 产率 40％。

    [1301] LCMS Rt ＝ 1.33 分钟。MS m/z 237[MH]-。 1

    [1302] H NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 5.22(s， 1H)， 6.99(m， 2H)， 7.42(dd， 1H)ppm。

    [1303] 制备例 219

    [1304] 4-(4- 氯 -2- 碘苯氧基 )-N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基苯磺酰胺

    [1300] 在 搅 拌 的 情 况 下， 在 4- 氯 -2- 碘 苯 酚 (305mg， 1.20mmol) 和 碳 酸 钾 (207mg， 1.5mmol) 于二甲亚砜 (5.0ml) 所形成的悬浮液中加入 N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰 基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟苯磺酰胺 ( 制备例 207， 468mg， 1.00mmol)。悬浮液在室 温下搅拌 18 小时。反应混合物倒入乙酸乙酯 (20ml) 与饱和氯化铵水溶液 (20ml) 中， 水层 经乙酸乙酯 (3×20ml) 萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥及在真空下浓缩。粗质残余物溶 于二氯甲烷 (5ml)， 加入三氟乙酸 (5ml)， 反应混合物在室温下搅拌 2 小时。溶剂在真空下 TM 浓缩， 以 ISCO 制备型系统纯化， 以二氯甲烷∶乙酸乙酯 ( 梯度 1 ∶ 0 至 6 ∶ 4， 体积比 ) 洗 提， 得标题化合物， 为固体， 396mg， 产率 72％。

    [1307] LCMS Rt ＝ 3.43 分钟。MS m/z 552[M35ClH]+。 1

    [1308] H NMR(d 6 -DMSO) ： δ 6.86(d ， 1H) ， 7.43(d ， 1H) ， 7.55(s ， 1H) ， 7.62(dd ， 1H) ， 7.99(dd， 1H)， 8.09(d， 1H)， 8.29(d， 1H)。

    [1309] 制备例 221

    [1310] (2E)-3-( 二甲氨基 )-1-(5- 氟 -2- 羟基苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮

    [1311] 在 4- 氟 -2- 羟基乙酰苯 (13.0g， 84.4mmol) 于异丙醇 (150ml) 所形成的溶液中加 入二甲基甲酰胺缩二甲醇 (20.1g， 169mmol)。所得的黄色溶液在不搅拌的情况下在 45℃加 热 18 小时， 接着冷却至室温。过滤单离出所得的结晶状黄色固体， 以最少量的冷异丙醇冲 洗。滤液在真空下浓缩至 30ml， 所得的黄色溶液冷却至 5℃， 再沉淀出一批黄色固体。过滤 单离出固体， 以最少量的冷异丙醇冲洗， 与早先一批的产物合并， 得标题化合物， 17.0g， 产 率 96％。

    [1313] LCMS Rt ＝ 2.02 分钟。 1

    [1314] H NMR(CDCl3) ： δ2.97(s， 3H)， 3.20(s， 3H)， 5.64(m， 1H)， 6.86(m， 1H)， 7.07(m， 1H)， 7.36(m， 1H)， 7.91(m， 1H)。

    [1315] 制备例 224

    [1316] 2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚

    [1312] 在 N- 碘琥珀酰亚胺 (11.10g， 49.5mmol) 于冰醋酸 (40ml) 所形成的悬浮液中加入 4- 三氟甲基苯酚 (8.02g， 49.5mmol)， 5 分钟后， 加入浓硫酸 (0.87ml， 14.8mmol)。淡棕 色 / 红色悬浮液在室温和氮气下搅拌 48 小时， 接着以水稀释， 及以二氯甲烷萃取。有机萃 取液经水、 饱和硫代硫酸钠水溶液和水冲洗， 以硫酸镁干燥， 接着加入脱色活性炭。使悬浮 液静置 10 分钟， 接着以短硅胶柱过滤， 以二氯甲烷洗提。溶剂在真空下蒸发， 得油状物， 于 硅胶上快速管柱层析纯化， 以二氯甲烷洗提， 得标题化合物， 为淡黄色油状物， 9.017g， 产率 63％。

    [1319] LCMS Rt ＝ 1.53 分钟。MS m/z 287[MH]-。 1

    [1320] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ5.79(br s， 1H)， 7.05(d， 1H)， 7.51(dd， 1H)， 7.93(d， 1H) ppm。

    [1321] 方法 2

    [1322] 制备例 224 亦可由下列方法制备。

    [1323] N- 碘琥珀酰亚胺 (69.5g， 0.309moles) 悬浮于乙酸 (257mL)， 并冷却至 0 ℃。加 入 4- 三氟甲基苯酚 (50.0g， 0.310moles)， 继之逐滴添加硫酸 (5.44mL) 历时 5 分钟。搅拌 橙色 - 棕色悬浮液， 且同时缓缓升温至室温历时 18 小时。另外加入一份 N- 碘琥珀酰亚胺 (2.5g， 0.011moles)， 混合物在室温下搅拌 24 小时。于反应物中加入水 (150mL) 以使反应 骤停， 以二氯甲烷 (2×100mL) 萃取。合并的有机层经饱和偏二亚硫酸钠水溶液 (2×50mL) 冲洗， 接着以饱和氯化钠水溶液 (50mL) 冲洗。有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤及在真空下 除去溶剂， 得粗质标题产物， 为淡黄色油状物。 此批次产物与另二批次相同反应的产物混合 及在真空下蒸馏纯化。 收集在约 45℃和 2mBar 沸腾的产物， 得标题化合物， 为粉红色 - 橙色 的半固体 (216g)。

    [1324] LCMS Rt ＝ 2.89 分钟。MS m/z ＝ 287[M-H]-。 1

    [1325] H NMR(CDCl3) ： δ5.62(br s， 1H)， 7.03(d， 1H)， 7.51(d， 1H)， 7.92(s， 1H)。

    [1326] 制备例 226

    [1327] 2- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚

    [1328] 在 N- 碘琥珀酰亚胺 (6.95g， 31mmol) 于冰醋酸 (2ml) 所形成的悬浮液中加入 4- 三 氟甲氧基苯酚 (4.0ml， 31mmol)， 5 分钟后， 加入浓硫酸 (0.5ml， 9mmol)。淡棕色悬浮液在室 温和氮气下搅拌 48 小时， 接着以水稀释及以二氯甲烷萃取。有机萃取液经水、 饱和硫代硫 酸钠水溶液和水冲洗， 以硫酸镁干燥， 及加入脱色活性炭。所得的悬浮液静置 30 分钟， 接着 以短硅胶柱纯化， 以二氯甲烷洗提。 溶剂在真空下蒸发， 得标题化合物， 为油状物， 8.78g， 产 率 94％。

    [1330] LCMS Rt ＝ 1.51 分钟。MS m/z 303[MH]-。 1

    [1331] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ5.49(br s， 1H)， 6.99(d， 1H)， 7.15(dd， 1H)， 7.55(d， 1H)

    [1329] ppm。

    [1332] 制备例 231 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯在 0℃下， 在 4- 氯 -2- 哌啶 -4- 基苯酚氢溴酸盐 ( 制备例 232， 100mg， 0.342mmol) 和 N- 乙基 -N- 异丙基丙 -2- 胺 (65.5μl， 0.376mmol) 于二氯甲烷 (5ml) 所形成的悬浮液中 逐滴添加由二碳酸二叔丁酯 (82.9mg， 0.376mmol) 于二氯甲烷 (1ml) 所形成的溶液。所得 的混合物升温至室温并搅拌 16 小时。加入水 (1ml) 及搅拌 5 分钟， 接着以相分离匣过滤。 有机层在真空下蒸发， 得标题化合物， 为淡乳色固体， 110mg， 产率 100％。

    [1336] LCMS Rt ＝ 1.64 分钟。MS m/z 310[MH]-。 1

    [1337] H NMR(CDCl3) ： δ1.51(m， 9H)， 1.61(m， 2H)， 1.82(d， 2H)， 2.83(t， 2H)， 3.0(m， 1H)， 4.25(d， 2H)， 6.69(d， 1H)， 7.04(dd， 1H)， 7.10(d， 1H)。

    [1338] 制备例 232

    [1339] 4- 氯 -2- 哌啶 -4- 基苯酚氢溴酸盐

    [1335] 在 4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 哌啶 ( 制备例 233， 40g， 0.177mol) 加入氢溴酸 (48％ 水溶液， 100ml)， 回流加热 24 小时， 接着在真空下浓缩。加入 1， 4- 二噁烷， 溶液在真空下浓 缩。所得的晶体经乙醚冲洗及在真空下干燥， 得标题化合物， 为白色晶体， 53g， 产率 97％。 35 +

    [1342] LCMS(7.5 分钟酸流程 )ESI m/z 212[M ClH] ， Rt ＝ 2.25 分钟。 1

    [1343] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.80(m， 4H)， 3.10(m， 3H)， 3.35(m， 2H)， 6.84(d， 1H)， 7.02(m， 1H)， 7.11(m， 1H)， 8.30(brs， 1H)， 8.62(brs， 1H)， 9.80(s， 1H)。

    [1341] 制备例 233 4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 哌啶4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯 ( 制备例 234， 73g， 0.2mol) 于浓盐 酸 (200ml) 所形成的溶液经回流加热及搅拌 2 小时， 接着在真空下浓缩。 于残余物中加入水 (100ml)、 氢氧化钠 (10M 水溶液， 20ml) 和氯仿 (200ml)。水层经氯仿 (2×200ml) 萃取。合 并的有机层经水 (200ml) 及饱和氯化钠水溶液 (200ml) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 以硅胶 (100g， 40/63μm) 过滤及在真空下蒸发， 得标题化合物， 为白色晶体， 40g， 产率 89％。

    [1348] 制备例 234

    [1349] 4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯

    [1347] 在氩气下， 在 4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4- 羟基哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 235， 90g， 0.263mol) 于 1， 4- 二噁烷 (200ml) 所形成的溶液中加入盐酸 (4M 二噁烷溶液， 150ml， 0.6mol)。搅拌混合物 24 小时及在真空下蒸发。加入乙醚， 接着在真空下浓缩。于 此残余物中中加入水 (300ml) 和乙醚 (500ml)， 接着在剧烈搅拌的情况下添加碳酸钠 (32g， 0.3mol)。混合物于冰浴中冷却， 接着逐滴添加氯碳酸苄酯 (43ml， 0.3mol)。除去冷却浴， 及搅拌混合物 1 小时。水层经醚 (2×200ml) 萃取。合并的有机层经水 (200ml) 及饱和氯 化钠水溶液 (200ml) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 以硅胶 (100g， 40/63μm) 过滤， 及在真空下蒸发。 加入 1， 4- 二噁烷， 及在真空下浓缩， 接着以二氯甲烷 (300ml) 稀释。在氩气下加入三乙基 甲硅烷 (132ml， 0.828mol) 和三氟乙酸 (96ml， 1.24mol)， 搅拌混合物 20 小时， 接着在真空下 浓缩。于此残余物中加入饱和碳酸钾水溶液以碱化溶液至 pH 10。加入水 (200ml)， 水层经 乙醚萃取。合并的有机馏份经水 (2×200ml) 及饱和氯化钠水溶液 (200ml) 冲洗， 以硫酸钠 干燥， 以硅胶 (100g， 40/63μm) 过滤， 及在真空下蒸发。于残余物中中加入 1， 4- 二噁烷， 接 着在真空下浓缩。残余物的四氢呋喃 (300ml) 溶液于冰浴中在氩气下冷却， 于其中加入溴 烷 (1M 四氢呋喃溶液， 260ml)。 混合物在室温下搅拌 2 小时， 接着于冰浴中在氩气下冷却， 添 加乙酸 (260ml)。搅拌混合物 24 小时， 接着在真空下蒸发。于此残余物中加入饱和碳酸钾 水溶液以碱化溶液至 pH10。加入水 (200ml)， 水层经乙醚萃取。有机馏份经水 (2×200ml)

    [1351] 及饱和氯化钠水溶液 (200ml) 冲洗， 以硫酸钠干燥及在真空下蒸发。残余物于硅胶 (500g， 60/100μm) 上纯化， 以四氯化碳∶乙酸乙酯 ( 梯度 1 ∶ 0 至 10 ∶ 1， 体积比 ) 洗提， 得标题 化合物， 为黄色油状物， 73g， 产率 77％。

    [1352] 制备例 235

    [1353] 4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-4- 羟基哌啶 -1- 甲酸叔丁酯

    [1354] 2- 溴 -4- 氯苯甲醚 (164g， 0.74mol) 于四氢呋喃 (1L) 所形成的溶液在搅拌、 冷却 至 -70℃和氩气氛的情况下， 于其中加入丁基锂 (2.7M 庚烷溶液， 280ml) 历时 1 小时。搅拌 混合物 30 分钟， 温度维持在 -70℃， 之后添加由 N-boc-4- 哌啶酮 (145g， 0.73mol) 于四氢呋 喃 (250ml) 所形成的溶液历时 1 小时。将反应物的温度升温至 -40℃历时 2 小时， 接着添加 硫酸氢钠 (5M 水溶液， 160ml)、 硫酸钠 (300g) 和己烷 (500ml)。搅拌混合物 10 小时。倾倒 出有机层， 以硅胶 (300g， 63/100μm) 过滤且以乙酸乙酯∶己烷 (4 ∶ 6， 体积比， 2×400ml) 冲洗。滤液在真空下蒸发， 残余物以乙酸乙酯∶己烷再结晶， 得标题化合物， 为白色晶体， 100g， 产率 39％。

    [1356] 制备例 237

    [1357] 3-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯

    [1355] 在 3-(2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 硅基 ] 氧基 }-5- 氯苯基 ) 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔 丁酯 ( 制备例 238， 3.1g， 7.79mmol) 于四氢呋喃 (80ml) 所形成的溶液中加入氟化四甲铵 (1.0g， 10.74mmol)。混合物在室温下搅拌 18 小时， 接着在真空下浓缩。残余物于叔丁基甲 基醚 (100ml) 和氢氧化钠水溶液间分配。有机层经硫酸钠干燥， 过滤及在真空下蒸发， 得红 棕色油状物， 2.33g。此油状物经管柱层析纯化 (100g 硅胶 )， 以庚烷∶乙酸乙酯 (6 ∶ 4， 体 积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为红棕色胶状物， 850mg， 产率 38％。 35

    [1360] LCMS Rt ＝ 1.52 分钟。MS m/z 282[M ClH]+。 1

    [1361] H NMR(CDCl3) ： δ1.44(s， 9H)， 3.93(m， 1H)， 4.04(m， 2H)， 4.28(m， 2H)， 6.72(d，

    [1359] 1H)， 7.05(m， 2H)。

    [1362] 制备例 238

    [1363] 3-(2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 硅基 ] 氧基 }-5- 氯苯基 ) 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯

    [1364] 锌粉 (700mg， 10.7mmol) 在氮气下悬浮于 N， N- 二甲基甲酰胺 (20ml)。 加入 1， 2- 二 溴乙烷 (120μL)， 悬浮液在 60℃下加热 10 分钟， 接着冷却至室温。加入氯三甲基甲硅烷 (180μL)， 混合物在 60℃下加热 10 分钟， 接着冷却至室温。加入 3- 碘氮杂环丁烷 -1- 甲酸 叔丁酯 (3.0g， 10.6mmol) 同时观察到些微放热现象。混合物在室温下搅拌 1 小时， 接着添 加叔丁基 (4- 氯 -2- 碘苯氧基 ) 二甲基甲硅烷 ( 制备例 239， 2.2g， 5.97mmol)， 继之立即加 入三 (2- 呋喃基 ) 膦 (250mg， 1.08mmol) 和 (1E， 4E)-1， 5- 二苯基戊 -1， 4- 二烯 -3- 酮 - 钯 (2 ∶ 1)(300mg， 0.52mmol)。混合物在室温下搅拌 30 分钟， 接着在 70℃下加热 5 小时， 之后 在真空下浓缩。残余物于乙酸乙酯 (100ml) 和碳酸钠水溶液 (50ml) 间分配。有机萃取液 经硫酸钠干燥， 过滤及在真空下蒸发， 得标题化合物， 为棕色油状物， 3.2g。 35

    [1366] LCMS Rt ＝ 1.68 分钟。MS m/z 795[M ClH]+。

    [1367] 制备例 239

    [1368] 叔丁基 (4- 氯 -2- 碘苯氧基 ) 二甲基甲硅烷

    [1365] 在 4- 氯 -2- 碘苯酚 (1.587g， 6.238mmol) 于二氯甲烷 (10ml) 所形成的溶液中 加入 1H- 咪唑 (1.01g， 14.3mmol)， 继之逐滴添加由叔丁基 ( 氯 ) 二甲基甲硅烷 (2.63ml， 13.7mmol) 于二氯甲烷 (10ml) 所形成的溶液。 所得的白色悬浮液在室温下搅拌 16 小时， 接 着在真空下浓缩。残余物经乙酸乙酯 (20ml) 和水 (20ml) 稀释。水层经盐酸 (2M 水溶液 ) 酸化及以乙酸乙酯萃取。 合并的有机层经盐酸 (2M 水溶液 ) 与饱和氯化钠水溶液冲洗， 以硫 酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩。 残余物经管柱层析纯化 (40g 硅胶管柱 )， 以乙酸乙酯∶庚 烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 3 ∶ 7， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为淡黄色油状物， 2.2g， 产率 95％。 1

    [1371] H NMR(CDCl3) ： δ0.28(s， 6H)， 1.07(s， 9H)， 6.74(d， 1H)， 7.18(dd， 1H)， 7.74(dd)。

    [1370] 193制备例 240 N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-3- 氰基 -4-(4- 氟 -2- 碘苯氧基 ) 苯磺酰胺102348697 A CN 102348716说明书174/241 页在 N-(5- 氯 -1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-3- 氰 基 -4- 氟 苯 磺 酰 胺 ( 制 备 例 52， 100mg， 0.32mmol) 和 碳 酸 钾 (109mg， 0.8mmol) 于 二 甲 基 甲 酰 胺 (3ml) 所 形 成 的 溶 液 中 加 入 4- 氟 -2- 碘苯酚 ( 制备例 218， 0.32mmol)， 反应物在 80℃下加热 24 小时。将溶液逐滴添加 至快速搅拌的盐酸 (2M 水溶液 ) 中。过滤出微细深色沉淀物， 在真空下干燥， 得标题产物， 为棕色固体， 100mg， 产率 59％。

    [1376] LCMS Rt ＝ 1.59 分钟。(ESI)m/z 536[M35ClH]+。 1

    [1377] H NMR(d6-DMSO) ： δ6.81(d， 1H)， 7.46(m， 2H)， 7.57(s， 1H)， 7.92(m， 1H)， 8.00(m， 1H)， 8.29(s， 1H)， 13.03(brs， 1H)。

    [1378] 制备例 247

    [1379] 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺

    [1375] N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺 ( 制备例 248， 899mg， 3.58mmol) 于四氢呋喃 (6.0mL) 所形成的溶液， 冷却至 -78℃， 于其中逐滴添加六甲基二硅烷基胺化锂 (1.0M 四氢呋喃溶液， 4.3mL)。反应物在室温下搅拌 35 分钟， 冷却至 -78℃， 接着逐滴添加 5- 氯 -2， 4- 二氟苯磺酰氯 (850mg， 0.0034mol)。反应混合物在 -78℃下搅拌 1 小时， 接着在 室温下搅拌 4 小时。反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中， 及以二氯甲烷萃取。合并的有 机层经饱和氯化钠水溶液冲洗， 以硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩。 残余物经自动式快速 层析纯化， 以乙酸乙酯∶己烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 0， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为白色 固体， 1.16g， 产率 73％。

    [1382] LCMS Rt ＝ 1.76 分钟。MS m/z 484[M35ClNa]+。 1

    [1383] H NMR(CDCl3) ： δ3.71(s， 3H)， 3.78(s， 3H)， 5.35(m， 2H)， 6.26(m， 1H)， 6.38(m， 1H)， 6.99(m， 1H)， 7.27(m， 1H)， 7.83(m， 1H)， 8.87(m， 1H)。

    [1384] 方法 2

    [1385] 制备例 247 亦可以下列方式制备。

    [1386] N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺 ( 制备例 248， 203.4g， 0.809moles) 溶于 2- 甲基四氢呋喃 (1.63L)， 黄色悬浮液冷却至 -38℃至 -45℃。缓缓加入二 ( 三甲基 甲硅烷基 ) 胺化锂 (890mL， 1M 四氢呋喃溶液， 0.890moles) 历时 15 分钟， 同时保持温度 在 -38℃至 -45℃之间， 得橙色悬浮液。 此橙色悬浮液在 -38℃至 -45℃下搅拌 45 分钟， 接着

    [1381] 缓缓加入 5- 氯 -2， 4- 二氟苯磺酰氯 (200g， 0.809moles) 于 2- 甲基四氢呋喃 (407mL) 所形 成的溶液历时 20 分钟， 同时保持温度在 -38℃至 -45℃之间， 得橙色悬浮液。搅拌混合物且 同时升温至 15℃历时 1 小时。 于反应物中加入氯化铵 (203.4g， 3.80moles) 水溶液 (1.02L) 以使反应骤停且剧烈搅拌 5 分钟。停止搅拌， 使相分离。移除下层， 有机层经水 (813.6mL) 冲洗。有机层在真空下浓缩， 得橙色固体， 以乙酸异丙酯 (1.22L) 碾制， 得标题化合物， 为黄 色 - 橙色固体 (218.6g)。

    [1387] LC Rt ＝ 1.76 分钟。MS m/z 484[M35ClNa]+。 1

    [1388] H NMR(CDCl3) ： δ3.71(s， 3H)， 3.78(s， 3H)， 5.35(m， 2H)， 6.26(m， 1H)， 6.38(m， 1H)， 6.99(m， 1H)， 7.27(m， 1H)， 7.83(m， 1H)， 8.87(m， 1H)。

    [1389] 制备例 248

    [1390] N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 胺

    [1391] 在 2- 氨 基 -1， 3， 4- 噻 二 唑 (3.05g， 0.0302mol) 和 2， 4- 二 甲 氧 基 - 苯 甲 醛 (4.55g， 0.0274mol) 于 二 氯 甲 烷 (125mL) 所 形 成 的 溶 液 中 分 批 加 入 氯 三 异 丙 氧 基 钛 (16mL， 0.067mol) 历时 5 分钟。搅拌 1 小时之后， 分批加入三乙酰氧基氢硼化钠 (11.72g， 0.05530mol)， 并搅拌 24 小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液以使反应骤停， 以氢氧化钠 (6N 水 溶液 ) 调整至 pH 9， 及以二氯甲烷萃取。 合并的有机萃取液经硫酸镁干燥， 过滤及在真空下 浓缩。残余物经快速管柱层析纯化， 以甲醇∶二氯甲烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 9， 体积比 ) 洗 提， 得标题化合物， 为白色固体， 590mg， 产率 45％。

