一种手性吡啶双噁唑啉配体的制备方法 技术领域 本发明属于化学合成技术领域， 涉及一种手性吡啶双噁唑啉配体的制备方法， 尤 其涉及一种以 2,6- 吡啶二甲酸二甲酯与手性氨基醇为原料合成手性吡啶双噁唑啉配体的 方法。
背景技术 手性是自然界中普遍存在的一种现象， 许多具有生理活性的物质分子中都含有不 对称碳原子， 发展构筑手性碳原子的高效合成方法是不对称合成领域中所面临的一个非常 重要的研究课题。具有 C-2 对称轴的手性吡啶双噁唑啉类配体已经广泛应用于不对称催化 反应中， 在许多不对称反应中都表现出了优异的手性诱导作用。如环丙烷化反应、 aldol 反 应、 Michael 加成、 氨基化反应。手性吡啶双噁唑啉作为手性配体的优点是易于制备， 价格 低廉。它可以通过由手性氨基醇为原料制备得到， 而自然界广泛存在的手性氨基酸通过加 氢还原很容易得到手性氨基醇。 另外， 噁唑啉作为手性配体的手性基团离配位中心很近， 因 此在金属离子催化过程中能起到一个很强并且直接的手性诱导作用。
关于手性双噁唑啉配体的合成， 国内外文献报道了许多方法。从最初所用的原料 种类可分成三类， 具体如下 ： 第一类 ： 在 1989 年由 Nishiyama 提出 : 首先 2,6- 吡啶二甲酰氯 1 和手性氨基醇反应 生成酰胺化合物 3， 用二氯亚砜将羟基氯代生成化合物 4。若连接羟基的碳具有手性， 则被 氯化后其构型不变。最后在碱性条件下环合生成手性二噁唑啉吡啶类化合物 5。反应式如 下：
该方法的原料 2,6- 吡啶二甲酸氯特别不稳定不容易储存， 且该合成步骤繁琐， 产率 较低。
第二类 ： 1999 年， Chelucci 以吡啶二腈为原料， 在 ZnCl2 的催化下， 当氨基醇与二元腈的摩尔比为 1:1 时， 同时生成单环产物 （26%~44% 产率） 与双环产物 （20%~30% 产率） ； 当氨基醇与二元腈的摩尔比为 3:1 时， 只得到双环产物。反应式如下 ：该方法虽然步骤简单， 但是其原料吡啶二腈非常昂贵， 因此该方法不适合工业化生产。
第三类 ： 2010 年 Shogo Takahashi 小组以 2,6- 吡啶二甲醛为原料， 与手性氨基醇 反应， 在 K2CO3 作用下直接生成双噁唑啉手性配体。反应式如下 ：该方法中的原料 2,6- 吡啶二甲醛比较昂贵， 而且对环境污染严重， 而且产率不高， 因 此不适合工业化生产。 发明内容 本发明的目的是针对现有技术中存在的问题， 提供一种手性吡啶双噁唑啉配体的 制备新方法。
本发明制备手性吡啶双噁唑啉配体的方法， 是以便宜易得， 且容易储存 2,6- 吡啶 二甲酸二甲酯为初始原料， 与不同手性氨基醇反应生成关键中间体吡啶 -2,6- 二酸双酰 胺， 再经合环得到最终产物 （见 Scheme 1） 。其具体合成方法工艺如下 ： （1） 以甲苯为溶剂， 将 2， 6- 吡啶二甲酸二甲酯与手性氨基醇以 1:2.0~1:2.5 的摩尔比， 于 110 ~ 120℃， 反应 24 ~ 30 小时， 蒸去溶剂， 柱层析分离， 得到中间体吡啶 - 2,6- 二酸双 酰胺。
所述手性氨基醇为 L- 苯丙氨醇、 L- 苯甘氨醇、 L- 氨基丙醇。
（2）以二氯甲烷为溶剂， 使吡啶 -2,6- 二酸双酰胺、 对甲苯磺酰氯、 三乙胺以 1:2:15 ~ 1:2.5 ： 30 的摩尔比， 于 50 ~ 60℃， 反应 12 ~ 18 小时， 过滤， 柱层析分离， 既得目 标产物。 具体合成路线为 ：
其中 R 代表烷基或芳基取代基， 具体指甲基、 苯基或苄基。
本发明方法制备的产品， 经氢谱、 碳谱等数据表征， 表明其为手性吡啶双噁唑啉配体。 本发明相对于现有技术具有以下优点 ： 1、 本发明以 2,6- 吡啶二甲酸二甲酯为初始原料 , 与不同手性氨基醇反应生成关键中 间体吡啶 -2,6- 二酸双酰胺， 再经合环得到最终产物。与现有合成方法相比该合成步骤简 单， 且总收率较高 （91 ~ 92 %） 。
2、 本发明相对于其它合成方法， 原料便宜易得， 成本较低， 且容易储存。
3、 污染排放轻， 对环境友好。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明制备手性吡啶双噁唑啉配体的方法做进一步说明。
实施例一 、 2,6- 双 [4′ (S)- 苄基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苄基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2,6- 吡啶二 甲酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 苯丙氨醇 （13.3 g， 0.08 mol） 加入到 250 mL 的单口 瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 24 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得到白色固体 15.9 g， 产率 86 %， 熔点 ： 87℃ ~ 88℃。
（2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 苄基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苄基乙基 ) 酰胺 ]（11 g， 0.02 mol） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单 口瓶中， 再分批加入对甲苯磺酰氯 （7.6 g， 0.04 mmol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （30.3 g， 0.3 mol， 15 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙酸 乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得白色固体 （7.7 g， 0.02 mol） ， 产率 90 %。熔点 ： 175℃ ~ 177℃。 1 13
上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 苄基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 HNMR， CNMR 检测， 其 产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据如下 ： 1 HNMR (CDCl3, 400 MHz)， δ (ppm): 2.72-2.78(d, J=24.0Hz, 2H)， 3.25-3.30 (d, J=16.0Hz, 2H), 4.25 (t, J = 16 Hz,, 2H), 4.46 （t, J = 20 Hz, 2H), 4..61-4.69 (m, 13 2H), 7.24-7.33 (m, 10H), 7.89 (t, J = 16 Hz, 1H), 8.2 (d, J=8..0Hz, 2H) ； CNMR (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 41.6, 68.0, 72.6, 125.8, 126.5, 128.5, 129.1, 137.3, 137.7, 146.8,162.6。
实施例二 、 2,6- 双 [4′ (S)- 苄基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苄基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2,6- 吡啶二 甲酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 苯丙氨醇 （14.9 g， 0.1 mol） 加入到 250 mL 的单口 瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 24 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得到白色固体 17.6 g， 产率 95 %。