    [1393] LCMS Rt ＝ 1.36 分钟。MS m/z 252[MNa]+。 1

    [1394] H NMR(CDCl3) ： δ3.86(s， 3H)， 3.90(s， 3H)， 4.49(m， 2H)， 6.08(br s， 1H)， 6.47(m， 2H)， 7.27(m， 1H)， 8.39(s， 1H)。

    [1395] 方法 2

    [1396] 制备例 248 亦可以下列方式制备。

    [1397] 2， 4- 二 甲 氧 基 苯 甲 醛 (771.37g， 4.64moles) 加 入 由 2- 氨 基 -1， 3， 4- 噻 二 唑 (391.2g， 3.87moles) 于二甲苯 (5.87L) 所形成的悬浮液中， 加热至回流。使用 Dean-Stark 装置以除去水， 搅拌反应物一夜。冷却至室温后， 反应物再冷却至 5℃， 及以 2- 甲基四氢呋 喃 (2.93L) 稀释。一次加入氢硼化钠 (73.17g， 1.93moles)。接着缓缓添加甲醇 (782.8mL) 历时 30 分钟， 维持温度低于 15℃。继续 30 分钟后， 加入水 (1L)， 继之加入饱和碳酸氢钠水 溶液 (1L)， 混合物在室温下搅拌一夜。二相的混合物经 2- 甲基四氢呋喃稀释， 及在 43℃下 加热以助溶解。 分层， 有机层经水 (3L) 冲洗， 接着在真空下浓缩。 所得的固体于庚烷 (2.5L) 中形成淤浆， 均质化， 过滤， 以叔丁基甲基醚冲洗及干燥， 得 715g 标题化合物。

    [1398] LC Rt ＝ 1.36 分钟。MS m/z 252[MNa]+。 1

    [1399] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.75(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 4.37(d， 2H)， 6.49(m， 1H)， 6.58(s， 1H)， 7.19(d， 1H)， 7.97(m， 1H)， 8.59(s， 1H)。

    [1392] 制备例 250 [(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯在 0℃和氮气及搅拌的情况下， 在 1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 72， 0.500g， 0.002497mol) 于四氢呋喃 (10.0mL) 所形成的溶液中加入 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六甲基 二硅氮烷 -2- 锂盐 (1.0M 四氢呋喃溶液， 2.50mL， 0.0025mol)。在 0℃下搅拌 1 小时后， 反 应混合物冷却至 -78℃， 加入 3- 氰基 -4- 氟苯磺酰氯 (0.453g， 0.002063mol) 于四氢呋喃 (5.0mL) 所形成的溶液。 混合物升温至室温历时 16 小时。 加入饱和氯化铵水溶液 (20.0mL)， 水层经乙酸乙酯 (3×20.0mL) 萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥及在真空下浓缩。此粗质 以乙酸乙酯∶二氯甲烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 3 ∶ 7， 体积比 ) 洗 残余物经 ISCOTM(12gSiO2) 纯化， 提， 得标题化合物， 为白色固体， 426mg， 产率 54％。

    [1404] LCMS Rt ＝ 1.53 分钟。MS m/z 284[MH(-Boc)]+。 1

    [1405] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ1.25(s， 9H)， 7.90(t， 1H)， 8.15(s， 1H)， 8.40(m， 1H)， 8.55(d， 1H)， 9.15(s， 1H)。

    [1406] 制备例 255

    [1407] {[4-(4- 氯 -2- 碘苯氧基 )-3- 氰基苯基 ] 磺酰基 }1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁 酯

    [1403] 在碳酸钾 (0.0549g， 0.000397mol) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (3.0mL) 所形成的悬浮 液中加入 [(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 250， 0.1004g， 0.000167mol)， 在室温和氮气下搅拌 10 分钟。加入 4- 氯 -2- 碘苯酚 (0.067g， 0.000263mol)， 在室温下搅拌 16 小时。反应物经乙酸乙酯 (10.0mL) 稀释。有机层经饱和 氯化钠水溶液 (2×10.0mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得标题化合物， 为 黄色油状物， 162mg， 产率 100％。

    [1410] LCMS Rt ＝ 1.78 分钟。MS m/z 618[M35ClH]+。 1

    [1411] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ1.25(s， 9H)， 7.00(d， 1H)， 7.50(d， 1H)， 7.65(d， 1H)， 7.90(s， 1H)， 8.10(s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.55(s， 1H)， 9.15(s， 1H)。

    [1412] 制备例 258

    [1409] 2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯酚2- 氨 基 -4- 氯 吡 啶 (13g， 101.12mmol)、 (5- 氯 -2- 羟 基 ) 苯 硼 酸 (20.9g， 121mmol)、 四 ( 三苯膦 ) 钯 (11.7g， 10.1mmol) 和碳酸钠 (42.9g， 404mmol) 于水 (120mL) 和 1， 4- 二噁烷 (360mL) 所形成的悬浮液在 90℃和氮气下加热 24 小时。冷却反应物， 在真空 下浓缩， 将残余物萃取至乙酸乙酯 (500mL) 中， 接着过滤。滤液经 2N HCl( 水溶液， 500mL) 和水 (700mL) 冲洗。合并的水层经饱和碳酸氢钠水溶液 (1500mL) 碱化， 接着以乙酸乙酯萃 取二次 (2×800mL)。有机层经硫酸钠干燥及在真空下浓缩。残余物经硅胶管柱层析纯化 (2-12％甲醇 / 二氯甲烷 )， 得标题化合物， 为黄色固体， 11.13g， 50％。 35

    [1416] LCMS Rt ＝ 1.58 分钟。MS m/z 221[M ClH]+。 1

    [1417] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ5.80(br s， 2H)， 6.60(m， 2H)， 6.95(m， 1H)， 7.20(m， 1H)， 7.90(m， 1H)， 9.95(m， 1H)。

    [1418] 制备例 297

    [1419] 1， 3- 噻唑 -4- 基 [(2， 4， 5- 三氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基甲酸叔丁酯

    [1415] 1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 72， 28.94g， 144.55mmol) 于无水四氢呋 喃 (600ml) 所形成的溶液， 冷却至 -70℃， 在氮气下于其中逐滴添加 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六甲基二 硅氮烷 -2- 锂盐 (1M 四氢呋喃溶液， 144.55ml， 144.55mmol)。反应混合物升温至室温并搅 拌 1 小时， 接着冷却 -70℃。逐滴添加 2， 4， 5- 三氟苯磺酰氯 (40g， 173.46mmol) 于四氢呋喃 (80ml) 所形成的溶液， 接着反应混合物缓缓升温至室温并搅拌 2 小时。于反应混合物中加 入饱和氯化铵水溶液以使反应骤停， 及以乙酸乙酯萃取。有机层经水与饱和氯化钠水溶液 冲洗， 接着在真空下浓缩。粗质残余物经管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶己烷 ( 梯度 1 ∶ 19 至 3 ∶ 17， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为白色固体， 37g， 产率 64％。

    [1422] LCMS Rt ＝ 3.46 分钟。MS m/z 395[MH]+。 1

    [1423] H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) ： δ 1.35(s ， 9H) ， 7.07-7.13(m ， 1H) ， 7.52(s ， 1H) ， 8.00-8.06(m， 1H)， 8.78(s， 1H)。

    [1424] 制备例 301

    [1421] 3- 氰基 -4- 氟 -N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺3- 氰基 -4- 氟苯磺酰氯 (5g， 20mmol)、 5- 氟吡啶 -2- 胺 (3.37g， 30mmol) 和吡啶 (4.87mL， 60mmol) 于二氯甲烷 (100mL) 中在室温下搅拌 2 小时， 接着在真空下浓缩。 残余物 经盐酸 (2N 水溶液， 100mL) 碾制 16 小时。过滤出沉淀物， 得标题化合物， 为淡粉红色固体， 6.1g。

    [1428] LCMS Rt ＝ 2.61 分钟， MS m/z 296[MH]+。 1

    [1429] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δppm 7.12(dd， 1H)， 7.62-7.79(m， 2H)， 8.19(d， 1H)， 8.24-8.32(m， 1H)， 8.45(dd， 1H)， 11.42(br.s.， 1H)。

    [1430] 制备例 317

    [1431] 4-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯

    [1427] 将三溴化硼 (1M 二氯甲烷溶液， 2.8mL) 在 0℃下加至由 4-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲 基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 318， 503mg， 1.40mmol) 于二氯甲烷 (2mL) 所形成 的溶液中， 并在 0℃下搅拌 1 小时， 接着在室温下搅拌 1 小时。于反应混合物中加入冰水以 使反应骤停， 及以饱和碳酸氢钠水溶液碱化至 pH 9。 水层经乙酸乙酯萃取， 有机层经硫酸钠 干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得中间体， 为淡黄色固体。

    [1434] LCMS Rt ＝ 1.23 分钟。MS m/z 246[MH]+。

    [1435] 在上述粗质中间体 (270mg， 1.1mmol) 于乙腈 (2.8mL) 所形成的溶液中加入二碳酸 二叔丁酯 (240mg， 1.1mmol)， 并在室温下搅拌 18 小时， 接着在真空下浓缩。 残余物经自动式 快速层析纯化， 以乙酸乙酯∶己烷 ( 梯度 2 ∶ 8 至 1 ∶ 0， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为 白色固体， 127mg。

    [1436] LCMS Rt ＝ 1.90 分钟。MS m/z 246[MH]+。

    [1437] 制备例 318

    [1438] 4-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯

    [1433] 4-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3， 6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁酯 ( 制备 例 319， 512mg， 1.43mmol) 以钯 (10wt ％于活性碳上， 10mg， 0.009mmol) 在 40psi 压力进行 TM 氢化 16 小时。反应混合物经 Celite 过滤， 及在真空下浓缩， 得标题化合物， 为白色固体， 503mg。

    [1441] LCMS Rt ＝ 2.03 分钟。MS m/z 260[MH]+。

    [1442] 制备例 319

    [1443] 4-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3， 6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁酯

    [1440] 2- 溴 -1- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯 (825mg， 3.23mmol)、 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-3， 6- 二氢吡啶 -1(2H)- 甲酸叔丁酯 (1.00g， 3.23mmol)、 碳酸 钾 (1.34g， 9.697mmol)、 和 [1， 1’ - 二 ( 二苯膦基 ) 二茂铁 ] 二氯 - 钯 (II) 与二氯甲烷的 络合物 (1 ∶ 1)(158mg， 0.193mmol) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (19mL) 所形成的悬浮液经氩气 冲刷。30 分钟后， 反应混合物在 90℃下加热并搅拌 22 小时， 接着冷却至室温及以 CeliteTM 过滤， 以乙酸乙酯冲洗。 滤液在真空下浓缩至约 1/4 量， 于水 (100mL) 和乙酸乙酯 (75mL) 间 分配。水层经乙酸乙酯 (2×75mL) 萃取。合并的有机层经水、 氯化锂水溶液与饱和氯化钠 水溶液冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩。残余物经自动式快速层析纯化 (24g 硅 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为透明油状 胶 )， 以己烷∶乙酸乙酯 ( 梯度 1 ∶ 0 至 3 ∶ 1， 物， 1.1g。

    [1446] LCMS Rt ＝ 1.71 分钟。MS m/z 258[MH]+。

    [1447] 制备例 322

    [1448] N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-4-(4- 氰基 -2- 碘苯氧基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺

    [1445] 在碳酸钾 (0.068g， 0.000492mol) 和 N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-N-(2， 4- 二甲氧 基苄基 )-2， 4， 5- 三氟苯磺酰胺 ( 制备例 334， 0.200g， 0.000418mol) 于二甲亚砜 (3.0mL) 所 形成的悬浮液中加入 4- 羟基 -3- 碘苯甲腈 ( 制备例 342， 0.108g， 0.000441mol)， 并在 65℃ 和氮气下搅拌 16 小时。反应物经乙酸乙酯 (10.0mL) 稀释。有机层经饱和氯化钠水溶液 (2×10.0mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩。粗质物溶于二氯甲烷 (1.5mL)， 以 三氟乙酸 (1.5mL) 处理， 及在室温和氮气下搅拌 16 小时。反应物在真空下浓缩， 残余物溶 于乙酸乙酯 (10.0mL)。有机萃取液经饱和碳酸氢钠水溶液 (2×10.0mL) 冲洗， 以硫酸钠干 TM 燥， 过滤及在真空下浓缩。所得的残余物经 ISCO (12g SiO2) 纯化， 以甲醇∶二氯甲烷 ( 梯 度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 39， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为橙色固体， 165mg， 产率 35％。 35

    [1451] LCMS Rt ＝ 1.60 分钟。MS m/z 552[M ClH]+。

    [1452] 制备例 333

    [1453] 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1450] 在 (N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 胺 ( 制备例 14， 40.6g， 0.1619mol) 于无水四氢呋喃 (600mL) 所形成的溶液， 冷却至 -70℃， 在氮气下， 于其中逐滴加入 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六甲基二硅氮烷 -2- 锂盐 (1M 四氢呋喃溶液， 161.9mL， 0.161.9mol)。反应混合物 升温至室温并搅拌 1 小时， 接着冷却至 -70℃。逐滴添加 5- 氯 -2， 4- 二氟苯磺酰氯 (40g， 0.1619mol) 于四氢呋喃 (200.0mL) 所形成的溶液。 加完后， 反应混合物缓缓升温至室温， 并 搅拌 1 小时。 于反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液以使反应骤停， 及以乙酸乙酯萃取。 有 机层经水与饱和氯化钠水溶液冲洗。粗质残余物经管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶己烷 ( 梯 度 1 ∶ 19 至 3 ∶ 17， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为白色固体， 46g。 35

    [1456] LCMS Rt ＝ 3.88 分钟。MS m/z 462[M ClH]+。 1

    [1457] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ3.66(s， 3H)， 3.74(s， 3H)， 5.34(s， 2H)， 6.14-6.15(m， 2H)， 6.34(dd， 1H)， 6.86(t， 1H)， 7.19(d， 1H)， 7.73(t， 1H)， 8.21(s， 1H)。

    [1458] 制备例 334

    [1459] N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4， 5- 三氟苯磺酰胺

    [1455] 根据制备例 333 的方法， 使用 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 3- 噻唑 -2- 胺 TM ( 制备例 208) 和 2， 4， 5- 三氟苯磺酰氯而制造。以 ISCO (12gSiO2) 纯化， 以乙酸乙酯∶庚 烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 3 ∶ 7， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为橙色固体。 35

    [1462] LCMS Rt ＝ 1.80 分钟。MS m/z 479[M ClH]+。 1

    [1463] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ3.70(s， 3H)， 3.75(s， 3H)， 5.15(s， 2H)， 6.18(d， 1H)， 6.35(m， 1H)， 6.87(m， 1H)， 7.20(d， 1H)， 7.77(m， 1H)， 8.22(s， 1H)。

    [1464] 制备例 337

    [1465] 1-( 乙氧基甲基 )-5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡 唑

    [1461] 利用针筒， 在 0 ℃下， 将丁基锂 (2.5M 己烷溶液， 32.4mL， 0.0811mol) 缓缓加至由 1-( 乙氧基甲基 )-1H- 吡唑 ( 制备例 338， 9.3g， 0.074mol) 于无水四氢呋喃 (100.0mL) 所形 成的溶液中， 并在氮气下搅拌 15 分钟， 接着在室温下搅拌 30 分钟。 混合物冷却至 -78℃， 利 用针筒加入 2- 异丙氧基 -4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 (16.5mL， 0.0811mol)。 混合物升温至室温， 并在氮气下搅拌 60 小时。加入饱和氯化铵水溶液 (50.0mL)， 继之加入 水 (150.0mL)。将混合物倒至叔丁基甲基醚 (200.0mL) 中， 剧烈搅拌二相混合物 30 分钟。 水层经盐酸 (6.0M 水溶液 ) 酸化至 pH 6， 及以叔丁基甲基醚 (3×200.0mL) 萃取。合并的 有机层经饱和氯化钠水溶液 (100.0mL) 冲洗， 接着与活性炭 (1g) 一起搅拌 30 分钟。加入 TM 以叔丁基甲基醚 (1L) 冲洗。在真空下浓缩， 得标题化合 硫酸镁， 以 Celite 垫过滤混合物， 物， 为棕色油状物， 14.5g， 产率 78％。 1

    [1468] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.14(t， 3H)， 1.34(s， 12H)， 3.52(q， 2H)， 5.71(s， 2H)， 6.78(d， 1H)， 7.58(d， 1H)。

    [1469] 制备例 338

    [1470] 1-( 乙氧基甲基 )-1H- 吡唑

    [1467] 吡唑 (10g， 0.150mol) 和碳酸钾 (22.3g， 0.162mol) 于丙酮 (200.0mL) 的混合物， 在氮气下冷却至 0℃， 于其中利用针筒加入氯甲基乙基醚 (15.0mL， 0.162mol) 历时 20 分钟。 反应物在 0℃下搅拌 30 分钟， 接着在室温下搅拌 2 小时。过滤混合物， 以丙酮 (200.0mL) 冲洗固体。滤液小心地在真空下浓缩 ( 在 400mbar)。粗质材料经快速管柱层析纯化， 以戊 烷∶二乙醚 (1 ∶ 1， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为无色油状物， 9.3g， 产率 50％。 1

    [1473] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.18(t， 3H)， 3.54(q， 2H)， 5.47(s， 2H)， 6.35(t， 1H)， 7.57(d， 1H)， 7.59(d， 1H)。

    [1474] 制备例 339

    [1475] 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 吡啶 -2- 甲腈

    [1476] (5- 氯 -2- 羟 基 苯 基 ) 硼 酸 (2.0g， 0.012mol)、 4- 氯 吡 啶 -2- 甲 腈 (1.61g， 0.012mol)、 (1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ) 二氯钯 (II)(0.424g， 0.00058mol) 和碳酸 钠 (3.7g， 0.035mol) 于 1， 4- 二噁烷 (20.0mL) 和去离子水 (1.0mL) 中利用氮气使之脱气 (x 3)， 接着在 100℃和氮气下加热 18 小时。冷却反应物， 及加入盐酸 (2.0M 水溶液， 30.0mL)。 TM 过滤反应物， 以乙酸乙酯 (50.0mL) 冲洗。有机层在真空下浓缩， 于 ISCO (40g SiO2) 上快 速管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶庚烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 7 ∶ 3， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为黄色固体， 0.23g， 产率 8.6％。

    [1478] LCMS Rt ＝ 1.42 分钟。MS m/z 231.0[M35ClH]+。 1

    [1479] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ7.01(d， 1H)， 7.33(dd， 1H)， 7.54(d， 1H)， 7.97(dd， 1H)， 8.23(m， 1H)， 8.74(m， 1H)。

    [1480] 制备例 340

    [1481] 5- 氯 -4-[4- 氯 -2-(2- 氰 基 吡 啶 -4- 基 ) 苯 氧 基 ]-N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1477] 根据制备例 255 的方法， 使用 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 吡啶 -2- 甲腈 ( 制备例 339， 0.23g， 0.001mol) 和 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 苯磺酰胺 ( 制备例 333， 461mg， 0.998mmol) 而制造。于反应物中加入饱和氯化钠水溶液

    [1483] (20.0mL) 以形成白色沉淀物。 过滤出沉淀物， 以水 (20.0mL) 和庚烷 (20.0mL) 冲洗， 接着在 真空下干燥 2 小时， 得标题化合物， 为白色固体， 0.67g， 产率 100％。 35

    [1484] LCMS Rt ＝ 3.87 分钟。MS m/z 694.0[M ClH]+。 1

    [1485] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ3.58(s， 3H)， 3.66(s， 3H)， 5.20(s， 2H)， 6.20(m， 1H)， 6.40(m， 1H)， 7.05(m， 2H)， 7.22(m， 1H)， 7.65(m， 2H)， 7.82(d， 1H)， 7.85(dd， 1H)， 8.20(dd， 1H)， 8.42(d， 1H)， 8.77(dd， 1H)。

    [1486] 制备例 341

    [1487] 4-( 二氟甲氧基 )-2- 碘苯酚

    [1488] 在氮气下， 在 N- 碘琥珀酰亚胺 (1.12g， 0.005mol) 于乙酸 (15.0mL) 所形成的悬浮 液中加入 4-( 二氟甲氧基 ) 苯酚 (0.8g， 0.005mol)。加入硫酸 (0.147g， 0.0015mol)， 所得 的深棕色悬浮液在室温下搅拌 4 小时， 接着添加 N- 碘琥珀酰亚胺 (0.6g， 0.0025mol)。搅 拌混合物 16 小时， 接着以柠檬酸 (1.0M 水溶液， 20.0mL) 和水 (20.0mL) 稀释。水层经二氯 甲烷 (2×30.0mL) 萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得深紫色油状 物。加入甲苯并在真空下浓缩 (3×20.0mL)， 得棕色油状物。水层在真空下浓缩。有机层 TM 以乙酸乙酯∶庚烷 ( 梯度 和水层粗质残余物均于 ISCO (40g SiO2) 上快速管柱层析纯化， 0 ∶ 1 至 1 ∶ 1， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为黄色油状物， 0.604g， 产率 42％。

    [1490] LCMS Rt ＝ 1.44 分钟。MS m/z 285.0[MH]-。 1

    [1491] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ6.40(t， 1H)， 6.97(d， 1H)， 7.07(dd， 1H)， 7.46(d， 1H)。

    [1492] 制备例 342

    [1493] 4- 羟基 -3- 碘苯甲腈

    [1489] 4- 羟基 -3- 碘苯甲腈系由与上述制备例 341 类似的方法使用 N- 碘琥珀酰亚胺、 乙酸、 硫酸和 4- 羟基苯甲腈而制造。以 ISCOTM(80g SiO2) 纯化， 以乙酸乙酯∶庚烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 3 ∶ 7， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物。

    [1496] LCMS Rt ＝ 1.28 分钟。MS m/z 244[MH]-。 1

    [1497] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ6.95(d， 1H)， 7.65(d， 1H)， 8.15(s， 1H)， 11.50(s， 1H)。