（2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 苄基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苄基乙基 ) 酰胺 ]（11 g， 0.02 mol） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单 口瓶中， 再分批加入对甲苯磺酰氯 （7.6 g， 0.04 mol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （30.3 g， 0.3 mol， 15 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙酸乙 酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得白色固体 （7.7 g， 0.02 mol） ， 产率 90 %。 13
上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 苄基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 1HNMR， CNMR 检测， 其 产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例一。实施例三 、 2,6- 双 [4′ (S)- 苄基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S) － 2 －羟基－ 1 －苄基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2， 6- 吡 啶二甲酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 苯丙氨醇 （14.9 g， 0.1mol） 加入到 250 mL 的单 口瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 24 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得到白色固体 17.6 g， 产率 95 %。
（2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 苄基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S) － 2 －羟基－ 1 －苄基乙基 ) 酰胺 ]（11 g， 0.02 mol， ） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单口瓶中， 再分批加入对甲苯磺酰氯 （9.53 g, 0.05 mol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （30.3 g， 0.3 mol， 15 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙 酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得白色固体 （ 8.25 g， 0.02 mol） 。产率 96 %。
上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 苄基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 1HNMR,13CNMR 检测， 其 产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例一。
实施例四、 2,6- 双 [4′ (S)- 苯基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2,6- 吡啶二 甲酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 苯甘氨醇 （10.8 g， 0.08 mol） 加入到 250 mL 的单口 瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 26 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得到白色固体 15.6 g， 产率 90 %。熔点 ： 117℃ ~ 119℃。 （2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 苯基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ] （2 g， 4.6 mmol） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单口 瓶中， 在分批加入对甲苯磺酰氯 （1.75 g， 9.2 mmol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （13.9 g， 138 mmol， 30 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙酸乙 酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得白色固体 （1.65 g， 4.1 mmol） ， 产率 90 %。熔点 ： 174℃ ~ 176℃。 1 13
上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 苯基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 HNMR， CNMR 检测， 其 产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据如下 ： 1 HNMR (CDCl 3, 400 MHz) ， δ (ppm): 4.43(t, J = 20.0 Hz, 2H) ， 4.93 (d, J=20.0Hz, 2H), 5.46 (t, J = 20.0 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 9H), 7.92 (t, J = 16.0 13 Hz, 1H), 8.34(d, J=8.0Hz, 2H) ； CNMR (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 70.3, 75.5, 126.3, 126.8, 127.8, 128.5, 137.4, 141.7, 146.8, 163.5。
实施例五、 2,6- 双 [4′ (S)- 苯基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2,6- 吡啶二甲 酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 苯甘氨醇 （13.5 g， 0.1mol） 加入到 250 mL 的单口瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 24 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得到白色固体 16.5 g， 产率 95 %。
（2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 苯基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ] （2 g， 4.6 mmol） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单口 瓶中， 在分批加入对甲苯磺酰氯 （1.75 g， 9.2 mmol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （13.9 g， 138 mmol， 30 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙酸乙 酯 : 石油醚 =2:1） ， 得白色固体 （1.65 g， 4.1 mmol） ， 产率 90 %。 13
上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 苯基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 1HNMR， CNMR 检测， 其
产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例四。
实施例六、 2,6- 双 [4′ (S)- 苯基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2,6- 吡啶二 甲酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 苯甘氨醇 （13.5 g， 0.1 mol） 加入到 250 mL 的单口 瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 24 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得到白色固体 16.5 g， 产率 95 %。
（2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 苯基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ]（2 g， 4.6 mmol， ） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单 口瓶中， 在分批加入对甲苯磺酰氯 （2.19 g， 11.5 mmol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （13.9 g， 138 mmol， 30 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙 酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得白色固体 （1.68 g， 4.2 mmol） ， 产率 92 %。 13
上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 苯基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 1HNMR， CNMR 检测， 其 产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例四。
实施例七、 2,6- 双 [4′ (S)- 甲基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2,6- 吡啶二 甲酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 氨基丙醇 （6.0 g， 0.08 mol） 加入到 250 mL 的单口 瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 24 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 3:1） ， 得到白色固体 7.89 g， 产率 93 %。熔点 ： 196℃ ~ 198℃。 （2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 甲基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ) 酰胺 ] （2 g， 6.4 mmol， ） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单口 瓶中， 在分批加入对甲苯磺酰氯 （2.44 g， 12.8 mmol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （19.4 g， 192 mmol， 30 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙酸乙 酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得白色固体 （1.57 g， 5.1 mmol） ， 产率 90 %。熔点 ： 173℃ ~ 175℃。 1 13
上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 甲基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 HNMR， CNMR 检测， 其 产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据如下 ： 1 HNMR (CDCl3, 400 MHz)， δ (ppm): 1.32 (d, J=8..0Hz, 6H)， 4.02 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.56 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 20.0 Hz, 13 1H), 8.11(d, J=8.0Hz, 2H) ； CNMR (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 21.2, 62.1, 125.5, 137.2, 146.7,162.1。
实施例八、 2,6- 双 [4′ (S)- 甲基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2,6- 吡啶二甲 酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 氨基丙醇 （7.5 g， 0.1mol） 加入到 250 mL 的单口瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 24 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 3:1） ， 得到白色固体 12.07 g， 产率 98 %。
（2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 甲基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ) 酰胺 ]（2 g， 6.4 mmol， ） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单 口瓶中， 在分批加入对甲苯磺酰氯 （2.44 g，12.8 mmol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （19.4 g， 192 mmol， 30 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙 酸乙酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得白色固体 （1.57 g， 5.1 mmol） ， 产率 90 %。
13 上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 甲基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 1HNMR， CNMR 检测， 其 产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例七。
实施例九、 2,6- 双 [4′ (S)- 甲基噁唑啉 -2′ -] 吡啶的制备 （1） 吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 苯基乙基 ) 酰胺 ] 的制备 ： 将 2,6- 吡啶二甲 酸二甲酯 （8.80 g， 0.04 mol） 和 L- 氨基丙醇 （7.5 g， 0.1mol） 加入到 250 mL 的单口瓶中， 加入 200 mL 甲苯， 在 120℃回流 24 小时。蒸掉甲苯后， 柱层析 （乙酸乙酯 : 石油醚 = 3:1） ， 得到白色固体 12.07 g， 产率 98 %。
（2） 2,6- 双 [4 ′ (S)- 甲基噁唑啉 -2 ′ -] 吡啶的制备 ： 将吡啶 -2,6- 二酸双 [((S)-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ) 酰胺 ]（2 g， 6.4 mmol， ） 和 60 mL 二氯甲烷加入 250 mL 单 口瓶中， 在分批加入对甲苯磺酰氯 （3.05 g， 16 mmol） ， 0 ℃下缓慢滴加三乙胺 （19.4 g， 192 mmol， 30 equiv） ， 搅拌过夜， 在 60℃回流 12 小时， TLC 检测原料消失， 过滤， 柱层析 （乙酸乙 酯 : 石油醚 = 2:1） ， 得白色固体 （1.85 g， 6.0 mmol） ， 产率 94 %。 13
上述合成的 2,6- 双 [4′ (S)- 甲基噁唑啉 -2′ -] 吡啶， 经 1HNMR， CNMR 检测， 其 产品为纯的目标化合物。其各性能指标或表征数据同实施例七。8