    [1498] 制备例 349

    [1499] 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-N-( 甲氧基甲基 ) 苯磺酰胺

    [1495] 5- 氯 -2， 4- 二氟苯磺酰氯 (1g， 4mmol) 于二氯甲烷 (7.6mL) 中逐滴加至冷却至 0℃ 的由 2- 氨基 -5- 氟吡啶 (498mg， 4.44mmol) 于吡啶 (7.6mL， 94mmol) 所形成的溶液中。 加完 后， 反应混合物升温至室温。16 小时后， 反应混合物经二氯甲烷和盐酸 (1N 水溶液 ) 稀释。 水层经二氯甲烷萃取。合并的有机层经水冲洗， 以乙酸乙酯稀释， 以硫酸钠干燥， 过滤及在 真空下浓缩。 残余物溶于二氯甲烷 (8.0mL)， 加入 N， N- 二异丙基乙胺 (0.776mL， 4.45mmol)。 混合物冷却至 0℃， 利用针筒逐滴添加氯甲基甲基醚 (0.338mL， 4.45mmol)。反应混合物升 温至室温并搅拌 6 小时之后， 反应混合物经二氯甲烷稀释， 并以饱和碳酸氢钠水溶液冲洗。 TM 有机层经硫酸钠干燥， 过滤及在真空下与 Celite 一起浓缩。残余物经自动式快速层析纯 化 (24g 硅胶管柱 )， 以乙酸乙酯∶己烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 0， 体积比 ) 洗提， 得标题化合 物， 363mg。

    [1502] LCMS Rt ＝ 1.78 分钟。MS m/z 367[MH]+。

    [1503] 制备例 355

    [1504] 4-(4- 氯 -2- 碘苯氧基 )-3- 氰基 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 苯磺酰胺

    [1501] 根据制备例 50 的方法， 使用 4- 氯 -2- 碘苯酚而制造。 1

    [1507] H NMR(400MHz， d6-DMSO)δ6.86(d， 1H)， 7.42(d， 1H)， 7.61(dd， 1H)， 7.99(dd， 1H)， 8.08(d， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.48(s， 1H)ppm。

    [1508] 制备例 363

    [1509] N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 5- 二氟 -4-[2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1506] 根据制备例 255 的方法， 使用 N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4， 5- 三氟 -N-1， 2， 4- 噻 二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 647， 1000mg， 2.26mmol) 和 2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 224， 975mg， 3.38mmol) 而制造， 得标题化合物， 1080mg， 产率 67％。

    [1512] LCMS Rt ＝ 4.14 分钟。 1

    [1513] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.60(s， 3H)， 3.70(s， 3H)， 5.20(s， 2H)， 6.40(m， 2H)， 7.05(m， 1H)， 7.30(m， 2H)， 7.80(m， 2H)， 8.30(s， 1H)， 8.45(s， 1H)。

    [1514] 制备例 369

    [1515] 3- 甲 基 -4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1- 三 苯 甲 基 -1H- 吡唑

    [1516] 3- 甲基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (7.4g， 0.0356mol)、 1， 1’ ， 1” - 三苯基甲基氯 (9.9g， 0.0356mol) 和三乙胺 (7.2g， 0.0712mol) 悬 浮于 N， N- 二甲基甲酰胺 (70.0mL)， 并在室温下搅拌 16 小时。于反应混合物中加入水 (30.0mL) 以使反应骤停， 及以乙酸乙酯 (3×30.0mL) 萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水 溶液 (40.0mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥及在真空下浓缩。此粗质残余物先以管柱层析纯化， 以 石油醚∶乙酸乙酯 (10 ∶ 1， 体积比 ) 洗提， 接着以制备型 HPLC 纯化， 得标题化合物， 为白色 固体。 1

    [1518] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.25(s， 12H)， 2.32(s， 3H)， 7.06(m， 6H)， 7.20(m， 9H)， 7.52(s， 1H)。

    [1519] 制备例 403

    [1520] ( 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 硼酸

    [1517] 在搅拌的情况下， 在 -78 ℃， 于 1- 甲基 -1H- 吡唑 (2.49mL， 30mmol) 于四氢呋喃 (100mL) 所形成的溶液中逐滴添加丁基锂 (2.5M 己烷溶液， 15.6mL， 39mmol)。 搅拌 1 小时之 后， 加入硼酸三异丙酯 (27.6mL， 120mmol)， 反应混合物缓缓升温至室温历时 16 小时。将盐 酸 (1N 水溶液 ) 加至反应混合物中直到 pH 7。 混合物经二氯甲烷∶甲醇 (9 ∶ 1， 5×200mL) 萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥， 在真空下浓缩， 得粗质残余物。以快速管柱层析纯 TM 化 (ISCO )， 以二氯甲烷∶甲醇 (7 ∶ 3， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为白色固体， 1258mg，

    [1522] 产率 33％。 1

    [1523] H NMR(400MHz， CD3OD) ： δ3.99(s， 3H)， 6.66(d， 1H)， 7.42-7.51(m， 1H)ppm。制备例 408 3- 氰基 -4-[2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺在碳酸钾 (0.850g， 0.006150mol) 和 3- 氰基 -4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯 磺酰胺 ( 制备例 65， 0.500g， 0.001759mol) 于二甲亚砜 (5.0mL) 所形成的悬浮液中加入 2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 224， 0.595g， 0.002066mol)， 及在 80℃和氮气下搅拌 16 小时。反应混合物经乙酸乙酯 (10.0mL) 稀释， 有机层经饱和氯化钠水溶液 (2×10.0mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩。残余物经乙酸乙酯 (5.0mL) 碾制， 得标题化合 物， 为白色固体， 560mg， 产率 58％。

    [1528] LCMS Rt ＝ 1.75 分钟。MS m/z 553[MH]+。 1

    [1529] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ6.90(d， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.85(m， 2H)， 7.95(d， 1H)， 1H)。 8.10(s， 1H)， 8.30(s，

    [1530] 制备例 419

    [1531] N-{1- 叔丁基 -4-[5- 氯 -2-(2- 氰基 -4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二 唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺酰基 } 苯氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 }-2， 2， 2- 三氟乙酰胺

    [1527] 在 3- 氰 基 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基 苯 磺 酰 胺 ( 制 备 例 68， 150mg， 0.35mmol) 于 二 甲 亚 砜 (10ml) 所 形 成 的 溶 液 中 加 入 N-[1- 叔 丁 基 -4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-2， 2， 2- 三氟乙酰胺 ( 制备例 209， 131mg， 0.36mmol) 和碳酸钾 (135mg， 0.86mmol)， 以氮气冲刷烧瓶 (x 3)。 所得的悬浮液在室温下搅 拌 18 小时， 接着倒入氢氧化钠 (1M 水溶液 ) 中， 及以二氯甲烷萃取。 合并的有机层经硫酸镁 干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得淡黄色油状物。此物质经管柱层析纯化 (80g 硅胶管柱 )， 以 乙酸乙酯∶庚烷 (1 ∶ 1， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 为淡黄色油状物， 157mg， 产率 59％。

    [1534] LCMS Rt ＝ 4.88 分钟。 1

    [1535] H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ1.63(s， 9H)， 3.52(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 5.26(s， 2H)， 6.12(s， 1H)， 6.33-6.38(m， 1H)， 6.54-6.59(m， 1H)， 7.04-7.10(m， 2H)， 7.37-7.42(m， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.66-7.72(m， 2H)， 8.18(s， 1H)， 8.30(s， 1H)。

    [1536] 制备例 424

    [1533] 3- 氰 基 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-4-{2-[1-( 乙 氧 基 甲 基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 ]-4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 }-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺根据方法 U( 见下文 )， 使用 1-( 乙氧基甲基 )-5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧 硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 ( 制备例 337， 197mg， 0.714mmol)、 和 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲 氧基苄基 )-4-[2- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备 例 497， 210mg， 0.42mmol) 而制造。产物经管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶庚烷 (1 ∶ 1， 体积 比 ) 洗提， 得标题化合物， 为白色固体， 70mg， 产率 29％。

    [1540] LCMS Rt ＝ 3.71 分钟。 1

    [1541] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.00(m， 3H)， 3.40(m， 2H)， 3.80(m， 6H)， 5.05(s， 2H)， 5.40(s， 2H)， 6.40(m， 2H)， 6.50(m， 1H)， 6.80(m， 1H)， 7.20(m， 1H)， 7.40(m， 2H)， 7.60(m， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.80(m， 1H)， 8.00(m， 1H)， 8.35(m， 1H)。

    [1542] 方法 U

    [1543] 实施例 771 系使用下列方法 U 而制造。

    [1544] 在 N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-4-(4- 氰基 -2- 碘苯氧基 )-2， 5- 二氟苯磺酰胺 ( 制备例 322， 0.160g， 0.000200mol) 于 1， 4- 二噁烷 (3.0mL) 和水 (1.0mL) 所形成的溶液 中加入碳酸铯 (0.165g， 0.000506mol)、 四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.0023g， 0.000020mol) 和 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (0.0784g， 0.000404mol)， 及在 85℃和氮气下搅拌 16 小时。反应物经乙酸乙酯 (10.0mL) 稀释， 有机层经饱和氯化钠水溶 液 (2×10.0mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩。以制备型 HPLC 纯化， 得标题化 合物。

    [1545] LCMS Rt ＝ 3.18 分钟， MS m/z 494[M35ClH]+。

    [1546] 制备例 426

    [1547] 3- 氯 -4- 氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺

    [1539] 4- 氨 基 嘧 啶 (1.0g， 10.5mmol) 和 DABCOTM(1.18g， 10.5mmol) 同 时 加 至 由 3- 氯 -4- 氟苯磺酰氯 (1.25mL， 10.0mmol) 于无水乙腈 (49mL) 所形成的溶液中。反应混合 物立即变成黄色且形成沉淀物。搅拌 16 小时之后， 混合物在真空下浓缩。粗质产物悬浮于 乙酸乙酯 (75mL) 和水 (75mL) 中， 及搅拌 15 分钟。过滤出所得的固体， 及在真空下干燥， 得标题化合物， 0.83g， 产率 27％。

    [1550] LCMS Rt ＝ 1.31 分钟， MS m/z 288[MH]+。 1

    [1551] H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ6.90-7.00(1H， m)， 7.63(1H， t)， 7.91-7.96(1H m)， 8.28(1H， s)， 8.07-88.10(1H， m)， 8.64(1H， s)， 13.05(1H， br s)。

    [1552] 制备例 428

    [1553] 3- 氰基 -4-[2-(5- 甲基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1554] 根据制备例 211 的方法， 使用 3- 氰基 -4-[2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 408) 和 3- 甲基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼 杂环戊烷 -2- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑 ( 制备例 369) 而制造。硅胶层析纯化 (ISCOTM， 12g SiO2)， 以二氯甲烷∶ ( 甲醇∶乙酸 10 ∶ 1， 体积比 )( 梯度 1 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物。

    [1556] LCMS Rt ＝ 4.91 分钟。 1

    [1557] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ2.20(s， 3H)， 6.75(d， 1H)， 6.90(m， 6H)， 7.20(d， 1H)， 7.25-7.30(m， 9H)， 7.55(d， 1H)， 7.80-7.90(m， 3H)， 8.20(d， 1H)， 8.45(s， 1H)。

    [1558] 制备例 429

    [1559] 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-[2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻 二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1555] 根 据 方 法 O( 见 下 文 )，在 室 温 下，使 用 3- 氰 基 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 68) 和 2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 224) 而制造。单离出标题化合物， 为白色固体。 1

    [1562] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ3.60(s， 3H)， 3.75(s， 3H)， 5.20(s， 2H)， 6.45(m， 2H)， 6.90(d， 1H)， 7.05(d， 1H)， 7.55(d， 1H)， 7.90(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.25(s， 1H)， 8.35(s， 1H)，

    [1561] 8.40(s， 1H)。

    [1563] 方法 O

    [1564] 例 765 依下列方法制造。

    [1565] 在 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 231， 37.1mg， 0.119mmol) 于二甲亚砜 (2mL) 所形成的溶液中加入碳酸钾 (22.4mg， 0.162mmol) 和 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氟 -N-(1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 ) 苯 磺 酰 胺 ( 制 备 例 247， 50.0mg， 0.108mmol)。所得的混合物在 50℃下加热 30 分钟。冷却后， 反应物经乙酸乙酯和水稀释。 分层， 水层经乙酸乙酯萃取。 合并的有机萃取液经饱和氯化钠水溶液和水冲洗， 以硫酸镁干 TM 燥， 及在真空下浓缩。残余物使用 ISCO (12g 管柱 ) 以自动式管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶ 己烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 1 ∶ 1， 体积比 ) 洗提。将完全经保护的中间体置于二氯甲烷 (2mL) 中， 加入三氟乙酸 (83.4μL， 1.08mmol)。所得的混合物在室温下搅拌。16 小时后， 反应物 在真空下浓缩， 以制备型 HPLC 纯化， 以乙腈∶水 ( 梯度 15 ∶ 85 至 1 ∶ 0， 体积比 ) 洗提， 得 标题化合物的三氟乙酸盐， 为白色固体， 26mg， 产率 39％。

    [1566] LCMS Rt ＝ 1.47 分钟。MS m/z 503[M35ClH]+。 1

    [1567] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.80(m， 4H)， 2.94(m， 3H)， 3.31(m， 2H)， 7.03(m， 2H)， 7.35(m， 2H)， 7.96(d， 1H)， 8.83(s， 1H)。

    [1568] 方法 2

    [1569] 制备例 429 亦可以下列方式制备。

    [1570] 在 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制 备例 68， 25g， 57.5mmol) 于 DMSO(125mL) 所形成的溶液中加入碳酸钾 (20.4g， 148mmol)， 继 之逐滴添加 2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 224， 17.4g， 60.6mmol)。反应物在室温下 搅拌 2 小时。将反应物倒入水 (1L) 中， 及以乙酸乙酯 (3x300mL) 萃取。合并有机层， 以水 (2x250mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥及在真空下浓缩。残余物于甲醇 (150mL) 中形成淤浆历时 1 小时， 接着过滤及在真空下干燥， 得 33.92g 标题化合物， 为白色固体 (83％ )。 1

    [1571] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ3.60(s， 3H)， 3.75(s， 3H)， 5.20(s， 2H)， 6.45(m， 2H)， 6.90(d， 1H)， 7.05(d， 1H)， 7.55(d， 1H)， 7.90(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 8.25(s， 1H)， 8.35(s， 1H)， 8.40(s， 1H)。

    [1572] 制备例 453

    [1573] [(5- 氯 -2， 4- 二氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯

    [1574] 噻 唑 -4- 基 - 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 例 72， 503mg， 0.00251mol) 于 四 氢 呋 喃 (5.0mL) 所形成的溶液， 冷却至 -78℃， 于其中加入六甲基二硅烷基胺化锂 (1.0M 四氢呋喃， 2.76mL， 0.00276mol)。反应物在室温下搅拌 30 分钟， 接着冷却至 -78℃。利用针筒缓缓加 入 5- 氯 -2， 4- 二氟苯磺酰氯 (620.5mg， 0.002512mol) 于四氢呋喃 (5.0mL) 所形成的溶液。

    [1575] 加完后， 反应混合物仍然浸在冷却浴中 ； 不维持干冰浴的温度， 使反应混合物缓缓升温至室 温。24 小时后， 将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中， 及以乙酸乙酯萃取。合并的有机 TM 萃取液经硫酸镁干燥， 过滤， 及在真空下与 Celite 一起浓缩。 残余物经自动式快速层析纯 化 (40g SiO2)， 以乙酸乙酯∶二氯甲烷 ( 梯度 0 ∶ 1 至 5 ∶ 95， 体积比 ) 洗提， 得标题化合 物， 为白色固体， 733mg， 产率 71％。

    [1576] LCMS Rt ＝ 1.70 分钟。MS m/z 311[M35Cl(-Boc)H]+。 1

    [1577] H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ1.40(s， 9H)， 7.10(m， 1H)， 7.52(m， 1H)， 8.25(t， 1H)， 8.80(m， 1H)ppm。

    [1578] 制备例 497

    [1579] 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-[2- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1580] 标题化合物根据制备例 255 的方法， 使用 2- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚 ( 制备例 226) 和 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备 例 68) 而制造。 1

    [1582] H NMR(CDCl3) ： δ3.65(s， 1H)， 3.80(s， 3H)， 5.38(s， 2H)， 6.25(m， 1H)， 6.37(m， 1H)， 6.50(m， 1H)， 7.10(m， 2H)， 7.35(m， 1H)， 7.8(m， 3H)， 8.2(s， 1H)。

    [1583] 制备例 533

    [1584] 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚

    [1581] 5-[2-( 苄氧基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -1H- 吡唑 ( 制备例 534， 2.3g， 6.6mmol) 于甲醇 (25mL) 所形成的溶液经氩气脱气， 接着于其中添加披钯碳 (10％， 230mg)。 TM 反应混合物在室温和氢气 ( 使用气球 ) 下搅拌 16 小时。以 Celite 过滤后， 滤液在真空下 浓缩， 得标题化合物， 为白色固体， 1.6g， 产率 94％。 1

    [1587] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ3.68(s， 3H)， 6.28(d， 1H)， 7.04(d， 1H)， 7.18(s， 1H)， 7.28-7.30(m， 1H)， 7.44(d， 1H)， 10.36(br s， 1H)ppm。

    [1588] 制备例 534

    [1586] 5-[2-( 苄氧基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -1H- 吡唑1-( 苄氧基 )-2- 溴 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯 ( 制备例 535， 3.3g， 9.5mmol) 和 (1- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 硼酸 ( 制备例 403， 1.2g， 9.5mmol) 于 1， 4- 二噁烷 (25mL) 所形成的 溶液在氩气下脱气 30 分钟。 在氩气下， 加入 (1E， 4E)-1， 5- 二苯基戊 -1， 4- 二烯 -3- 酮 - 钯 (3 ∶ 2)(348mg， 0.38mmol) 和三环己基膦 (213mg， 0.76mmol)， 继之逐滴添加经脱气的磷酸 三钾 (4g， 19mmol) 的水溶液 (12.6mL)。反应混合物回流加热 16 小时， 接着冷却至室温， 及 TM 以 Celite 过滤。滤液在真空下浓缩， 残余物经乙酸乙酯 (100mL) 稀释。有机萃取液经水 与饱和氯化钠水溶液冲洗， 以硫酸钠干燥及在真空下浓缩。 以硅胶管柱层析纯化， 以乙酸乙 酯∶己烷 (1 ∶ 9， 体积比 ) 洗提， 得标题化合物， 2.3g， 产率 70％。 1

    [1592] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ3.64(s， 3H)， 5.18(s， 2H)， 6.33(s， 1H)， 7.32-7.51(m， 9H)ppm。

    [1593] 制备例 535

    [1594] 1-( 苄氧基 )-2- 溴 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯

    [1591] 在 2- 溴 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚 (3g， 11.7mmol) 和碳酸钾 (3.23g， 23.4mmol) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (35mL) 所形成的悬浮液中逐滴加入苄基溴 (2.1mL， 17.5mmol)， 在室温 下搅拌 16 小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释， 及以水与饱和氯化钠水溶液冲洗， 以硫酸钠 干燥， 过滤及在真空下浓缩。 以硅胶管柱层析纯化， 以乙酸乙酯∶己烷 (2 ∶ 98， 体积比 ) 洗 提， 得标题化合物， 3.3g， 产率 81％。 1

    [1597] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ5.14(s， 2H)， 6.90(d， 1H)， 7.10(d， 1H)， 7.31-7.46(m， 6H)ppm。

    [1598] 制备例 647

    [1599] N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4， 5- 三氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1596] 在 -70℃和氩气下， 在 N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 胺 ( 制备例 14， 13g， 51.73mmol) 于干四氢呋喃 (150ml) 所形成的溶液中逐滴加入 1M 的 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六甲 基二硅氮烷 -2- 锂盐的四氢呋喃溶液 (56.9ml， 56.9mmol)。使反应混合物升温至室温并搅 拌 1 小时。 再次冷却至 -70℃， 在此温度逐滴添加 2， 4， 5- 三氟苯磺酰氯 (11.9g， 51.73mmol) 的四氢呋喃 (50ml) 溶液。加完后， 反应混合物缓缓升温至室温， 并搅拌 1 小时。于反应混 合物中加入饱和氯化铵水溶液以使反应骤停， 及以乙酸乙酯萃取。有机层经水与饱和氯化 钠水溶液冲洗。粗质产物于 100-200 硅胶上使用 5-15％ v/v 乙酸乙酯 / 己烷洗提而纯化， 得 17g(75％ ) 标题化合物， 为白色固体。

    [1602] LCMS Rt ＝ 3.85 分钟。MS m/z 446[MH]+。 1

    [1603] H NMR(CDCl3) ： δ 3.68(s， 3H) ， 3.74(s ， 3H)， 5.32(s ， 2H) ， 6.20(m ， 1H) ， 6.34(m 1H)， 6.90(m， 1H)， 7.17(d， 1H)， 7.56-7.62(m， 1H)， 8.19(s， 1H)。

    [1601] 制备例 653 3- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺根据制备例 207 的方法， 使用 (2， 4- 二甲氧基苄基 )-[1， 2， 4] 噻二唑 -5- 基 - 胺 ( 制备例 14) 和 3- 氯 -4- 氟苯磺酰氯而制备。 1

    [1608] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.63(s， 3H)， 3.71(s， 3H)， 5.21(s， 2H)， 6.38-6.44(m， 2H)， 7.00(m， 1H)， 7.61(m， 1H)7.85-7.93(m， 2H)， 8.41(s， 1H)。

    [1609] 制备例 655

    [1610] 5- 氯 -N-(5- 氯 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟苯磺酰胺

    [1607] 根据制备例 207 的方法， 使用 5- 氯 -N-(2， 4- 甲氧基苄基 )-1， 3- 噻唑 -2- 胺 ( 制 备例 208) 和 5- 氯 -2， 4- 氟苯磺酰氯而制造。

    [1613] LCMS Rt ＝ 1.84 分钟， MS m/z 495[M35ClH]+。

    [1614] 制备例 669

    [1615] 4-[5- 氯 -2-(2- 氯 -4-{[(2， 4- 甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺酰 基 } 苯氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔丁酯

    [1616] 4-(5- 氯 -2- 羟 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 例 205， 99.6mg， 0.338mmol)、 3- 氯 -N-(2， 4- 甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备 例 653， 153mg， 0.345mmol) 和碳酸钾 (59.8mg， 0.433mmol) 于二甲亚砜 (5ml) 中在室温下搅 拌 16 小时。混合物经饱和氯化钠水溶液 (40ml) 稀释， 及以乙酸乙酯 (3×40ml) 萃取。合 并的有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得粗产物， 使用 以管柱 层析纯化 ( 使用梯度 0-40 ％ v/v 乙酸乙酯 / 庚烷， 12gSiO2)， 得标题化合物， 为白色固体 (121mg)。

    [1618] LCMS Rt ＝ 1.94 分钟， MS m/z 616[35ClM-BocH]- 和 618[37ClMH-Boc]-。 1

    [1619] H NMR(CDCl3) ： δ1.65(s， 9H)， 3.67(s， 3H)， 3.76(s， 3H)， 5.27(s， 2H)， 6.28(s， 1H) ， 6.35(d ， 1H) ， 6.60(d ， 1H) ， 6.94(d ， 1H) ， 7.08(d ， 1H) ， 7.31(dd ， 1H) ， 7.48(dd ， 1H) ， 7.64(s， 1H)， 7.75(s， 1H)， 8.03(s， 1H)， 8.18(s， 1H)， 8.44(s， 1H)。

    [1620] 制备例 679

    [1621] ({4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-3- 氰基苯基 } 磺酰基 )1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯

    [1617] {[4-(4- 氯 -2-{1-[1-( 二 苯 基 甲 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -5- 基 } 苯氧基 )-3- 氰基苯基 ] 磺酰基 }1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 680， 224mg， 0.287mmol) 溶 于 二 氯 甲 烷 (10ml)， 加 入 N， N， N’ ， N’ - 四 甲 基 萘 -1， 8- 二 胺 (150mg， 0.70mmol)， 继之加入氯甲酸 1- 氯乙酯 (0.07ml， 0.65mmol)， 溶液在室温下搅拌 3.5 小时。 在真空下浓缩， 残余物溶于甲醇 (10ml) 及回流加热 4 小时。在真空下浓缩， 得粗质标题化 合物， 为棕色胶状物， 200mg。此物质无须纯化直接用于实施例 815。

    [1624] 制备例 680

    [1625] {[4-(4- 氯 -2-{1-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 } 苯氧 基 )-3- 氰基苯基 ] 磺酰基 }1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯

    [1623] 4- 氯 -2-{1-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 } 苯酚 ( 制 备例 689， 75mg， 0.18mmol)、 [(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔 丁酯 ( 制备例 250， 69mg， 0.18mmol)、 碳酸钾 (62mg， 0.45mmol) 和二甲亚砜 (4ml) 在室温和 氮气下混合及搅拌 4 小时。加入饱和氯化铵水溶液 (20ml)， 混合物经乙酸乙酯 (1×20ml) 萃取。分离出有机层， 以饱和氯化钠水溶液 (2×20ml) 反冲洗。分离出有机层， 以硫酸钠干 燥， 过滤及蒸发， 得油状物。油状物经 Companion 纯化 (4g 硅胶， 梯度自二氯甲烷至 二氯甲烷∶甲醇 98 ∶ 2)。 合并适合的馏份及在真空下除去溶剂， 得标题化合物， 为玻璃状。 产率 33mg， 24％。

    [1628] LCMS Rt ＝ 1.48 分钟， m/z 779[M35ClH]+。 1

    [1629] H NMR(CDCl3) ： δ1.32(s， 9H)， 3.59(m， 2H)， 3.67(m， 2H)， 4.57(s， 1H)4.90(m， 1H)， 6.21(s， 1H)6.87(d， 1H)7.35(m， 15H)， 8.10(d， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.59(s， 1H)。

    [1630] TLC Rf ＝ 0.5( 二氯甲烷∶甲醇 98 ∶ 2)。

    [1631] 制备例 681

    [1627] 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-4-(2-{1-[1-( 二 苯 基 甲 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 }-4- 氟苯氧基 )-2- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺214

    [1633] 102348697 A CN 102348716说明书195/241 页根 据 与 制 备 例 680 类 似 的 方 法， 由 2-{1-[1-( 二 苯 基 甲 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 }-4- 氟苯酚 ( 制备例 682， 249mg， 0.623mmol) 和 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2， 4- 二 氟 -N-1， 2， 4- 噻 二 唑 -5- 基 苯 磺 酰 胺 ( 制 备 例 333， 288mg， 0.623mmol) 而制造， 且直接使用无须纯化。产率 500mg， 95％。 35

    [1635] LCMS Rt ＝ 1.58 分钟， m/z 841[M ClH]+。

    [1636] TLC Rf ＝ 0.6( 乙酸乙酯∶庚烷 1 ∶ 1)。

    [1637] 制备例 682

    [1638] 2-{1-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 }-4- 氟苯酚

    [1634] 1-( 二苯基甲基 )-3- 肼基氮杂环丁烷二盐酸盐 ( 制备例 690， 1.25g， 4.30mmol) 于乙醇 (20ml) 和乙酸 (8ml) 中在冰冷却的情况下搅拌 30 分钟， 得悬浮液。于此冰冷的悬 浮液中加入 (2E)-3-( 二甲氨基 )-1-(5- 氟 -2- 羟基苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 制备例 221， 900mg， 4.3mmol)， 在 0℃下搅拌 1 小时， 接着使升温至室温历时 18 小时。蒸发反应混合物， 接着于乙酸乙酯 (100ml)、 水 (50ml) 与饱和碳酸氢钠水溶液 (30ml) 间分配。分离出有机 层， 以饱和氯化钠水溶液 (2×20ml) 反冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及蒸发。固体经乙醚碾制， 及过滤出灰白色固体。 此固体以乙酸乙酯∶己烷 (1 ∶ 4) 结晶， 得标题化合物， 为无色晶体。 产率 490mg， 29％。

    [1641] LCMS Rt ＝ 1.36 分钟。m/z 400[MH]+。 1

    [1642] H NMR(CDCl3) ： δ3.61(m， 4H)， 4.60(s， 1H)， 4.88(m， 1H)， 5.2(brs， 1H)， 6.80(m， 1H)6.89(m， 1H)， 7.03(m， 1H)， 7.16(m， 2H)， 7.26(m， 4H)， 7.42(m， 4H)， 7.71(s， 1H)。

    [1643] TLC Rf ＝ 0.6( 乙酸乙酯∶庚烷 1 ∶ 1)。

    [1644] 制备例 683

    [1645] {[5- 氯 -4-(2-{1-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 }-4- 氟 苯氧基 )-2- 氟苯基 ] 磺酰基 }1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯

    [1640] 根 据 与 制 备 例 680 类 似 的 方 法， 由 2-{1-[1-( 二 苯 基 甲 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 }-4- 氟苯酚 ( 制备例 682， 97.1mg， 0.243mmol) 和 [(5- 氯 -2， 4- 二氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 453， 100mg， 0.243mmol) 制造。产率 145mg， 76％。

    [1648] LCMS Rt ＝ 1.58 分钟， m/z 790[M35ClH]+。 1

    [1649] H NMR(CD3OD) ： δ1.31(s， 9H)， 3.55(m， 4H)， 4.60(s， 1H)， 4.97(m， 1H)， 6.31(s， 1H)， 6.58(d， 1H)， 7.17(m， 2H)， 7.26(m， 5H)， 7.39(m， 6H)， 7.51(d， 1H)， 7.55(d， 1H)， 8.00(d， 1H)， 8.87(d， 1H)。

    [1650] TLC Rf ＝ 0.7( 乙酸乙酯∶庚烷 1 ∶ 1)。

    [1651] 制备例 688

    [1652] 4-(4- 氯 -2-{1-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 } 苯氧 基 )-N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 5- 二氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1647] N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4， 5- 三氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备 例 647， 157mg， 0.353mmol)、 4- 氯 -2-{1-[1-( 二 苯 基 甲 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -5- 基 } 苯酚 ( 制备例 689， 147mg， 0.353mmol) 和碳酸钾 (147mg， 1.06mmol) 于二甲亚砜 (1.0ml) 中搅拌 18 小时。混合物于甲基 - 叔丁基醚 (40ml) 和水 (20ml) 间分配， 有机层经 无水硫酸钠干燥， 过滤及蒸发， 得标题化合物， 为玻璃状， 270mg。 35

    [1655] LCMS Rt ＝ 1.60 分钟， m/z ＝ 841[M ClH]+。 1

    [1656] H NMR(CDCl 3) ： δ 3.56-3.66(m ， 7H) ， 3.70(s ， 3H) ， 4.61(s ， 1H) ， 4.79-4.88(m 1H)， 5.27(s， 2H)， 6.14-6.19(m， 1H)， 6.25-6.35(m， 2H)， 7.00(d， 1H)， 7.13-7.21(m， 3H)， 7.24-7.35(m， 6H)， 7.40-7.50(m， 6H)， 7.54(s， 1H)， 8.18(s， 1H)。

    [1657] 制备例 689

    [1658] 4- 氯 -2-{1-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 } 苯酚

    [1654] 1-( 二苯基甲基 )-3- 肼基氮杂环丁烷二盐酸盐 ( 制备例 690， 1.00g， 3.06mmol) 加 至冰冷且搅拌中的由 (2E)-1-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-3-( 二甲氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 制 备例 759， 700mg， 3.1mmol) 于乙醇 (5ml) 和乙酸 (5ml) 所形成的悬浮液中， 在 0℃下搅拌 2 小时， 接着使升温至室温历时 2 小时。在真空下除去溶剂， 残余物于乙酸乙酯 (80ml) 与饱 和碳酸氢钠水溶液 (50ml) 间分配。分离出有机层， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下除去溶 剂， 得黄色胶状物。将此物质溶于温的甲基 - 叔丁基醚 (20ml) 中并使之结晶， 得标题化合 物， 为淡黄色粉末， 541mg， 产率 42％。

    [1661] LCMS Rt ＝ 1.30 分钟， m/z 416[M35ClH]+。 1

    [1662] H NMR(CDCl3) ： δ3.59-3.67(m， 4H)， 4.61(s， 1H)， 4.81-4.91(m， 1H)， 6.33(s， 1H)， 6.90(d， 1H)7.08(d， 1H)， 7.16-7.22(m， 2H)， 7.23-7.31(m， 5H)， 7.40-7.45(m， 4H)， 7.70(m， 1H)。

    [1660] 标题化合物亦可使用下列方法制造 ：

    [1664] 甲磺酸 1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 酯 (0.1g， 0.000315mol) 悬浮于水合联 胺 (0.61mL， 0.0126mol)， 反应物在 70 ℃和氮气下加热 6 小时。冷却反应物， 在真空下除 去溶剂， 接着于真空下干燥 18 小时。所得的固体悬浮于乙醇 (10mL) 和乙酸 (3mL) 中， 加 入 (2E)-1-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-3-( 二甲氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 制备例 759， 0.09g， 0.0004mol)， 反应物在室温下搅拌 2 小时。 在真空下除去溶剂， 粗质产物经 纯化 ( 使 用 0-30％乙酸乙酯 / 庚烷， 12g SiO2)， 得标题化合物， 为淡黄色固体， 43mg， 产率 33％。 35

    [1665] LCMS Rt ＝ 1.29 分钟， MS m/z 416[M ClH]+。 1

    [1666] H NMR(CDCl3) ： δ3.64(m， 4H)， 4.66(s， 1H)， 4.89(m， 1H)， 6.33(s， 1H)， 6.90(d， 1H)7.08(d， 1H)， 7.19(m， 2H)， 7.28(m， 5H)， 7.42(m， 4H)， 7.70(m， 1H)。

    [1667] 制备例 690

    [1668] 1-( 二苯基甲基 )-3- 肼基氮杂环丁烷二盐酸盐

    [1663] 在 0℃且搅拌的由 2-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ] 联胺甲酸叔丁酯 ( 制 备例 691， 19.3g， 54.6mmol) 于 1， 4- 二噁烷 (64ml) 所形成的悬浮液中加入 4M 盐酸的 1， 4- 二噁烷溶液 (290ml)， 在室温下搅拌 4 小时。接着反应混合物在真空下浓缩， 残余物经乙醚碾制， 得 15g(85％ ) 标题化合物， 为白色固体。

    [1671] TLC Rf ＝ 0.2( 二氯甲烷∶甲醇， 95 ∶ 5)。 1

    [1672] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.90-4.20(m， 5H)， 5.90-6.06(m， 1H)， 7.36-7.45(m 6H)， 7.60-7.76(m 4H)， 9.55(br， 3H)， 12.70(br， 1H)。

    [1673] 制备例 691

    [1674] 2-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ] 联胺甲酸叔丁酯

    [1675] 在室温且搅拌的由 2-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 亚基 ] 联胺甲酸叔丁 酯 ( 制备例 692， 15.8g， 45mmol) 于乙酸 (126ml) 所形成的溶液中分批加入氰基氢硼化钠 (2.82g， 45mmol)， 并在室温下搅拌 4 小时。接着反应混合物在真空下浓缩。以 1M 氢氧化钠 水溶液调整至 pH8-10， 以二氯甲烷 (3×200ml) 萃取。合并的有机层经水 (3×150ml) 与饱 和氯化钠水溶液 (150ml) 冲洗， 以无水硫酸钠干燥及在真空下浓缩。粗产物经乙醚碾制， 得 15g(94％ ) 标题化合物， 为白色固体。

    [1677] TLC Rf ＝ 0.3( 乙酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 1)。 1

    [1678] H NMR(CDCl3) ： δ 1.43(s， 9H) ， 3.27(brs ， 2H) ， 3.68(brs ， 2H) ， 3.90(brs ， 1H) ， 4.67(brs， 1H)， 6.21(brs， 1H)， 7.21-7.25(m， 2H)， 7.28-7.32(m， 4H)， 7.43-745(m， 4H)。

    [1679] 制备例 692

    [1680] 2-[1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 亚基 ] 联胺甲酸叔丁酯

    [1676] 在 0 ℃且搅拌的由 1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 酮 ( 制备例 693， 11.4g， 48mmol) 和联胺甲酸叔丁酯 (6.3g， 48mmol) 于甲醇 (110ml) 所形成的溶液中逐滴加入乙 酸 (5.56ml， 96mmol)， 及在室温下搅拌 18 小时。接着反应混合物在真空下浓缩， 残余物溶 于二氯甲烷 (500ml)。有机层经 1M 氢氧化钠水溶液 (2×150ml)、 水 (3×150ml) 与饱和 氯化钠水溶液 (150ml) 冲洗， 以无水硫酸钠干燥及在真空下浓缩。粗产物经乙醚碾制， 得 15.8g(94％ ) 标题化合物， 为白色固体。

    [1683] TLC Rf ＝ 0.25( 乙酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 4)。 1

    [1684] H NMR(CDCl 3 ) ： δ 1.45(s ， 9H) ， 3.85(s ， 2H) ， 3.97(s ， 2H) ， 4.51(s ， 1H) ，

    [1682] 7.12-7.21(m， 2H)， 7.25-7.29(m， 4H)， 7.40-7.42(m， 4H)。

    [1685] 制备例 693

    [1686] 1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 酮

    [1687] 在 0℃且搅拌的由 1-( 二苯基甲基 ) 氮杂环丁烷 -3- 醇盐酸盐盐 (20g， 72.5mmol) 于四氢呋喃 (69ml) 和 DMSO(173ml) 所形成的溶液中加入三乙胺 (50.5ml， 362.6mmol)。接 着将三氧化硫 - 吡啶复合物 (69g， 433mmol) 分批加入反应混合物中历时 10 分钟。所得的 黄色溶液在室温下搅拌 2 小时。接着将反应混合物倒入冰水 (173ml) 中， 及以 (1 ∶ 1) 乙 酸乙酯∶己烷 (5×200ml) 萃取。 合并的有机层经水 (200ml) 与饱和氯化钠水溶液 (200ml) 冲洗， 以无水硫酸钠干燥及在真空下浓缩。粗质产物于 100-200 硅胶上纯化， 使用 5％ v/v 乙酸乙酯 / 己烷洗提， 得 11.4g(67％ ) 标题化合物， 为白色固体。

    [1689] TLC Rf ＝ 0.8( 乙酸乙酯∶己烷， 3 ∶ 7)。 1

    [1690] H NMR(CDCl3) ： δ3.99(s， 4H)， 4.58(s， 1H)， 7.19-7.22(m， 2H)， 7.27-7.31(m， 4H)， 7.46-7.48(m， 4H)。

    [1691] 制备例 696

    [1692] 3- 肼基氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯

    [1688] 3- 碘氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 (2g， 0.007mol) 和水合联胺 (3.44mL， 0.07mol) 混合， 反应物在 80℃和氮气下加热 18 小时。 冷却反应物， 及反应物于乙酸乙酯 (30mL) 和水 (30mL) 间分配。水层再以二氯甲烷萃取三次 (3×30mL)。合并有机萃取液， 在真空下除去 溶剂， 得透明油状物 (0.87g)， 为标题产物与 3， 3’ - 联胺 -1， 2- 二基二氮杂环丁烷 -1- 甲酸 二叔丁酯的 2 ∶ 1 混合物。

    [1695] LCMS Rt ＝ 0.28 分钟。MS m/z 未检测到分子离子。 1

    [1696] H NMR(CDCl3)δ1.42(s， 9H)， 2.36(m， 3H)， 4.01(m， 2H)。

    [1697] 制备例 711

    [1698] 3- 氰 基 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-4-[2- 哒 嗪 -4- 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 氧 基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1694] 在 2- 哒 嗪 -4- 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 酚 ( 制 备 例 712， 60.6mg， 0.25mmol) 于 二 甲亚砜 (2.5mL) 所形成的溶液中加入 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 68， 109.2mg， 0.25mmol)， 继之加入碳酸钾 (101.7mg， 0.74mmol)。所得的混合物在室温和氮气下搅拌一夜。反应混合物倒入水 (125mL) 中， 以乙 酸乙酯 (3×25mL) 萃取。合并的有机萃取液依序以氢氧化钠水溶液 (1M， 15mL) 与饱和氯化 钠水溶液 (4×25mL) 冲洗， 以无水硫酸钠干燥， 过滤及在真空下除去溶剂。所得的残余物 经管柱层析纯化， 使用梯度 25-40％ v/v 乙酸乙酯 / 庚烷洗提， 得标题化合物， 为白色泡沫 (59.7mg， 36％ )。

    [1701] LCMS Rt ＝ 3.47 分钟， MS m/z 655[MH]+。 1

    [1702] H NMR(CDCl 3 ) ： δ 3.56(s ， 3H) ， 3.80(s ， 3H) ， 5.33(s ， 2H) ， 6.17(m ， 1H) ， 6.34-6.37(m， 1H)， 6.73-6.76(m， 1H)， 7.10(m， 1H)， 7.20(m， 1H)， 7.76(m， 2H)， 7.81-7.86(m， 3H)， 8.22(s， 1H)， 9.34(m， 1H)， 9.38(m， 1H)。

    [1703] 方法 2

    [1704] 以下是另一种制造制备例 711 的方法。

    [1705] 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4-[2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 429， 33.07g， 47.08mmol) 于二甲基甲酰胺 (140mL) 的混 合物经碘化铜 (I)(1830mg， 9.60mmol) 和氟化铯 (14.4g， 94.2mmol) 处理。于混合物中通入 氮气历时 15 分钟。接着加入溶于二甲基甲酰胺 (10mL) 的 4-( 三丁基锡基 ) 哒嗪 (19.1g， 51.8mmol)， 反应物在 30℃下加热。 冷却反应物， 将之倒入水 (1L) 中， 以乙醚 (4×450mL) 萃 取。合并的萃取液经水 (6x500mL) 冲洗， 以硫酸镁干燥及蒸发， 得橙色泡沫。此残余物经管 柱层析纯化 ( 使用梯度 100％庚烷 ( 含 2％三乙胺 ) 至 40 ∶ 60 乙酸乙酯∶庚烷 ( 含 2％三 乙胺 ))， 得标题化合物， 为灰白色固体。

    [1706] 制备例 712

    [1707] 2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚

    [1700] 方法 1

    [1710] 在 2- 碘 -4- 三氟甲基苯酚 (360mg， 1.25mmol)、 4-( 三丁基锡基 ) 哒嗪 (485.2mg， 1.31mmol) 和氟化铯 (376.5mg， 2.47mmol) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (2.90mL) 所形成的溶液 中加入四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(70.9mg， 0.061mmol) 和碘化铜 (I)(25.2mg， 0.13mmol)。使所得 的混合物抽真空再填充以氮气， 重复五次， 在 45℃和氮气下搅拌 21 小时。反应物在真空下 浓缩， 残余物于乙酸乙酯 (20mL) 和水 (20mL) 间分配。水层经乙酸乙酯 (3×20mL) 萃取， 合 并的有机萃取液经水 (3×20mL) 与饱和氯化钠水溶液 (20mL) 冲洗。有机层经无水硫酸钠 干燥， 过滤及在真空下浓缩。所得的残余物经管柱层析纯化， 使用梯度 25-60％ v/v 乙酸乙 酯 / 二氯甲烷洗提， 得标题化合物， 为黄色 - 橙色固体 (150.3mg， 50％ )。

    [1711] LCMS Rt ＝ 2.42 分钟， MS m/z 241[MH]+。 1

    [1712] H NMR(CDCl3) ： δ7.33(m， 1H)， 7.64(m， 1H)， 7.68(m， 1H)， 7.79(m， 1H)， 9.31(m， 1H)， 9.74(m， 1H)。

    [1713] 方法 2

    [1714] 以下是另一种制造制备例 712 的方法。

    [1715] 在 0 ℃ 和 氮 气 下， 在 4-(5- 三 氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 ) 哒 嗪 ( 制 备 例 896， 0.045g， 0.00177mol) 于二氯甲烷 (5.0mL) 所形成的悬浮液中加入三溴硼烷的二氯甲烷溶液 (1.0M 溶液， 0.53mL， 0.00053mol)。反应物在室温和氮气下搅拌 18 小时。反应物于水 (10.0mL) 中稀释， 在室温下搅拌 10 分钟， 接着加入饱和氯化铵水溶液 (10.0mL) 和 2M HCl 水溶液 (10.0mL)。加入二氯甲烷 (10.0mL)， 倒出有机层。于水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液以使 达到中性 pH， 继之以二氯甲烷 (15mL) 萃取。有机层经硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空下浓缩。 残余物经二氯甲烷 (5.0mL) 碾制， 单离出标题化合物， 为淡黄色固体。

    [1716] LCMS Rt ＝ 1.44 分钟， MS m/z 241[MH]+。 1

    [1717] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ7.20(d， 1H)， 7.65(d-d， 1H)， 7.80(s， 1H)， 7.90(m， 1H)， 9.25(d， 1H)， 9.50(s， 1H)， 11.10(s， 1H)。

    [1718] 方法 3

    [1719] 以下是又另一种制造制备例 712 的方法。

    [1720] 于 5L 加护套的容器中加入乙腈 (9L)， 将氮气通入此溶剂历时 2 小时。在 20℃下 于此溶剂中加入氟化铯 (335.8g， 2.21moles)、 4-( 三丁基锡基 ) 哒嗪 (408g， 1.11moles)、 4- 三氟甲基 -6- 碘苯酚 (318.33g， 1.11moles)、 四 ( 三苯膦 ) 钯 (61.31g， 53.05mmole) 和 碘化铜 (I)(40g， 210mmol)。所得的橙色悬浮液在 45-50℃下加热 2 小时。冷却反应物， 于 叔丁基甲基醚 (2×5L) 和 2N HCl 水溶液 (2×5L) 间分配。所得的二相溶液经过滤及分层。 合并水层并以 4M 氢氧化钠水溶液 (6L) 碱化至 pH ＝ 4-5。将所得的悬浮液萃取至乙酸乙酯

    [1709] (10L)， 浓缩有机层至干燥， 得橙色固体的标题化合物 (60％ )。

    [1721] 方法 4

    [1722] 以下是再另一种制造制备例 712 的方法。

    [1723] 乙酸 2-(3- 呋喃基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯酯 ( 制备例 899， 0.44g， 0.0018mol) 溶于 二氯甲烷 (10mL)， 接着加入三氟甲磺酸锌 (0.03g， 0.00008mol)。反应物在 40℃下加热， 分 批加入偶氮二甲酸二叔丁酯 (0.45g， 0.002mol) 历时 2 小时。反应物接着在 45 ℃下搅拌 72 小时。接着加入乙酸 (0.5mL)， 反应物在 45℃下搅拌 48 小时。反应物冷却至室温， 加入 2M 氢氧化钠水溶液 (30mL)。剧烈搅拌所得的溶液 30 分钟。接着分离出水层， 以浓盐酸水 溶液酸化至 pH ＝ 1， 以二氯甲烷 (10mL) 冲洗。以碳酸氢钠使反应物达 pH ＝ 6， 以乙酸乙 酯 (2×50ml) 萃取。合并有机层及在真空下浓缩， 得标题化合物， 为棕色固体 (0.29g， 产率 64％ )。LCMS Rt ＝ 1.46 分钟 ； MS m/z 241[MH]+。 1

    [1724] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ7.17(d 1H)7.66(dd 1H)7.81(d1H)， 7.92(dd 1H)， 9.25(dd， 1H)， 9.49(m 1H)11.09(s 1H)。

    [1725] 制备例 716

    [1726] 3- 氯 -4- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺和

    [1727] 3- 氯 -4- 氟 -N-[(4E)-3-( 甲氧基甲基 ) 嘧啶 -4(3H)- 亚基 ] 苯磺酰胺和

    [1728] 3- 氯 -4- 氟 -N-[(4E)-1-( 甲氧基甲基 ) 嘧啶 -4(1H)- 亚基 ] 苯磺酰胺

    [1729] 3- 氯 -4- 氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺 ( 制备例 426， 73mg， 0.25mmol) 于二氯甲烷 (2mL) 中冷却至 0℃， 于其中加入 N， N- 二异丙基乙胺 (0.066mL， 0.38mmol) 和氯甲基甲基醚 (0.025mL， 0.28mmol)。在室温下搅拌 18 小时之后， 反应混合物经乙酸乙酯稀释， 依序以 1N 氢氧化钠水溶液、 水、 饱和氯化钠水溶液冲洗， 以无水硫酸钠干燥及浓缩， 得 76mg(90％ ) 标 题化合物， 为橙色油状物， 为无法分离的三种位向异构体的混合物。

    [1731] LCMS Rt ＝ 1.64( 主要产物 )、 1.33 和 1.46 分钟， MS m/z 332[MH]+。

    [1732] 制备例 719

    [1733] 5- 氯 -N-( 乙氧基甲基 )-2， 4- 二氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺和

    [1734] 5- 氯 -N-[(4E)-3-( 乙氧基甲基 ) 嘧啶 -4(3H)- 亚基 ]-2， 4- 二氟苯磺酰胺和

    [1735] 5- 氯 -N-[(4E)-1-( 乙氧基甲基 ) 嘧啶 -4(1H)- 亚基 ]-2， 4- 二氟苯磺酰胺

    [1730] 根据制备例 716 的方法， 使用 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺 ( 制备例 723) 和氯甲基乙基醚而制造。产物为无法分离的三种位向异构体的混合物， 以混合物形式 用于后续的反应。

    [1737] LCMS Rt ＝ 1.71( 主要产物 )、 1.41 和 1.55( 次要产物 ) 分钟， MSm/z 364[MH]+。 制备例 721 2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯酚5- 氯 -2- 羟基苯基硼酸 (200mg， 1mmol)、 2- 氨基 -4- 溴吡啶 (220mg， 1.3mmol)、 碳 酸钠 (490mg， 4.6mmol)、 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(130mg， 0.12mmol) 置于圆底烧瓶内， 加入 1， 4- 二噁烷 (3mL) 和水 (1mL)。混合物在 85℃下加热 2 小时。混合物冷却至室温， 以乙酸乙 酯和水稀释。分层， 水层经乙酸乙酯 (1x) 萃取。合并的萃取液经无水硫酸镁干燥及在真空 下浓缩。残余物经管柱层析纯化 (12g 硅胶管柱， 0-100％ v/v 乙酸乙酯 / 己烷梯度洗提 )， 得标题化合物 (242mg)。

    [1743] LCMS Rt ＝ 1.05 分钟， MS m/z 221[MH]+。 1

    [1744] H NMR(d6-DMSO) ： δ5.87(m， 2H)， 6.63(m， 2H)， 6.93(m， 1H)， 7.22(m， 2H)， 7.90(d， 1H)， 9.98(bs， 1H)。

    [1745] 制备例 723

    [1746] 5- 氯 -2， 4- 氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺

    [1742] 4- 氨 基 嘧 啶 (1.30g， 13.7mmol) 和 1， 4- 二 氮 杂 双 环 [2.2.2] 辛 烷 (1.54g， 13.7mmol) 的混合物同时加至由 5- 氯 -2， 4- 氟苯磺酰氯 (3.4g， 14mmol) 于无水乙腈 (63mL) 所形成的溶液中。反应混合物立即变成黄色并形成沉淀物。反应混合物在氩气下搅拌。72 小时后， 过滤反应混合物， 滤液在真空下浓缩， 得残余物。残余物于 1M 盐酸和乙酸乙酯间分 配。分离出有机层， 以无水硫酸镁干燥及在真空下浓缩。残余物使用 80g 硅胶 ISCOTM 管柱 的自动式管柱层析进行部份纯化， 以己烷至 1％ v/v 乙酸 / 乙酸乙酯梯度洗提。 产物以反相 HPLC 进行第二次纯化， 得标题化合物 (193mg， 5％ )， 为白色固体。 37

    [1749] LCMS Rt ＝ 1.22 分钟， MS m/z 307[M ClH]+， 305[M35ClH]+。 1

    [1750] H NMR(d6-DMSO) ： δ6.93(m， 1H)， 7.72(m， 1H)， 8.04(m， 1H)， 8.20(m， 1H)， 8.56(s， 1H)， 13.53(br s， 1H)。

    [1751] 制备例 728

    [1752] 4-[5- 氯 -2-(2- 氰基 -4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺酰基 } 苯氧基 )-4- 氟苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔丁酯

    [1748] 标题化合物根据与下文制备例 733 类似的方法， 使用 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基 苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 68) 和 4-(5- 氯 -4- 氟 -2- 羟基 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 743) 而制造。管柱层析纯化 ( 硅胶， 庚烷 - 乙酸 乙酯 10-60％ v/v)。

    [1755] LCMS Rt ＝ 4.39 分钟， MS m/z ＝ 728[M35ClH]+。 1

    [1756] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.55(s， 9H)， 3.6(s， 3H)， 3.75(s， 3H)， 5.20(s， 2H)， 6.4(m， 2H)， 6.95-7.10(m， 2H)， 7.70(m， 2H)， 7.95(m， 1H)， 8.2(s， 1H)， 8.30(d， 1H)， 8.40(m， 1H)， 8.55(s， 1H)。

    [1757] 制备例 733

    [1758] 4-(5- 氯 -4- 氟 -2- 碘苯氧基 )-3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-N-1， 2， 4- 噻二 唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1754] 在 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制 备例 68， 335mg， 0.77mmol) 于二甲亚砜 (10ml) 所形成的溶液中加入 5- 氯 -4- 氟 -2- 碘苯 酚 ( 制备例 734， 200mg， 0.73mmol) 和碳酸钾 (229mg， 1.47mmol)。 以氮气冲刷烧瓶 (3x)。 所 得的悬浮液在室温下搅拌 18 小时。将反应物倒入 1M 氢氧化钠水溶液中， 以二氯甲烷 (3x) 萃取。接着合并的有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得所欲的产物， 为 灰白色固体 (504mg， 100％ )。

    [1761] LCMS Rt ＝ 4.70 分钟， 未观察到分子离子。 1

    [1762] H NMR(CDCl 3 ) ： δ 3.62(s ， 3H) ， 3.80(s ， 3H) ， 5.35(s ， 2H) ， 6.26(s ， 1H) ， 6.34-6.38(m， 1H)， 6.49-6.55(m， 1H)， 7.04-7.09(m， 1H)， 7.18-7.22(m， 1H)， 7.67-7.71(m， 1H)， 7.77-7.83(m， 2H)， 8.22(s， 1H)。

    [1763] 制备例 734

    [1764] 5- 氯 -4- 氟 -2- 碘苯酚

    [1760] N- 碘琥珀酰亚胺 (4.61g， 20.5mmol) 悬浮于冰醋酸 (20ml)。于此悬浮液中加入 3- 氯 -4- 氟苯酚 (3.0g， 20.0mmol)， 接着逐滴加入浓硫酸 (0.36ml， 6.14mmol) 历时 5 分钟。 所得的棕色 / 橙色悬浮液在室温下搅拌 18 小时。混合物在真空下浓缩， 残余物于水和二氯 甲烷间分配， 二氯甲烷经无水硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得橙色 / 红色油状物。粗 产物于硅胶上经管柱层析纯化， 使用 1 ∶ 1 乙酸乙酯∶庚烷洗提， 得标题化合物， 为淡橙色 / 棕色固体 (3.50g， 产率 60％ )。

    [1767] LCMS Rt ＝ 2.83 分钟， m/z ＝ 271[M35ClH]- ； 273[M37ClH]-。 1

    [1768] H NMR(CDCl3) ： δ5.33(s， 1H)， 7.02(d， 1H)， 7.43(d， 1H)。

    [1769] 制备例 743

    [1770] 4-(5- 氯 -4- 氟 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔丁酯

    [1766] 根 据 实 施 例 587 的 方 法， 使 用 4- 氯 -5- 氟 -2- 碘 苯 酚 ( 制 备 例 744， 386mg， 1.42mmol) 和 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸叔 丁酯 (500mg， 1.70mmol) 而得标题化合物， 为白色固体 (200mg， 38％ )。 35

    [1773] LCMS Rt ＝ 3.43 分钟， MS m/z 312[M ClH]+。 1

    [1774] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.60(s， 9H)， 6.90(m， 1H)， 7.90(m， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.60(s， 1H)。

    [1775] 制备例 744

    [1776] 4- 氯 -5- 氟 -2- 碘苯酚

    [1772] 在 N- 碘琥珀酰胺 (6.1g， 27.3mmol) 于冰醋酸 (23mL) 所形成的悬浮液中加入 4- 氯 -3- 氟苯酚 (4.0g， 27.3mmol)， 5 分钟后加入硫酸 (0.5mL， 8.2mmol)， 反应混合物在室 温下搅拌 16 小时。于反应物中加入水 (30mL) 以使反应骤停， 将化合物萃取至二氯甲烷 (3×30mL)。合并的有机层经 10％偏二亚硫酸钠水溶液 (2×20mL) 冲洗， 接着以饱和氯化 钠水溶液冲洗， 以无水硫酸镁干燥， 过滤及在真空下蒸发。粗物质经快速管柱层析纯化 ( 硅 胶， 甲苯 )， 得所欲的产物， 为油状物 (4.0g， 54％ )。

    [1778] LCMS ＝ 3.10 分钟， MS m/z ＝ 270[M35ClH]-。 1 H NMR(d6-DMSO) ： δ6.80(m， 1H)， 7.85(d， 1H)， 11.1(s， 1H)。 制备例 759 (2E)-1-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-3-( 二甲氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮在 1-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 乙酮 (17.2g， 100.8mmol) 于丙 -2- 醇 (100ml) 所形成 的溶液中逐滴加入 1， 1- 二甲氧基 -N， N- 二甲基甲胺 (27ml， 200mmol)， 反应混合物升温至 45℃并搅拌 24 小时。所得的悬浮液于冰上冷却， 过滤及以丙 -2- 醇冲洗， 接着以叔丁基甲 基醚冲洗。固体在真空下干燥， 得标题化合物， 为亮黄色固体， 16.39g， 产率 72％。 35 37

    [1785] LCMS Rt ＝ 1.48 分钟， MS m/z 226[M ClH]+ ； 228[M ClH]+。 1

    [1786] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.00(s， 3H)， 3.19(s， 3H)， 6.00(d， 1H)， 6.79(d， 1H)， 7.35(m， 1H)， 7.92(d， 1H)， 8.00(s， 1H)。

    [1787] 制备例 760

    [1788] 3- 氰基 -N-(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 )-4-[2- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ] 苯磺酰 胺

    [1784] 在 2- 碘 -4-( 三 氟 甲 氧 基 ) 苯 酚 ( 制 备 例 226， 600mg， 1.97mmol) 和 碳 酸 钾 (1125mg， 8.14mmol) 于二甲亚砜 (10mL) 所形成的悬浮液中加入 3- 氰基 -4- 氟 -N-[1， 2， 4] 噻二唑 -5- 基 - 苯磺酰胺 ( 制备例 65)。反应物在 80℃和 N2 下加热 7 小时， 接着添加乙酸 乙酯 (20mL) 和 3M HCl 水溶液 (30mL)。收集有机层， 以食盐水 (20mL) 冲洗， 以硫酸钠干燥 及在真空下浓缩。残余物经二氯甲烷碾制及过滤， 得 965mg 标题化合物。

    [1791] LCMS Rt ＝ 1.90 分钟。MS m/z 569[MH]+。 1

    [1792] H NMR(d6-DMSO) ： δ6.90(d， 1H)， 7.55-7.760(m， 2H)， 8.00(m， 2H)， 8.35(s， 1H)， 8.45(s， 1H)。

    [1793] 制备例 850

    [1794] 3-{5-[5- 氯 -2-(4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺酰 基 }-2， 5- 二氟苯氧基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯

    [1790] 3-[5-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备 例 851， 80.0g， 0.2287mol) 和碳酸钾 (94.82g， 0.686mol) 于二甲亚砜 (600mL) 中混合。 于此 淤浆中加入 N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4， 5- 三氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制 备例 647， 101.87g， 0.2287mol)， 并在室温下搅拌 4.5 小时。加入乙酸乙酯 (1600mL) 和水 (1000mL) 及分层。 乙酸乙酯层经水 (2×800mL) 冲洗， 接着以饱和氯化钠水溶液 (200mL) 冲 洗， 接着以无水硫酸镁干燥。于此悬浮液中加入叔丁基甲基醚 (250mL)， 混合物经稀氯化钠 水溶液 (1000mL) 冲洗， 有机层经硫酸镁干燥， 过滤， 在真空下除去溶剂， 得淡黄色固体。此 固体溶于二氯甲烷 (500mL)， 缓缓加入叔丁基甲基醚， 并在真空下蒸发二氯甲烷， 得白色沉 以少量叔丁基甲基醚冲洗， 得标题化合物， 为白色固体 (145.47g)。 淀物， 过滤出沉淀物，

    [1797] HPLC Rt ＝ 4.04 分钟。 1

    [1798] H NMR(CDCl3)δ1.47(s， 9H)， 3.65(s， 3H)， 3.78(s， 3H)， 4.30(m， 2H)， 4.42(m， 2H)， 4.84-4.91(m， 1H)， 5.31(s， 2H)， 6.17(d， 1H)， 6.22(d， 1H)， 6.26-6.31(m， 1H)， 6.35-6.37(m， 1H)， 7.02(d， 1H)， 7.19(d， 1H)， 7.41(d， 1H)， 7.45-7.50(m， 1H)， 7.51-7.53(m， 1H)， 7.62(d， 1H)， 8.21(s， 1H)。

    [1799] 制备例 851

    [1800] 3-[5-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯

    [1796] 3- 肼 基 氮 杂 环 丁 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 ( 制 备 例 696， 88.37g， 0.4247mol) 溶 于 乙 醇 (883.7mL)， 溶 液 于 冰 浴 中 冷 却 至 0 ℃。 加 入 乙 酸 (97.36mL， 1.70mol)， 继之加入 (2E)-1-(5- 氯 -2- 羟 基 苯 基 )-3-( 二 甲 氨 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 制 备 例 852， 95.86g， 0.4247mol)， 使所得的淤浆升温至室温， 接着在室温下搅拌 2 天。所得的悬浮液冷却至 0 ℃， 过滤出固体， 以冰乙醇 (2×40mL) 冲洗冰及干燥， 得标题化合物， 为白色粗粒状固体 (83.23g)。

    [1803] HPLC Rt ＝ 3.12 分钟。 1

    [1804] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.39(s， 9H)， 4.10-4.24(m， 4H)， 4.80-4.89(m， 1H)， 6.29(s， 1H)， 6.97(d， 1H)， 7.20(s， 1H)， 7.33(dd， 1H)， 7.63(s， 1H)。

    [1802] 制备例 852 (2E)-1-(5- 氯 -2- 羟基苯基 )-3-( 二甲氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮1-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 乙酮 (165g， 0.967mol) 于 2- 丙醇 (1000mL) 中形成淤浆， 接着加入 1， 1- 二甲氧基 -N， N- 二甲基甲胺 (258.28mL， 1.93mol)， 所得的黄色溶液在 45℃ 下搅拌 18 小时。所得的悬浮液冷却至室温并继续搅拌 48 小时。过滤出固体， 经 2- 丙醇 (2×200mL) 冲洗， 接着以叔丁基甲基醚 (200mL) 冲洗， 接着干燥， 得标题化合物， 为亮黄色 固体 (204.59g)。

    [1809] HPLC Rt ＝ 5.25 分钟。 1

    [1810] H NMR(CDCl3)δ2.99(s， 3H)， 3.21(s， 3H)， 5.67(d， 1H)， 6.88(d， 1H)， 7.29(dd， 1H)， 7.63(d， 1H)， 7.89(d， 1H)， 13.97(s， 1H)。

    [1811] 制备例 853

    [1812] 4-(4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯

    [1808] 4- 氯 -2- 碘苯酚 (367mg， 1.44mmol)、 4-(4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧硼杂环 戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (707.5mg， 1.817mmol)、 和碳酸钠 (615.0mg， 5.802mmol) 于 1， 4- 二噁烷 (6.0mL， 77mmol) 和水 (2.0mL， 110mmol) 中的混合物经氩气冲刷 5 分钟。加入四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(100.0mg， 0.08654mmol)， 密封反应瓶， 反应混合物在 90℃ 下加热。 4 小时后， 反应混合物冷却至环境温度， 倒入水中。 加入饱和氯化铵水溶液， 混合物 经乙酸乙酯 (3x) 萃取。合并的有机层经食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤， 及与硅藻土一起 浓缩。残余物经自动式快速层析纯化 (24g SiO2， 己烷至乙酸乙酯 )， 得产物， 为琥珀色油状 物， 静置后固化 (491mg， 74％ )。

    [1815] LC/MS Rt ＝ 1.66 分钟， MS m/z 390[M35ClH]+。 1

    [1816] H NMR(d6-DMSO) ： δ10.01(s， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.35(d， 1H)， 7.25(m， 1H)， 6.94(m， 2H)， 6.88(m， 1H)， 3.51(m， 4H)， 3.43(m， 4H)， 1.42(s， 9H)。

    [1814] 制备例 854 [(2， 4， 5- 三氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯上述标题化合物由 2， 4， 5- 三氟苯磺酰氯 (5.0g， 0.022mol) 和噻唑 -4- 基 - 氨基 甲酸叔丁酯 ( 制备例 72， 4.3g， 0.022mol) 使用制备例 453 的方法而制造， 得产物， 为白色固 体 (6.84g， 80％ )。

    [1821] LC/MS Rt ＝ 1.65 分钟， MS m/z 395[MH]+。 1

    [1822] H NMR(d6-DMSO) ： δ9.14(d， 1H)， 8.19(m， 1H)， 8.03(m， 2H)， 1.28(s， 9H)。

    [1823] 制备例 855

    [1824] 2-[1-(1- 甲基氮杂环丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯酚

    [1820] 2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 856， 190mg， 0.00067mol) 于二氯甲烷 (5mL)、 甲醇 (0.5mL) 和乙酸 (0.1mL) 中搅拌。加入甲醛水 溶液 (0.25mL， 37％ wt/vol， 0.00336mol)， 反应物在室温下搅拌 15 分钟。加入三乙酰氧基 氢硼化钠 (711mg， 0.00336mol)， 反应物在室温下搅拌 4 小时。在真空下除去溶剂， 残余物 溶于水中。加入氢氧化铵水溶液 (7.5molar) 至 pH 10， 得白色沉淀物。混合物经乙酸乙酯 (1×20mL) 萃取。分离出有机层， 以饱和氯化钠水溶液 (2×10mL) 冲洗。分离出有机层， 以 无水硫酸钠干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得标题化合物， 为泡沫 (140mg)。

    [1827] LCMS Rt ＝ 0.97 分钟， MS m/z ＝ 298[MH]+。

    [1828] TLC 二氯甲烷∶甲醇∶乙酸 95 ∶ 5 ∶ 0.5， Rf ＝ 0.4。 1

    [1829] H NMR(CDCl 3 ) δ 2.64(s ， 3H)3.92-4.04(m ， 4H)5.05-5.12(m ， 1H)6.28(s ， 1H)6.76(d， 1H)7.49-7.52(m， 2H)7.68(s， 1H)。

    [1830] 制备例 856

    [1831] 2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯酚

    [1826] 在氮气且搅拌的情况下， 将三氟乙酸 (4mL) 加至由 3-{5-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 857， 375mg， 0.001mol) 于二 氯甲烷 (10mL) 所形成的溶液中， 搅拌溶液 3 小时。蒸发粉红色溶液， 残余物溶于甲醇， 接着 在真空下除去溶剂。再重复此步骤二次。残余物接着悬浮于乙醚中， 在真空下除去溶剂， 得 灰白色泡沫。此泡沫溶于水中， 并以氨水 (7.5molar) 处理直到 pH 10， 得白色沉淀物。混合 物经乙酸乙酯 (6×30mL) 萃取。合并的有机层经饱和氯化钠水溶液 (2×20mL) 冲洗， 以无 水硫酸钠干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得固体。 此固体经乙醚碾制， 得标题化合物， 为白 色固体 (200mg)。

    [1834] LCMS Rt ＝ 0.97 分钟， MS m/z ＝ 284[MH]+。

    [1835] TLC 二氯甲烷∶甲醇∶甲酸 100 ∶ 10 ∶ 0.1， Rf ＝ 0.3。 1

    [1836] H NMR(d6-DMSO)δ3.62-3.66(m， 2H)4.01-4.05(m， 2H)4.87-4.94(m， 1H)6.29(s， 1H)7.05(d， 1H)7.40(s， 1H)7.57-7.60(m， 2H)。

    [1837] 制备例 857

    [1838] 3-{5-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔 丁酯

    [1833] 在 0 ℃和搅拌的情况下， 在由粗质 3- 肼基氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 858， 5.7g， 0.030mol) 于乙醇 (66mL) 所形成的溶液中逐滴加入乙酸 (6.6mL)。接着分批加 入 (2E)-3-( 二甲氨基 )-1-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 制备例 859， 6.4g， 24.68m mol)， 使之在室温下搅拌 20 小时。反应混合物在真空下浓缩， 以碳酸氢钠水 溶液中和。混合物经乙酸乙酯 (150mL) 萃取。合并的有机层经水 (100mL) 与饱和氯化钠水 溶液 (50mL) 冲洗， 及以无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩后， 粗产物经 20％ v/v 乙酸 乙酯 / 己烷冲洗， 得标题化合物， 为白色固体 (7.4g)。

    [1841] LCMS Rt ＝ 3.52 分钟， MS m/z ＝ 384[MH]+。 1

    [1842] H NMR(CDCl3)δ1.45(s， 9H)， 4.27-4.37(m， 3H)， 4.70(brs， 1H)， 4.79-4.83(m， 1H)， 6.25(s， 1H)， 7.16(d， 1H)， 7.46(s， 1H)， 7.55(d， 1H)， 7.66(s， 1H)， 9.64(s， 1H)。

    [1840] HPLC 纯度 ： 99.84％。 制备例 858 3- 肼基氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯3- 碘 氮 杂 环 丁 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (142g， 0.5016mol) 和 水 合 联 胺 (245.21mL， 5.02mol) 于乙醇 (284mL) 中混合， 反应物在 85 ℃和氮气下加热 48 小时。冷却反应物， 及 在真空下除去乙醇。残余物于水 (200mL) 和二氯甲烷 (300mL) 间分配， 水层经二氯甲烷 (2×200mL) 反萃取， 合并的有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤及在真空下浓缩， 得标题化合 物， 为无色油状物 (88.37g)。此化合物立即用于下一步骤。 1

    [1848] H NMR(CDCl3)δ1.44(s， 9H)， 3.05(br s， 3H)3.65-3.76(m， 3H)， 4.00-4.07(m， 2H)。

    [1849] 制备例 859

    [1850] (2E)-3-( 二甲氨基 )-1-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮

    [1847] 1-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮 ( 制备例 860， 7.0g， 0.0343mol) 在室温下 置于二甲基甲酰胺缩二甲醇 (18.2mL， 0.137mol) 中， 接着在 110℃下加热 30 分钟。反应混 合物在真空下浓缩， 粗产物以 2- 丙醇结晶， 得标题化合物， 为亮黄色固体 (6.4g)。

    [1853] LCMS Rt ＝ 1.61 分钟， MS m/z ＝ 260[MH]+。 1

    [1854] H NMR(CDCl3)δ3.02(s， 3H)3.22(s， 3H)， 5.72(d， 1H)， 6.99(d， 1H)， 7.55(d 1H)， 7.89-7.94(m， 2H)， 14.45(s， 1H)。

    [1855] 制备例 860

    [1856] 1-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮

    [1852] 在 0 ℃ 和 搅 拌 的 情 况 下， 在 由 1-[2- 甲 氧 基 -5-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 乙 酮 (35g， 0.160mol) 于干二氯甲烷 (400mL) 所形成的溶液中加入碘化四丁铵固体 (2.96g， 0.008mol)， 继之逐滴加入三溴化硼 (33.96mL， 0.353mol)。加完后， 反应混合物在室温下搅 拌 90 分钟。反应混合物冷却至 0℃， 加入冰以使反应骤停。混合物经乙醚 (1000mL) 萃取。 有机层经水 (2000mL) 冲洗， 接着以饱和氯化钠水溶液 (1000mL) 冲洗。 有机层在室温和真空 下浓缩后， 粗产物经管柱层析纯化 (100-200 硅胶， 2％ v/v 乙醚 / 己烷 )， 得 11.5g(35％ ) 标题化合物， 为无色油状物。

    [1859] GCMS Rt ＝ 5.59 分钟， MS m/z ＝ 204[MH]+。 1

    [1860] H NMR(CDCl3)δ2.68(s， 3H)7.07(d， 1H)， 7.69(d， 1H)， 7.98(s， 1H)， 12.53(s， 1H)。

    [1861] 制备例 861

    [1862] 4-{4- 氯 -2-[2-( 环丁氧基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯氧基 }-3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基 苄基 )-N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1858] 4- 氯 -2-[2-( 环丁氧基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯酚 ( 制备例 862， 20.5mg， 0.000074mol) 溶于二甲亚砜 (1mL)。加入碳酸钾 (24.6mg， 0.00018mol)， 反应物在室温下搅拌 10 分钟。 加入 3- 氰基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 68， 32.2mg， 0.000074mol)， 反应物在室温和氮气下搅拌 15 小时。反应物于饱和氯化钠水溶 液 (10mL) 和乙酸乙酯 (10mL) 间分配， 有机层经水 (30mL) 冲洗。有机萃取液经无水硫酸镁 干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得无色泡沫 (56mg)。此物质经 ISCOTM companion 纯化 (4g 管柱， 以 100％庚烷至 7 ∶ 3 庚烷 / 乙酸乙酯洗提 )。合并含产物的馏份， 及在真空下浓缩， 得标题化合物， 为无色油状物 (45mg)。

    [1865] LCMS Rt ＝ 1.98 分钟。MS m/z ＝ 690[M35ClH]+。 1

    [1866] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.61-1.73(m ， 1H) ， 1.79-1.88(m ， 1H) ， 2,06-2.18(m ， 2H) ， 2.40-2.49(m， 2H)， 3.45(s， 3H)， 3.82(s， 3H)， 5.14-5.21(m， 1H)， 5.29(s， 2H)， 6.11(d， 1H)， 6.35(dd， 1H)， 6.49(d， 1H)， 6.73(m， 1H)， 7.00-7.02(m， 1H)， 7.07-7.10(m， 2H)， 7.47(dd， 1H)， 7.52(d， 1H)， 7.61(d， 1H)， 7.68(dd， 1H)， 8.15(d， 1H)， 8.20(s， 1H)。

    [1867] 制备例 862

    [1864] 4- 氯 -2-[2-( 环丁氧基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯酚4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-2-( 环丁氧基 ) 吡啶 ( 制备例 863， 88mg， 0.00030mol) 溶于无水二氯甲烷 (1mL) 并冷却至 0℃。加入三溴化硼 (152mg， 0.00061mol)， 搅拌溶液 90 分钟， 缓缓升温至室温。反应物冷却至 0℃， 加入水 (2mL)。反应物于乙酸乙酯 (300mL) 和 水 (50mL) 间分配。有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得灰白色残余物 TM (54mg)。此物质经 ISCO companion 纯化 (4g 管柱， 以 100％二氯甲烷至 95 ∶ 5 ∶ 0.5 二 氯甲烷 / 甲醇 /0.880 氨水洗提 )。合并含产物的馏份， 在真空下浓缩， 得标题化合物， 为黄 色残余物 (20mg)。

    [1870] LCMS Rt ＝ 1.72 分钟， MS m/z ＝ 276[M35ClH]+。 1

    [1872] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.64-1.76(m ， 1H) ， 1.82-1.91(m ， 1H) ， 2.13-2.23(m ， 2H) ， 2.45-2.54(m ， 2H) ， 5.18-5.25(m ， 1H) ， 5.64(s ， 1H) ， 6.83(m ， 1H) ， 6.90-6.94(m ， 1H) ， 6.98(dd， 1H)， 7.23-7.26(m， 2H)， 8.22(dd， 1H)。

    [1873] 制备例 863

    [1874] 4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-2-( 环丁氧基 ) 吡啶

    [1871] 2- 氯 -4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 ( 制备例 864， 150mg， 0.00059mol) 和环丁 醇 (76.6mg， 0.00106mol) 溶于 1， 4- 二噁烷 (2mL)。加入叔丁醇钾 (132mg， 0.00118mol)， 溶 液在 101℃下搅拌 15 小时。反应物于乙酸乙酯 (15mL) 和 10％柠檬酸水溶液 (10mL) 间分 配。有机层经水 (10mL) 冲洗， 继之以饱和氯化钠水溶液 (10mL) 冲洗。有机层经无水硫酸 镁干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得黄色油状物 (195mg)。此物质经 ISCOTM companion 纯 化 (12g 管柱， 以 100％庚烷至 7 ∶ 3 庚烷 / 乙酸乙酯洗提 )。合并含产物的馏份， 及在真空 下浓缩， 得标题化合物， 为无色油状物 (84mg)。

    [1877] LCMS Rt ＝ 1.92 分钟， MS m/z ＝ 290[M35ClH]+。 1

    [1878] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.64-1.76(m ， 1H) ， 1.81-1.90(m ， 1H) ， 2.12-2.23(m ， 2H) ， 2.45-2.53(m， 2H)， 3.82(s， 3H)， 5.19-5.26(m， 1H)， 6.84-6.85(m， 1H)， 6.90-6.94(m， 1H)， 7.00(dd， 1H)， 7.30-7.33(m， 2H)， 8.15(dd， 1H)。

    [1879] 制备例 864

    [1876] 2- 氯 -4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶在 经 氮 气 冲 刷 的 碳 酸 钠 水 溶 液 (2M， 14mL) 和 乙 二 醇 二 甲 醚 (25mL) 中 加 入 4- 氯 -2- 碘苯甲醚 (2.50g， 0.00931mol)、 2- 氯吡啶 -4- 硼酸 (1.61g， 0.0102mol) 和二氯 二 ( 三苯膦 ) 钯 (II)(327mg， 0.00047mol)。反应混合物升温至 50 ℃并搅拌 5 小时。进 行 LCMS 分析， 接着使反应物升温至 75℃并搅拌 5 小时， 接着冷却至室温。反应物于乙酸乙 酯 (100mL) 和 10％ w/v 柠檬酸水溶液 (50mL) 间分配。有机层经水 (50mL) 冲洗， 以无水硫 酸镁干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得粗产物， 为橙色油状物 (2.95g)。此物质经 ISCOTM companion 纯化 (120g 管柱， 以 100％庚烷至 7 ∶ 3 庚烷 / 乙酸乙酯洗提 )。合并含产物的 馏份， 及在真空下浓缩， 得标题化合物， 为灰白色固体 (1.10g)。

    [1883] LCMS Rt ＝ 1.74 分钟， MS m/z ＝ 254[M35ClH]+。 1

    [1884] H NMR(CDCl 3) δ 3.84(s ， 3H) ， 6.95(d ， 1H) ， 7.31(d ， 1H) ， 7.35-7.38(m ， 2H) ， 7.49-7.50(m， 1H)， 8.41(d， 1H)。

    [1885] 制备例 865

    [1886] 4- 氯 -2-[2-( 二甲氨基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯酚

    [1882] 2- 氯 -4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 ( 制备例 866， 157mg， 0.618mmol)、 氮杂环 丁烷盐酸盐 (120mg， 1.2mmol)、 和 N， N- 二异丙基乙胺 (220μL， 1.2mmol) 于 N， N- 二甲基 乙酰胺 (4.1mL， 44mmol) 中的混合物在 170℃下微波辐射加热 20 分钟。反应混合物倒入水 与饱和氯化铵水溶液中， 以乙酸乙酯 (3x) 萃取。合并的有机层先以水接着以食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷中， 与硅藻土一起浓缩， 经自动 式快速层析纯化 (12g SiO2， 己烷至 9 ∶ 1 乙酸乙酯 - 甲醇 )。含主要产物的单一谱峰自 管柱洗提出。适合的馏份在真空下浓缩。残余物溶于 1mL 二甲亚砜， 以棉垫过滤， 以反相 HPLC 纯化， 得 4- 氯 -2-[2-( 二甲氨基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯酚的褐色固体 (50mg， 33 ％ )， 继 之得 4- 氯 -2-(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 苯酚的淡粉红色固体 (24mg， 16％ )。出乎意料之外地， 4- 氯 -2-[2-( 二甲氨基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯酚以主要产物单离出， 而无预期的产物被单离出。 此种结果假设是由于二甲基乙酰胺分解成二甲基胺， 而其优先反应而得 4- 氯 -2-[2-( 二甲 氨基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯酚。

    [1888] 4- 氯 -2-[2-( 二甲氨基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯酚 ：

    [1890] LC/MS Rt ＝ 1.16 分钟， MS m/z 249[M35ClH]+。 1

    [1891] H NMR(d6-DMSO) ： δ10.49(s， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.55(d， 1H)， 7.38(m， 1H)， 7.26(br s， 1H)， 7.14(d， 1H)， 7.02(d， 1H)， 3.23(s， 6H)。

    [1892] 4- 氯 -2-(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 苯酚 ：

    [1893] LC/MS Rt ＝ 1.46 分钟， MS m/z 240[M35ClH]+。 1

    [1894] H NMR(d6-DMSO) ： δ10.36(s， 1H)， 8.43(m， 1H)， 7.72(m， 1H)， 7.64(m， 1H)， 7.48(d， 1H)， 7.33(m， 1H)， 7.01(d， 1H)。

    [1895] 制备例 866

    [1896] 2- 氯 -4-(5- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶

    [1897] 4- 氯 -2- 碘 -1- 甲氧基苯 (542mg， 2.02mmol)、 (2- 氯吡啶 -4- 基 ) 硼酸 (400mg， 2mmol)、 和 碳 酸 钠 (860.2mg， 8.116mmol) 于 1， 4- 二 噁 烷 (8.4mL， 110mmol) 和 水 (2.8mL， 160mmol) 的混合物经氩气冲刷 5 分钟。 加入四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(139.9mg， 0.1210mmol)， 密 封反应瓶。反应混合物在 90℃下加热。3 小时后， 反应混合物冷却至环境温度并倒入水中。 混合物经乙酸乙酯 (3x) 萃取。合并的有机层经食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤及在真空 下浓缩。 残余物置于二氯甲烷中， 与硅藻土一起浓缩， 经自动式快速层析纯化 (24g SiO2， 己 烷至 3 ∶ 1 己烷 - 乙酸乙酯 )， 得产物， 为淡黄色粉末。

    [1899] LC/MS Rt ＝ 1.78 分钟， MS m/z 254[M35ClH]+。

    [1900] 制备例 867

    [1901] 5- 氯 -N-(2， 4- 二 甲 氧 基 苄 基 )-2- 氟 -4-{2-[3- 硝 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 }-N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺

    [1898] 在 2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 868， 2.069g， 5.791mmol) 于二甲亚砜 (34mL) 所形成的溶液中加入碳酸钾 (1.66g， 12.0mmol)。 搅拌 10 分钟之后， 加入 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 3， 4- 噻 二唑 -2- 基苯磺酰胺 ( 制备例 247， 2.67g， 5.78mmol)。在室温下搅拌 16 小时之后， 反应溶 液经乙酸乙酯稀释， 以水和食盐水冲洗。 有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤， 及浓缩。 以自动式

    [1903] 管柱层析纯化， 使用 0-100％乙酸乙酯 / 己烷梯度和 40g 管柱洗提， 得标题化合物 (3.20g， 69％ )， 为透明油状物。

    [1904] LC/MS Rt ＝ 1.98 分钟。

    [1905] MS m/z 647[M35Cl-DMB]-。

    [1906] 制备例 868

    [1907] 2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯酚

    [1908] 在 4- 溴 -3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 ( 制备例 869， 18.95g， 0.06864mol) 于 1， 2- 二甲氧基乙烷 (175mL) 所形成的溶液中加入碳酸钾水溶液 (2M 水溶 液， 68.0mL， 0.123mol) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(6.34g， 0.00549mol)。反应物经氩气冲刷 3 次， 及加热至 75℃。于其中分 4 次加入 [2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硼酸 ( 制备例 871， 21.22g， 0.103mol) 历时 6 小时。反应溶液再加热 12 小时， 接着使之冷却。混合物经乙酸乙 酯稀释， 以水和食盐水冲洗， 以无水硫酸镁干燥， 过滤， 及浓缩。以自动式管柱层析纯化， 使 用 0-50％乙酸乙酯 / 己烷梯度和 80g 管柱洗提， 得标题化合物 (13.2g， 54％ )， 为黄色油状 物。

    [1910] LC/MS Rt ＝ 1.71 分钟， MS m/z 356[M]-。 1

    [1911] H NMR(CDCl3) ： δ1.70(m， 3H)， 2.03(m， 2H)， 2.20(m， 1H)， 3.70(m， 1H)， 4.11(m， 1H)， 5.44(m， 1H)， 6.80(br s， 1H)， 6.97(m， 1H)， 7.49(m， 2H)， 7.79(s， 1H)。

    [1912] 制备例 869

    [1913] 4- 溴 -3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑或 4- 溴 -5- 硝基 -1-( 四 氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑

    [1909] 在 5L 的 3- 颈烧瓶内置入 4- 溴 -3- 硝基 -1H- 吡唑 ( 制备例 870， 136g， 708mmol)、 甲苯 (1100mL)、 和三氟乙酸 (2.63mL， 34.1mmol)， 于烧瓶上装设机械搅拌器、 温度探针、 和 加液漏斗。反应混合物加热至 80℃。利用加液漏斗添加二氢哌喃 (71.4mL， 783mmol) 历时 30 分钟。在加入二氢哌喃期间， 反应混合物变成更均匀。加完后 30 分钟内， 反应混合物是 均匀的。将加液漏斗换成冷凝管， 提升温度至 110℃。21 小时后， 冷却反应混合物， 及在真 空下浓缩至棕色固体。 残余物置于 1.5L 乙酸乙酯中， 依序以水 (200mL)、 饱和碳酸氢钠水溶液 (200mL)、 和食盐水 (2×200mL) 冲洗。有机层经硫酸镁干燥及在真空下浓缩至原先体积 的一半。溶液经活性炭处理， 以硅藻土过滤， 及于温度设定约 40℃的浴中在真空下浓缩至 约一半体积。将溶液移至 1L 锥形瓶内， 植入来自前一批次的晶体， 于冰箱中冷却。45 小时 后， 过滤收集晶体， 以冰乙酸乙酯略微冲洗， 在真空下干燥， 得淡褐色粉末 (73.03g， 37％ )。 滤液浓缩至约 100mL， 移至 500mL 锥形瓶内， 植入来自前一批次的晶体， 于冰箱中冷却。3 天 后， 过滤收集晶体， 先以乙酸乙酯接着以己烷略微冲洗， 在真空下干燥， 得第二批产物， 为淡 1 褐色粉末 (67.41g， 35％ )。 H NMR 分析显示只得到一种位向异构的产物， 但未鉴别出是何 种位向异构体。

    [1916] LC/MS Rt ＝ 1.51 分钟， MS m/z 未观察到分子离子。 1

    [1917] H NMR(d6-DMSO) ： δ8.55(s， 1H)， 5.56(m， 1H)， 3.92(m， 1H)， 3.67(m， 1H)， 1.99(m， 3H)， 1.68(m， 1H)， 1.56(m， 2H)。

    [1918] 制备例 870

    [1919] 4- 溴 -3- 硝基 -1H- 吡唑

    [1920] 在配备有搅拌子的 1L 的 3- 颈烧瓶内置入 3- 硝基 -1H- 吡唑 (41.3g， 365mmol)、 乙酸钠 (36.0g， 438mmol)、 和乙酸 (260mL)。在烧瓶上装设塑料塞、 加液漏斗、 和温度探针。 利用加液漏斗将溴 (23mL， 450mmol) 加至反应混合物中历时 30 分钟 ； 加溴期间温度上升至 40℃。当反应进行时， 不均匀的反应混合物变成均匀， 除了少数固体块以外。当反应混合物 的温度下降， 形成沉淀物。将反应混合物倒入 1.2L 冰和水中并剧烈搅拌。15 分钟后， 过滤 收集固体， 以水冲洗数次 ( 总共 500mL)。固体在真空下干燥， 得产物， 为褐色粉末 (49.67g， 71％ )。

    [1922] LC/MS Rt ＝ 1.10 分钟， MS m/z 190[M-H]-。 1

    [1923] H NMR(d6-DMSO) ： δ8.35(s， 1H)。

    [1924] 3- 硝基 -1H- 吡唑的合成参考 ： Klebe， K.J. ； Habraken， C.L.Synthesis， 1973， 294。

    [1925] 制备例 871

    [1926] [2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硼酸

    [1921] 2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基硼酸 (24.93g， 0.1133mol) 于二氯甲烷 (150mL) 所形成的悬浮液冷却至 0℃， 于其中逐滴添加三溴化硼 (11.0mL， 0.116mol) 历时 30 分钟。 搅拌 5 小时之后， 加入更多三溴化硼 (2.0mL， 0.021mol)。继续搅拌 2 小时之后， 将反应混 合物加至冰水中并搅拌 20 分钟。过滤所得的白色沉淀物， 以水冲洗， 得含有产物的白色固 体。使滤液分层， 以二氯甲烷 (2X) 萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤， 及浓缩，

    [1928] 得亦含有产物的白色固体。以 NMR 检测残留有一些甲醚， 将所有收集的物质悬浮于二氯甲 烷 (100mL) 并冷却至 0℃。于其中逐滴添加三溴化硼 (7.0mL， 0.074mol) 历时 10 分钟， 接着 逐滴添加三溴化硼 (1M 二氯甲烷溶液， 11.0mL， 0.0110mol) 历时 10 分钟。搅拌 5 小时之后， TLC 显示反应完全。将反应混合物加至冰水中， 过滤， 及以水冲洗， 得产物 (15.24g， 65％ )， 为白色固体。使滤液分层， 以二氯甲烷 (2X) 和 4 ∶ 1 二氯甲烷∶异丙醇萃取。合并的有机 层经无水硫酸镁干燥， 过滤， 及浓缩， 再得产物 (5.7g， 24％ )， 为白色固体。

    [1929] LCMS Rt ＝ 1.55 分钟， MS m/z 205[M] 。 1

    [1930] H NMR(d6-DMSO) ： δ6.61(d， 1H)， 7.41(m， 1H)， 7.72(m， 1H)。

    [1931] 制备例 872

    [1932] [(5- 氯 -2- 氟 -4-{2-[3- 硝 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 } 苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯

    [1933] 在 2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 868， 28.73g， 80.41mmol) 于二甲亚砜 (175mL) 所形成的溶液中加入碳酸 钾 (22.3g， 161mmol)。搅拌 10 分钟之后， 加入 [(5- 氯 -2， 4- 二氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻 唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 453， 33.02g， 80.37mmol)。在室温下搅拌 14 小时之后， 加入额外的碳酸钾 (4.7g， 34mmol) 和 [(5- 氯 -2， 4- 二氟苯基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨 基甲酸叔丁酯 (1.25g， 3.0mmol)， 反应混合物在 45℃下加热 7 小时。使混合物冷却， 以乙酸 乙酯稀释， 以水和食盐水冲洗。有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤， 及浓缩。以手动式快速管 柱层析纯化， 使用 25％乙酸乙酯 / 己烷和 8x46cm 管柱洗提以得产物， 为黄色油状物 (40g， 70％ )。

    [1935] LC/MS Rt ＝ 1.90 分钟， MS m/z 770[M35Cl+Na]+。

    [1936] 制备例 873

    [1937] 4-[4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯

    [1934] 将哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (24.0mg， 0.125mmol) 加至 4- 氯 -2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 苯酚 ( 制备例 874， 30.1mg， 0.125mmol) 和三乙胺 (61.2μL， 0.437mmol) 于异丙醇 (0.2mL， 3mmol) 的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌。18 小时后， LC/MS 分析显示反应未完 全。 反应混合物在 70℃下加热 30 分钟， 接着冷却至环境温度。 反应混合物经乙酸乙酯稀释， 先以水接着以食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥， 过滤， 及浓缩， 得产物， 为淡棕色糊状物 (50mg， 100％ )。

    [1940] LC/MS Rt ＝ 2.02 分钟， MS m/z 391[M35ClH]+。 1

    [1941] H NMR(d6-DMSO) ： δ8.52(d， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.40(m， 1H)， 6.98(d， 1H)， 3.73(m， 4H)， 3.47(m， 4H)， 1.43(s， 9H)。

    [1942] 制备例 874

    [1943] 4- 氯 -2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 苯酚

    [1944] 2， 4- 二 氯 嘧 啶 (0.765g， 5.03mmol)、 (5- 氯 -2- 羟 基 苯 基 ) 硼 酸 (0.568g， 3.30mmol)、 2.0M 碳酸钠水溶液 (2.82mL， 5.64mmol)、 和 1， 2- 二甲氧基乙烷 (8mL， 80mmol) 的混合物经氩气冲刷 10 分钟。加入四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(0.217g， 0.188mmol)， 所得混合 物在 85℃下加热 4 小时。反应混合物冷却至 0℃， 加入饱和氯化铵水溶液以使反应骤停， 以二氯甲烷 (3x) 萃取。合并的有机层经食盐水冲洗， 以硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空下 浓缩。残余物经自动式快速层析纯化 (12g 硅胶， 己烷至乙酸乙酯 )， 得产物， 为黄色固体 (61.5mg， 7 ％ )。另外， 以所欲的产物和未反应的 2， 4- 二氯嘧啶的混合物的形式单离出 4- 氯 -2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 苯酚 (62mg， LC/MS 测得纯度为 50％ )。

    [1946] LC/MS Rt ＝ 1.74 分钟， MS m/z 241[M35ClH]+。 1

    [1947] H NMR(d6-DMSO) ： δ11.21(s， 1H)， 8.81(d， 1H)， 8.28(d， 1H)， 8.00(d， 1H)， 7.45(m， 1H)， 7.06(d， 1H)。

    [1948] 制备例 875

    [1949] 4-[2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 哒 嗪 -3- 基苯磺酰胺和

    [1950] 4-[2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-4- 氯苯氧基 ]-5- 氯 -2- 氟 -N-[(3E)-2-( 甲氧基甲 基 ) 哒嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯磺酰胺

    [1945] 标 题 化 合 物 根 据 与 实 施 例 815 类 似 的 方 法， 使 用 5- 氯 -2， 4- 二 氟 -N-( 甲 氧 基 甲 基 )-N- 哒 嗪 -3- 基 苯 磺 酰 胺 和 5- 氯 -2， 4- 二 氟 -N-[(3E)-2-( 甲 氧 基 甲 基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯磺酰胺 ( 制备例 876)( 为二种位向异构体的混合物 ) 与 2-(2- 氨基吡 啶 -4- 基 )-4- 氯苯酚 ( 制备例 721) 而制造。产物于硅胶上纯化 ( 氯仿至 100％的 10％甲 醇 / 氯仿 )， 得所欲的产物， 为无法分离的异构物的混合物 ( 比率 3 ∶ 1)。

    [1953] 产物 LCMS Rt ＝ 1.39( 次要谱峰 ) 和 1.43 分钟， MS m/z 550[MH]+。

    [1954] 制备例 876

    [1955] 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 哒嗪 -3- 基苯磺酰胺和

    [1956] 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-[(3E)-2-( 甲氧基甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯磺酰胺

    [1952] 根据制备例 716 的方法， 使用 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N- 哒嗪 -3- 基苯磺酰胺 ( 制备例 877) 而制造。反应物于硅胶上纯化 ( 己烷至 50％己烷 - 乙酸乙酯 )， 得所欲的产物， 为异构 物的混合物 ( 比率 3 ∶ 2)， 以混合物的形式应用于后续的反应。

    [1959] LCMS Rt ＝ 1.49 和 1.55 分钟， MS m/z 350[MH]+。

    [1960] 制备例 877

    [1961] 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N- 哒嗪 -3- 基苯磺酰胺

    [1958] 将 哒 嗪 -3- 胺 (1.00g， 10.5mmol) 和 三 乙 二 胺 (1.18g， 10.5mmol) 同 时 加 至 由 5- 氯 -2， 4- 二氟苯磺酰氯 (2.60g， 10.5mmol) 于乙腈 (50mL， 1000mmol) 所形成的溶液中。 搅拌反应混合物 18 小时， 接着浓缩。残余物溶于乙酸乙酯 (30mL)， 经水和食盐水冲洗， 以 硫酸钠干燥及浓缩。残余物经自动式硅胶层析纯化 ( 氯仿至 50％的 10％甲醇 / 氯仿 )， 得 800mg 所欲的产物， 为黄色固体。

    [1964] LCMS Rt ＝ 1.46 分钟， MS m/z 306[MH]+。

    [1965] 制备例 878

    [1963] [(4-{2-[2-( 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 氯苯氧基 }-2， 5- 二氟苯 基 ) 磺酰基 ]1， 3- 噻唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯({4-[4- 氯 -2-(2- 甲酰基吡啶 -4- 基 ) 苯氧基 ]-2， 5- 二氟苯基 } 磺酰基 )1， 3- 噻 唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 879， 0.36g， 0.00059mol) 溶于二氯甲烷 (3mL)， 接着加入 氮杂环丁烷盐酸盐 (0.083g， 0.00089mol)， 反应物在室温下搅拌 30 分钟。加入三乙酰氧基 氢硼化钠 (0.144g， 0.00068mol)， 反应物在室温下搅拌 18 小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液 (5mL)， 搅拌反应物 30 分钟。接着使反应物通过相分离匣， 单离出的二氯甲烷层在真空下浓 缩， 得所欲的产物， 为橙色泡沫 (0.325g)。

    [1969] LCMS Rt ＝ 1.16 分钟， MS m/z ＝ 649[M35ClH]+。 1

    [1970] H NMR(CDCl3)δ1.32(s， 9H)， 2.12(m， 2H)， 3.30(m， 4H)， 3.75(s， 2H)， 6.51(m， 1H)， 7.09(d， 1H)， 7.28(dd， 1H)， 7.46(m， 3H)， 7.53(d， 1H)， 7.88(m， 1H)， 8.55(d， 1H)， 8.76(d， 1H)。

    [1971] 制备例 879

    [1972] ({4-[4- 氯 -2-(2- 甲酰基吡啶 -4- 基 ) 苯氧基 ]-2， 5- 二氟苯基 } 磺酰基 )1， 3- 噻 唑 -4- 基氨基甲酸叔丁酯

    [1968] 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 吡啶 -2- 甲醛 ( 制备例 880， 0.3g， 0.0013mol) 和 1， 3- 噻 唑 -4- 基 [(2， 4， 5- 三氟苯基 ) 磺酰基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备例 297， 0.456g， 0.0012mol) 溶于二甲亚砜 (5mL)， 加入碳酸钾 (0.355g， 0.0026mol)， 反应物在室温下搅拌 2 小时。于反 应物中加入水 (10mL)， 过滤出所得的白色沉淀物， 在真空下干燥， 得标题化合物， 为白色固 体 (0.658g)。

    [1975] LCMS Rt ＝ 1.73 分钟， MS m/z ＝ 608[M35ClH]+。 1

    [1976] H NMR(CD3OD)δ1.30(s， 9H)， 6.70(m， 1H)， 7.22(d， 1H)， 7.52(m， 2H)， 7.60(d， 1H)， 7.61(d， 1H)， 7.76(d， 1H)， 7.85(m， 1H)， 8.51(d， 1H)， 8.89(d， 1H)， 10.02(s， 1H)。

    [1974] 制备例 880 4-(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 吡啶 -2- 甲醛(5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 硼酸 (1.58g， 0.00914mol) 与 4- 溴吡啶 -2- 甲醛 (1.70g， 0.0091mol)、 氯化二 ( 三苯膦 ) 钯 (II)(0.321g， 0.00046mol) 和碳酸钾 (3.16g， 0.0228mol) 于 5mL 微波瓶内混合。 加入 1， 4- 二噁烷 (3mL) 和水 (0.2mL)， 及于微波炉中在 100℃下加热 50 分钟。反应物经乙酸乙酯 (30mL) 和水 (20mL) 稀释， 过滤， 分离出有机层， 接着以无水硫 TM 酸钠干燥， 在真空下浓缩， 以 ISCO 进行快速管柱层析纯化 (80g 管柱， 以 100％庚烷至 50％ v/v 乙酸乙酯 / 庚烷洗提 )， 得标题化合物， 为米黄色固体 (0.47g)。

    [1981] LCMS Rt ＝ 1.39 分钟， MS m/z ＝ 234[M35ClH]+。 1

    [1982] H NMR(CD3OD)δ6.92(d， 1H)， 7.23(dd， 1H)， 7.37(d， 1H)， 7.88(dd， 1H)， 8.22(d， 1H)， 8.75(d， 1H)， 10.05(s 1H)。

    [1983] 制备例 881

    [1984] 4-[2-(1- 氮杂环丁烷 -3- 基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-3- 氰 基 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺

    [1980] 3-{5-[2-(2- 氰基 -4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺 酰基 } 苯氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制 备例 882， 4.76g， 0.00597mol) 溶于二氯甲烷 (80mL) 并于冰中冷却。 加入三氟乙酸 (10mL)， 搅拌溶液同时并升温至室温历时 18 小时。 在真空下除去溶剂， 残余物于甲醇 (80mL) 中形成 淤浆， 接着在真空下除去甲醇。再重复此步骤二次。最后残余物再次于甲醇 (80mL) 中形成 淤浆， 过滤除去固体。滤液在真空下蒸发， 得淡黄色泡沫。加入水 (50mL)， 接着加入 0.880 氨水 (5mL)， 得白色固体， 过滤出固体， 以少量叔丁基甲基醚冲洗， 及在真空下干燥， 得标题 化合物， 为白色固体 (3.02g)。

    [1987] LCMS Rt ＝ 1.28 分钟， MS m/z ＝ 548[MH]+。

    [1986] 243102348697 A CN 102348716

    [1988] 1说明书224/241 页H NMR(d6-DMSO) δ 4.17-4.31(m ， 4H) ， 5.13(m ， 1H) ， 6.44(s ， 1H) ， 7.05(d ， 1H) ， 7.54(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7.86-8.05(m， 5H)。

    [1989] 制备例 882

    [1990] 3-{5-[2-(2- 氰基 -4-{[(2， 4- 二甲氧基苄基 )(1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 ) 氨基 ] 磺 酰基 } 苯氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯

    [1991] 3-{5-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔 丁酯 ( 制备例 883， 2.20g， 0.00574mol)、 碳酸钾 (1.60g， 0.0116mol) 和 3- 氰基 -N-(2， 4- 二 甲氧基苄基 )-4- 氟 -N-1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基苯磺酰胺 ( 制备例 68， 2.50g， 0.00575mol) 于 50mL 圆底烧瓶内混合， 烧瓶于冰中冷却。加入二甲亚砜 (15mL)， 数分钟后， 移除冰浴， 反应 物在室温和氮气下搅拌 3 小时。反应物经水 (50mL) 稀释， 以叔丁基甲基醚 (100mL) 萃取， 有机层经水 (30mL) 冲洗。有机萃取液经无水硫酸钠干燥， 过滤及在真空下除去溶剂， 得标 题化合物， 为白色泡沫 (4.76g)。

    [1993] LCMS Rt ＝ 1.90 分钟， MS m/z ＝ 698[M-BocH]+。 1

    [1994] H NMR(CDCl 3) δ 1.45(s ， 9H) ， 3.52(s ， 3H) ， 3.82(s ， 3H) ， 4.28-4.48(m ， 4H) ， 4.92(m， 1H)， 5.32(s， 2H)， 6.13(m， 1H)， 6.27(m， 1H)， 6.35(m， 1H)， 6.52(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 7.19(d， 1H)， 7.63(m， 2H)， 7.69(m， 1H)， 7.77(d， 1H)， 7.83(m， 1H)， 8.21(s， 1H)。

    [1995] 制备例 883

    [1996] 3-{5-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔 丁酯

    [1992] 在 0 ℃且搅拌下， 在由粗质 3- 肼基氮杂环丁烷 -1- 甲酸叔丁酯 ( 制备例 696， 5.7g， 0.030mol) 于乙醇 (66mL) 所形成的溶液中逐滴加入乙酸 (6.6mL)。接着分批加入 (2E)-3-( 二甲氨基 )-1-[2- 羟基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 制备例 859， 6.4g， 24.68mmol)， 及在室温下搅拌 20 小时。反应混合物在真空下浓缩， 以碳酸氢钠水溶液 使之中和。混合物经乙酸乙酯 (150mL) 萃取。合并的有机层经水 (100mL) 与饱和氯化钠水溶液 (50mL) 冲洗， 及以无水硫酸钠干燥。有机层在真空下浓缩后， 粗产物经 20％ v/v 乙酸 乙酯 / 己烷冲洗， 得标题化合物， 为白色固体 (7.4g)。

    [1999] LCMS Rt ＝ 3.52 分钟， MS m/z ＝ 384[MH]+。 1

    [2000] H NMR(CDCl3)δ1.45(s， 9H)， 4.27-4.37(m， 3H)， 4.70(brs， 1H)， 4.79-4.83(m， 1H)， 6.25(s， 1H)， 7.16(d， 1H)， 7.46(s， 1H)， 7.55(d， 1H)， 7.66(s， 1H)， 9.64(s， 1H)。

    [2001] HPLC 纯度 ： 99.84％。

    [2002] 制备例 884

    [2003] 5- 氟 -2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚

    [2004] 氟化铯 (570mg， 3.8mmol)、 四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(220mg， 0.19mmol)、 和碘化铜 (I) (72mg， 0.38mmol) 加至由 5- 氟 -2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 885， 579mg， 1.89mmol) 和 4-( 三丁基锡基 ) 哒嗪 (770mg， 2.1mmol) 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL， 50mmol) 所形成的 溶液中。以 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL， 40mmol) 洗下烧瓶壁的物质。以橡皮软塞密封烧瓶， 接着抽真空并反填入氩气 ( 重复 5 次 )。反应混合物在 45℃下加热。90 分钟后， 反应混合 物冷却至环境温度， 以乙酸乙酯和水稀释， 及以硅藻土过滤。固体经额外的乙酸乙酯冲洗。 分层， 有机层依序经水、 氯化锂水溶液、 和食盐水冲洗。接着有机层经硫酸钠干燥、 过滤、 及 在真空下浓缩。残余物置于二氯甲烷中， 与硅藻土一起浓缩， 以自动式快速层析纯化 (24g SiO2， 二氯甲烷至 9 ∶ 1 二氯甲烷 - 甲醇 )， 得产物， 为褐色固体 (305mg， 62％ )。

    [2006] LC/MS Rt ＝ 1.57 分钟， MS m/z 259[MH]+。 1

    [2007] H NMR(d6-DMSO) ： δ11.74(s， 1H)， 9.49(m， 1H)， 9.26(m， 1H)， 7.93(m， 1H)， 7.87(d， 1H)， 6.99(d， 1H)。

    [2008] 制备例 885

    [2009] 5- 氟 -2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚

    [2005] 将碘 (0.874g， 3.44mmol) 于氯仿 (17.1mL， 214mmol) 所形成的溶液经由加液漏 斗逐滴添加至 3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 886， 620mg， 3.4mmol) 和三氟乙酸银 (0.760g， 3.44mmol) 于氯仿 (3.4mL， 43mmol) 的混合物中历时 1.5 小时。加完后， 反应混合 物继续搅拌 1 小时。反应混合物经硅藻土过滤， 滤液依序以 10％硫代硫酸钠水溶液 (w/v)、 半饱和碳酸氢钠水溶液、 水和食盐水冲洗。有机层经硫酸钠干燥， 过滤， 及与硅藻土一起浓 缩。残余物经自动式快速层析纯化 (24gSiO2， 以己烷至 1 ∶ 1 二氯甲烷 - 己烷梯度洗提 )。含产物的初始馏份主要含有二碘化的物质 ( 以质谱测得 ) 再加上一些单碘化物质。其余的 馏份在真空下浓缩， 得产物， 为淡黄色油状物 (579mg， 54％ )。产物因具挥发性而不在真空 下干燥。

    [2012] LC/MS Rt ＝ 1.79 分钟， MS m/z 305[MH]-。 1

    [2013] H NMR(d6-DMSO) ： δ11.81(s， 1H)， 7.97(d， 1H)， 6.85(d， 1H)。

    [2014] 制备例 886

    [2015] 3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚

    [2016] 将(1.50g， 2.45mmol) 的 水 溶 液 (7.8mL， 430mmol) 逐 滴 添 加 至 由 期间形2-[3- 氟 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 硼 杂 环 戊 烷 (710mg， 2.4mmol) 于丙酮 (7.8mL， 110mmol) 所形成的溶液中历时约 4 分钟。添加 成沉淀物。 加完后， 剧烈搅拌反应混合物 15 分钟， 接着加入 20mL 的 10％重亚硫酸钠水溶液 (w/v) 以使反应骤停。 水层经二氯甲烷 (3x) 萃取， 以硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空下浓缩， 得 淡黄色油状物。产物无须纯化直接进行碘化反应 ； 假设 100％转换成苯酚。

    [2018] LC/MS Rt ＝ 1.65 分钟， MS m/z 179[MH]-。

    [2019] 制备例 887

    [2020] 4-{2-[3- 氨 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-4- 氯 苯 氧 基 }-5- 氯 -2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺

    [2021] 在 5- 氯 -4-(4- 氯 -2-(3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯 氧基 )-2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N-( 嘧啶 -4- 基 ) 苯磺酰胺 (80mg， 0.1mmol) 于乙醇 (4mL， 70mmol) 所形成的溶液中加入饱和氯化铵水溶液 (0.4mL， 6mmol) 和铁 (328mg， 5.87mmol)。 反应溶液在 80℃下加热 20 分钟， 接着过滤。加入饱和碳酸氢钠水溶液直到 pH 9。混合物 在真空下浓缩以除去乙醇。加入水， 混合物经二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经无水硫 酸钠干燥、 过滤、 及在真空下浓缩。残余物于硅胶上纯化 ( 己烷至 100％乙酸乙酯梯度 )， 得 61mg 无色油状物。

    [2023] LCMS Rt ＝ 1.97 分钟， MS m/z 623[MH]+。

    [2024] 制备例 888

    [2025] 2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚

    [2022] 标题化合物根据制备例 712 的方法使用 2- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯酚 ( 制备例 226) 而制造。

    [2028] LCMS Rt ＝ 1.62 分钟， MS m/z 257[MH]+。 1

    [2029] H NMR(300MHz， d6-DMSO) ： δ7.09(d， 1H)， 7.34(m， 1H)， 7.56(d， 1H)， 7.92(dd， 1H)， 9.26(dd， 1H)， 9.49(dd， 1H)， 10.64(s， 1H)。

    [2030] 制备例 889

    [2031] N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -5- 甲基 -N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺

    [2027] 标题化合物根据制备例 247 的方法， 使用 2， 4- 二氟 -5- 甲基苯磺酰氯 ( 制备例 890) 而制造。

    [2034] LCMS Rt ＝ 1.76 分钟， MS m/z 464[MNa]+。 1

    [2035] H NMR(300MHz， CDCl3) ： δ2.23(s， 3H)， 3.71(s， 3H)， 3.75(s， 3H)， 5.30(s， 2H)， 6.28(d， 1H)， 6.35(dd， 1H)， 6.83(t， 1H)， 7.23(d， 1H)， 7.62(t， 1H)， 8.80(s， 1H)。

    [2036] 制备例 890

    [2037] 2， 4- 二氟 -5- 甲基苯磺酰氯

    [2033] 将氯磺酸 (5.2mL， 0.078mol) 逐滴添加至由 2， 4- 二氟甲苯 (4.00g， 0.0312mol) 于 氯仿 (75mL， 0.94mol) 所形成的溶液中。搅拌反应物 2 小时。加入额外的氯磺酸 (3.1mL， 0.047mol)， 继续搅拌 18 小时。蒸发反应物至得油状物， 将之倒在冰上。混合物经乙醚萃取 二次。合并的有机层经硫酸镁干燥， 及以活性炭处理。混合物经硅藻土过滤， 蒸发滤液， 得 5.31g 淡棕色油状物。

    [2040] LCMS Rt ＝ 1.67 分钟， MS m/z 未观察到。

    [2039] 1H NMR(300MHz， CDCl3) ： δ2.34(s， 3H)， 7.02(t， 1H)， 7.23(m， 2H)， 7.84(t， 1H)。 制备例 891 4-{2-[3- 氨 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-4- 氯 苯 氧基 }-5- 氯 -2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 哒嗪 -3- 基苯磺酰胺和

    [2044] 4-{2-[3- 氨 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-4- 氯 苯 氧 基 }-5- 氯 -2- 氟 -N-[(3E)-2-( 甲氧基甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯磺酰胺

    [2045] 标题化合物根据制备例 887 的方法， 使用 5- 氯 -4-{4- 氯 -2-[3- 硝基 -1-( 四 氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯氧基 }-2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 哒嗪 -3- 基 苯磺酰胺和 5- 氯 -4-{4- 氯 -2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯 氧基 }-2- 氟 -N-[(3E)-2-( 甲氧基甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯磺酰胺 ( 制备例 892) 而 制造。产物为异构物的混合物。

    [2047] LCMS Rt ＝ 1.84 分钟， MS m/z 623[MH]+。

    [2048] 制备例 892

    [2049] 5- 氯 -4-{4- 氯 -2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯氧 基 }-2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 哒嗪 -3- 基苯磺酰胺和

    [2050] 5- 氯 -4-{4- 氯 -2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯氧 基 }-2- 氟 -N-[(3E)-2-( 甲氧基甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯磺酰胺

    [2046] 标题化合物根据制备例 893 的方法， 使用 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 哒 嗪 -3- 基苯磺酰胺和 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-[(3E)-2-( 甲氧基甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 亚基 ] 苯 磺酰胺 ( 制备例 876) 和 4- 氯 -2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯酚 ( 制备例 894) 而制造。得异构物的混合物。

    [2053] LCMS Rt ＝ 1.85 分钟， MS m/z 653[MH]+。

    [2054] 制备例 893

    [2055] 5- 氯 -4-{4- 氯 -2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯氧 基 }-2- 氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺

    [2052] 标 题 化 合 物 根 据 制 备 例 872 的 方 法， 使 用 5- 氯 -2， 4- 二 氟 -N-( 甲 氧 基 甲 基 )-N- 嘧 啶 -4- 基 苯 磺 酰 胺 ( 制 备 例 895) 和 4- 氯 -2-[3- 硝 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯酚 ( 制备例 894) 而制造。 产物于硅胶上纯化 ( 己烷至 50％ 的 60％乙酸乙酯梯度 )， 得 82mg 无色油状物。

    [2058] LCMS Rt ＝ 1.92 分钟， MS m/z 653[MH]+。 1

    [2059] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.45-1.73(m， 3H)， 1.76-2.06(m， 3H)， 3.35(3H， s)， 3.63(m， 1H) ， 3.81(m ， 1H) ， 5.42(s ， 2H) ， 5.52(dd ， 1H) ， 6.83(d ， 1H) ， 7.37(m ， 2H) ， 7.59(dd ， 1H) ， 7.71(d， 1H)， 8.07(d， 1H)， 8.28(s， 1H)， 8.69(d， 1H)， 8.80(s， 1H)。

    [2060] 制备例 894

    [2061] 4- 氯 -2-[3- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯酚

    [2057] (5- 氯 -2- 羟 基 苯 基 ) 硼 酸 (16.10g， 93.38mmol) 和 4- 溴 -3- 硝 基 -1-( 四 氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑或 4- 溴 -5- 硝基 -1-( 四氢 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 ( 制备例 869， 22.95g， 83.12mmol) 于 1， 2- 二甲氧基乙烷 (300mL， 3000mmol) 和 2M 碳酸钾 水溶液 (116mL， 2.10E2mmol) 中， 于其中加入四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(5.0g， 4.3mmol)。以氩气 冲刷溶液 3 次， 并在 80 ℃下加热 4 小时。于反应物中再加入 (5- 氯 -2- 羟基苯基 ) 硼酸 (2.866g， 16.62mmol)。反应物在 80℃下再加热 18 小时。将冷却的反应物倒入分液漏斗中 及分层。水层经二氯甲烷 (250mL) 冲洗二次。合并的有机层经食盐水冲洗， 接着以无水硫 酸镁干燥， 及以活性炭处理。以硅藻土过滤混合物， 蒸发滤液至得残余物。粗产物分成二部 份， 分别以管柱层析纯化 (80g 硅胶管柱， 以己烷至 20％乙酸乙酯梯度洗提 )。合并产物馏 份及蒸发， 得浓稠油状物， 静置后形成蜡状固体。 此固体经己烷碾制及过滤， 真空干燥后， 得 17.71g 褐色粉末。

    [2064] LCMS Rt ＝ 1.46 分钟， MS m/z 322[MH]-。 1

    [2065] H NMR(d6-DMSO) ： δ1.58-1.75(m， 3H)， 1.91-2.16(m， 3H)， 3.69(m， 1H)， 3.95(m， 1H)， 5.55(dd， 2H)， 6.87(d， 1H)， 7.24(dd， 1H)， 7.34(d， 1H)， 8.32(s， 1H)， 10.06(s， 1H)。

    [2066] 制备例 895

    [2063] 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-( 甲氧基甲基 )-N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺和 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-[(4E)-3-( 甲氧基甲基 ) 嘧啶 -4(3H)- 亚基 ] 苯磺酰胺和 5- 氯 -2， 4- 二氟 -N-[(4E)-1-( 甲氧基甲基 ) 嘧啶 -4(1H)- 亚基 ] 苯磺酰胺5- 氯 -2， 4- 二氟 -N- 嘧啶 -4- 基苯磺酰胺 ( 制备例 723， 0.80g， 2.6mmol) 和 N， N- 二异丙基乙胺 (0.68mL， 3.9mmol) 于二氯甲烷 (20mL， 300mmol) 中， 在 -78℃下， 于其中加 入氯甲基甲基醚 (0.26mL， 2.9mmol)。自 -78℃搅拌至室温历时 20 小时后， 反应混合物经乙 酸乙酯稀释， 以 1N NaOH、 水和食盐水冲洗， 以无水硫酸钠干燥， 过滤及浓缩。残余物于硅胶 上纯化 ( 己烷至 100％乙酸乙酯 )， 得三种异构物。

    [2072] 异构体 A ： 467mg

    [2073] LCMS Rt ＝ 1.66 分钟， MS m/z 350[MH]+。 1

    [2074] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.38(s， 3H)， 5.47(s， 2H)， 7.41(dd， 1H)， 7.88(t， 1H)， 8.27(t， 1H)， 8.71(d， 1H)， 8.81(s， 1H)。

    [2075] 异构体 B ： 187mg

    [2076] LCMS Rt ＝ 1.50 分钟， MS m/z 350[MH]+。 1

    [2077] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.33(s， 3H)， 5.43(s， 2H)， 7.47(d， 1H)， 7.79(t， 1H)， 8.09(t， 1H)， 8.30(d， 1H)， 8.89(s， 1H)。

    [2078] 异构体 C ： 132mg

    [2079] LCMS Rt ＝ 1.12 分钟， MS m/z 350[MH]+。 1

    [2080] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.28(s， 3H)， 5.26(s， 2H)， 6.77(d， 1H)， 7.69(t， 1H)， 8.01(t， 1H)， 8.15(dd， 1H)， 8.69(d， 1H)。

    [2081] 制备例 896

    [2082] 4-(5- 三氟 -2- 甲氧基苯基 ) 哒嗪

    [2071] 方法 1

    [2085] 4-(5- 三氟 -2- 甲氧基苯基 ) 哒嗪系根据与下文制备例 897 类似的方法， 使用 4- 溴 哒嗪氢溴酸盐 ( 制备例 898) 和适合的硼酸 ( 即 (5- 三氟 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 ) 而制造。 使用 ISCOTM 进行纯化 ( 使用梯度 0-80％乙酸乙酯 / 庚烷洗提， 12g SiO2)， 得标题化合物。

    [2086] LCMS Rt ＝ 1.46 分钟。MS m/z 255[MH]+。

    [2084] 250102348697 A CN 102348716

    [2087] 1说明书231/241 页H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ3.90(s， 3H)， 7.70(m， 1H)， 7.85(m， 3H)， 9.30(m， 1H)， 9.45(s， 1H)。

    [2088] 方法 2

    [2089] 4-(5- 三氟 -2- 甲氧基苯基 ) 哒嗪亦可根据下列步骤制备 ：

    [2090] 在乙酸酐 (1mL) 和乙酸 (2mL) 的溶液中加入乙酸钾 (517mg， 5.28mmol) 并搅拌混 合物直到溶解。接着使用冰浴冷却溶液至 0℃， 加入溴 (68μL， 1.32mmol)， 继之加入溴呋 喃 (194mg， 1.32mmol)。反应物转变成淡黄色， 使之在 0℃下搅拌 30 分钟， 接着升温至室温。 反应物在真空下浓缩， 与甲苯共沸蒸馏 (2×5mL)。所得的固体于 1， 4- 二噁烷 (5mL) 中形 成淤浆， 加入水合联胺 (320μL， 6.60mmol)。反应物在室温下搅拌 1 小时， 接着添加碳酸铯 (860mg， 2.64mmol)、 (5- 三氟 -2- 甲氧基苯基 ) 硼酸 (290mg， 1.32mmol) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (152mg， 0.132mmol)。反应物在 70℃和氮气下加热 3 小时。冷却反应物并在真空下浓缩， 得 粗质标题化合物。

    [2091] LCMS Rt ＝ 1.46 分钟， MS m/z 255[MH]+。

    [2092] 制备例 897

    [2093] 4-[2-( 苄氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哒嗪

    [2094] [2-( 苄氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硼酸 (3.72g， 0.0126mol) 和碳酸铯 (8.9g， 0.0273mol) 悬浮于 1， 4 二噁烷 (40.0mL) 和水 (20.0mL)。使反应物脱气二次， 接着在氮 气下使升温至 80℃。接着于反应物中加入 4- 溴哒嗪氢溴酸盐 ( 制备方法见上文， 2.52g， 0.0105mol) 和四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.62g， 0.000537mol)， 及搅拌 3 小时。反应物在真空下浓 缩至 20.0mL， 于乙酸乙酯 (70.0mL) 与饱和食盐水溶液 (50.0mL) 间分配。 以 arbocelTM 过滤 二相以除去黑色微细固体。接着有机层经更多饱和食盐水溶液 (2×50.0mL) 冲洗， 并以硫 TM 酸钠干燥。在真空下浓缩溶剂， 粗产物经 ISCO 纯化 ( 使用梯度 0-50％乙酸乙酯 / 庚烷， 80g SiO2)， 得标题化合物， 为淡橙色固体。

    [2096] LCMS Rt ＝ 1.67 分钟。MS m/z 331[MH]+。 1

    [2097] H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： δ5.25(s， 2H)， 7.35-7.45(m， 5H)， 7.50(d， 1H)， 7.85(m， 1H)， 7.90(t， 1H)， 9.25(d， 1H)， 9.45(s， 1H)。

    [2098] 制备例 898

    [2099] 4- 溴哒嗪氢溴酸盐

    [2095] 3- 溴呋喃 (5.0g， 0.034mol) 和乙酸钾 (9.2g， 0.0937mol) 悬浮于乙酸 (30.0mL)。 接着逐滴加入溴 (1.75mL， 0.0342mol) 的乙酸溶液 (10.0mL)， 搅拌反应物 1 小时。过滤反 应物， 滤液在真空下浓缩。残余物溶于乙醇 (50.0mL)， 于溶液中逐滴添加水合联胺 (5.0mL， 0.103mol)， 在室温下搅拌 2 小时。反应物经乙酸乙酯 (100.0mL) 稀释， 以饱和食盐水溶液 (100.0mL) 冲洗。收集有机层， 及再以饱和食盐水溶液 (100.0mL) 冲洗一次。水层经乙酸乙 酯 (50.0mL) 萃取， 合并有机层， 接着以硫酸钠干燥、 过滤、 及在真空下浓缩。所得的残余物 溶于 1， 4- 二噁烷 (25mL)， 逐滴加入氢溴酸的乙酸溶液 (5mL)。过滤所得的棕色固体， 接着 悬浮于丙酮 (25mL) 中， 使之于超音波浴中振荡， 最后再次过滤。单离出标题化合物， 为棕色 固体 (5.95g， 产率 73％ )。

    [2102] LCMS Rt ＝ 0.75 分钟， MS m/z 159[M79BrH]+。 1

    [2103] H NMR(400MHz ， d 6-DMSO) ： δ 8.10(m ， 1H) ， 7.80-8.80(brs ， 1H) ， 9.10(d ， 1H) ， 9.45(s， 1H)。

    [2104] 制备例 899

    [2105] 乙酸 2-(3- 呋喃基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯酯

    [2106] 2- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 (9.9g， 0.0344mol) 溶于 2- 甲基四氢呋喃 (100mL)， 接 着加入乙酸钾 (11.8g， 0.12mol) 和 3- 呋喃基硼酸 (5.0g， 0.0447mol)， 使反应物脱气三次， 接着加入二 ( 三 - 叔丁基膦 ) 钯 (0)(1.0g， 0.00196mol)， 再使反应物脱气三次。接着反应 物在 90℃和氮气下搅拌 18 小时。接着冷却反应物， 于 EtOAc(50mL) 和水 (50mL) 间分配， 分离出有机层， 及在真空下干燥， 得棕色油状物。将其溶于叔丁基甲基醚 (50mL)， 加入三乙 胺 (7.2mL， 0.051mol)， 接着加入乙酸酐 (4.7mL， 0.051mol)， 在室温下搅拌 2 小时。反应物 接着于 EtOAc(30ml) 和水 (30ml) 间分配， 接着有机层在真空下干燥， 得棕色油状物， 静置后 结晶。以庚烷碾制， 得标题产物， 为淡棕色固体 (8.04g， 86.6％ )。 1

    [2108] LCMS Rt ＝ 1.70 分钟。H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.34(s， 3H)， 6.67(s， 1H)7.26(m， 1H)7.51(s， 1H)， 7.57(d， 1H)， 7.76(m2H)。

    [2109] 制备例 900

    [2110] 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2- 氟 -4-[2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧 基 ]-N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺

    [2107] 5- 氯 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 4- 二氟 -N-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基苯磺酰胺 ( 制 备例 247， 378.0g， 0.761moles) 溶于二甲亚砜 (1.9L)。加入碳酸钾 (117.8g， 0.8524moles) 并搅拌， 得悬浮液， 于其中一次加入 2- 哒嗪 -4- 基 -4-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 制备例 712， 182.8g， 0.761moles)。反应混合物在室温下搅拌 18 小时。反应混合物于乙酸乙酯 (2.7L) 和氢氧化钠水溶液 (2.5L， 1M) 间分配。有机层经水 (2×2L) 冲洗， 接着以饱和氯化钠水溶 液 (250mL) 冲洗。溶液在真空下浓缩， 得粗质标题产物。粗产物于硅胶 (2Kg) 上经管柱层 析纯化， 以乙酸乙酯 / 庚烷 (3 ∶ 1) 洗提。合并最干净的馏份并在真空下除去溶剂， 得标题 化合物， 为深红色泡沫 (440g)。此物质在真空和 45℃下干燥 48 小时， 得标题化合物， 为红 色固体 (400g)。

    [2113] LCMS Rt ＝ 1.81 分钟。MS m/z 682[MH]+ 和 704[M+Na]+。 1

    [2114] H NMR(d6-DMSO) ： δ3.65(s， 3H)， 3.70(s， 3H)， 5.14(s， 2H)， 6.41-6.45(m， 2H)， 7.10(d ， 1H) ， 7.37(d ， 1H) ， 7.54(d ， 1H) ， 7.88-7.99(m ， 3H) ， 8.17(s ， 1H) ， 9.83(s ， 1H) ， 9.86(d， 1H)， 9.51(m， 1H)。

    [2115] 式 (I) 所示化合物阻断 Nav1.7( 或 SCN9A) 通道的能力系利用下文所述的分析方 法加以测量。

    [2116] 细胞系的建构和维护

    [2117] 利用标准技术， 使用 lipofectamine 试剂 (Invitrogen)， 以 hSCN9A 建构体转染至 人类胚胎肾脏 (HEK) 细胞。利用其对 G-418(400μg/ml) 的抗性来鉴定稳定表达 hSCN9A 建 构体的细胞。使用全细胞电压箝制技术筛选出表达的无性繁殖系。

    [2118] 细胞培养物

    [2119] 经 hSCN9A 稳定转染的 HEK 细胞在补充有 10 ％热失活的牛胎血清和 400μg/ml G-418 的 DMEM 培养基内于培育箱内保存在 37℃和 10％ CO2 的湿气下。为了 HTS， 利用胰蛋 白酶处理而收集烧瓶内的细胞， 并再接种于适合的多井盘 ( 通常是 96 或 384 井 / 盘 )， 使得 在 24 小时内达到接种汇合率。为了电生理研究， 利用简单的胰蛋白酶处理移出培养瓶内的 细胞， 且低密度地再接种于玻璃盖玻片上。细胞通常是在接种后 24 至 72 小时内用于进行 电生理实验。

    [2120] 电生理记录

    [2121] 在倒立型显微镜的台上， 将含有表达 hSCN9A 的 HEK 细胞的盖玻片置于浴中， 并再 灌注 ( 约 1ml/ 分钟 ) 以含有下列组成的细胞外溶液 ： 138mM NaCl、 2mM CaCl2、 5.4mM KCl、 1mM MgCl2、 10mM 葡萄糖、 和 10mM HEPES( 以 NaOH 调至 pH 7.4)。微量移液管内填满含有下 列组成的细胞内溶液 ： 135mM CsF、 5mM CsCl、 2mMMgCl2、 10mM EGTA、 10mM HEPES( 以 NaOH 调

    [2112] 至 pH 7.3)， 且电阻为 1 至 2MΩ。 细胞外溶液和细胞内溶液的容积渗透浓度分别是 300mOsm/ kg 和 295mOsm/kg。所有的记录是在室温 (22-24℃ ) 使用 AXOPATCH 200B 放大器和 PCLAMP 软件 (Axon Instruments， Burlingame， CA) 进行。

    [2122] HEK 细胞中的 hSCN9A 电流使用全细胞构型的膜片箝制技术加以测量 (Hamill et al.， 1981)。未补偿串联电阻通常是 2 至 5MΩ， 且一般达到＞ 85％的串联电阻补偿。因而， 电压误差可以忽略， 且不必进行校正。收集 20 至 50KHz 的电流纪录且过滤 5 至 10KHz 的电 流纪录。

    [2123] 利用 Hoffman 对比光学仪器观察经 hSCN9A 稳定转染的 HEK 细胞， 且置于可放出对 照组或含化合物的细胞外溶液的流体管路数组之前。 所有化合物溶于二甲亚砜以形成 10mM 母液， 接着以细胞外溶液稀释以得所欲的最终浓度。 发现二甲亚砜的最终浓度 ( ＜ 0.3％二 甲亚砜 ) 对 hSCN9A 钠电流没有显著影响。

    [2124] 失活的电压依赖性系藉由自负保持电压施加一系列去极化前置脉冲 (8 秒长， 增 额 10mV) 而测量。接着该电压立即步进至 0mV 以评估钠电流的大小。在 0mV 引出的电流以 前置脉冲的函数作图， 以得以估计 50％的信道失活时的电压 ( 失活中点或 V1/2)。 化合物的 抑制 hSCN9A 钠通道的能力藉由下列方式试验 ： 利用 20msec 电压步进至 0mV 继之 8 秒调节 用前置脉冲来活化信道， 以经验方式测量 V1/2。化合物的功效 ( 抑制％ ) 由施加受测化合 值系由单点电生理数 物前和后的电流大小的差异而测量。为了容易作比较， “估计的 IC50” 据根据下列程序而计算 ： ( 受测浓度， μM)×((100- 抑制％ )/ 抑制％ )。并不计算＜ 20％ 和＞ 80％的抑制值。

    [2125] 在 某 些 情 况， 电 生 理 分 析 系 利 用 PatchXpress 7000 硬 件 和 相 关 的 软 件 进 行 (Molecular Devices Corp)。 所有的分析缓冲液和溶液与上文所述的传统的全细胞电压箝 制实验中所用者相同。依上文所述， hSCN9A 细胞生长至 50％ -80％汇合率并藉由胰蛋白酶 处理收集细胞。经胰蛋白酶处理的细胞经清洗及再悬浮于细胞外缓冲液， 浓度为 1x106 细 胞 /ml。使用 PatchXpress 附带的液体处理设备分散细胞及施加受测化合物。失活的电压 中点系根据上文传统的全细胞记录中所述而测量。 接着以电压箝制细胞使得以经验方式测 量 V1/2， 及利用 20msec 电压步进至 0mV 来活化电流。

    [2126] 亦可使用 Ionworks Quattro 自动化电生理平台 (Molecular DevicesCorp) 进行 电生理分析。细胞内和细胞外溶液如上所述， 但有下列变化 ： 100μg/ml 两性霉素加至细胞 内溶液以使细胞膜穿孔且使电到达细胞。如 PatchXpress 所述生长及收集 hSCN9A 细胞， 将 6 细胞再悬浮于细胞外溶液， 浓度为 3-4×10 细胞 /ml。使用 Ionworks Quattro 附带的液体 处理设备分散细胞及施加受测化合物。接着施加电压变化曲线， 其包括电压步进至使钠通 道完全失活， 继之简单的过极化回复期以使未被阻断的钠通道自失活状态部份回复， 继之 使试验的去极化电压步进至达到被受测化合物抑制的大小。 化合物的功效系基于化合物添 加前和化合物添加后的扫瞄之间的电流大小差异而测量。

    [2127] (I) 所示化合物阻断 Nav1.5( 或 SCN5A) 通道的能力可亦利用与上文所述类似的分 析法惟使用 SCN5A 基因取代 SCN9A 基因而测量。所有其他条件仍维持相同， 包含相同细胞 系和细胞生长的条件。Nav1.5 的估计的 IC50 值系在半失活时测量。这些结果与 Nav1.7 通 道的 EIC50 值作比较， 以测量指定化合物的 Nav1.7 相对于 Nav1.5 的选择性。

    [2128] 实施例化合物于上文所述的分析法中使用 PatchXpress 平台进行测试， 结果得到下表所示的 EIC50 值。

    [2129] 其他实施例化合物亦如上文所述进行试验， 结果得到下表所示的 EIC50 值。

    [2134] 另外其他实施例化合物亦如上文所述进行试验， 结果得到下表所示的 EIC50 值。

    [2139] 261