包含CCR3拮抗剂的药物制剂.pdf

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1、10申请公布号CN104203213A43申请公布日20141210CN104203213A21申请号201380016781722申请日2013040212163078420120404EPA61K9/00200601A61K9/20200601A61K9/28200601A61K9/48200601A61K31/4545200601A61P29/0020060171申请人勃林格殷格翰国际有限公司地址德国殷格翰72发明人A菲切尔JM谢尔74专利代理机构北京坤瑞律师事务所11494代理人张平元54发明名称包含CCR3拮抗剂的药物制剂57摘要本发明涉及含有式1化合物的药物组合物，其中R1为H、C。

2、16烷基、C04烷基C36环烷基、C16卤烷基；R2为H、C16烷基；X为选自氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根的阴离子；J为1或2；并且涉及所述药物组合物的制备方法及其治疗与CCR3受体相关的疾病的用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014092686PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0568672013040287PCT国际申请的公布数据WO2013/149987EN2013101051INTCL权利要求书2页说明书23页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书23页10申请公布号CN104203213ACN104203213A1/2。

3、页21一种药物组合物，其包含作为活性成分的式1化合物其中R1为H、C16烷基、C04烷基C36环烷基、C16卤烷基；R2为H、C16烷基；X为选自氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根的阴离子；J为1或2，第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。2如权利要求1的药物组合物，其中R1为H、甲基；R2为H、甲基；X为选自氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根的阴离子；J为1或2。3如权利要求1或2的药物组合物，其中X为氯离子且J为2。4如权利要求1至3中任一项的药物组合物，其包含另外的崩解剂。5如权利要求1至4中任一项的药物组合物，其包含另外的助流剂。6如权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中所述稀。

4、释剂为纤维素粉末、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、赤藓醇、低取代的羟基丙基纤维素、甘露醇、预胶化淀粉或木糖醇。7如权利要求1至6中任一项的药物组合物，其中所述润滑剂为滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。8如权利要求1至7中任一项的药物组合物，其中所述粘合剂为共聚维酮乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚合物、羟基丙基甲基纤维素HPMC、羟基丙基纤维素HPC或聚乙烯基吡咯烷酮聚维酮。9如权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。10如权利要求1至9中任一项的药物组合物，其中所述任选的助流剂为胶体二氧化硅。11如权利要求1至10中任一项的药物组合。

5、物，其包含权利要求书CN104203213A2/2页312如权利要求1至10中任一项的药物组合物，其包含13如权利要求4至12中任一项的药物组合物，其中所述另外的崩解剂为交聚维酮。14如权利要求1至13中任一项的药物组合物，其为呈胶囊、片剂或薄膜包衣片剂的剂型。15如权利要求14的药物组合物，其包含2至4的薄膜衣。16如权利要求14或15的药物组合物，其中所述薄膜衣包含成膜剂、增塑剂、助流剂及任选的一或多种色素。17如权利要求16的药物组合物，其中所述薄膜衣包含聚乙烯醇PVA或羟基丙基甲基纤维素HPMC、聚乙二醇PEG、滑石、二氧化钛及氧化铁。权利要求书CN104203213A1/23页4包含。

6、CCR3拮抗剂的药物制剂0001本发明涉及含有式1化合物的药物组合物，00020003其中0004R1为H、C16烷基、C04烷基C36环烷基、C16卤烷基；0005R2为H、C16烷基；0006X为选自氯离子CHLORIDE或1/2二苯甲酰基酒石酸根的阴离子；0007J为1或2；0008并且涉及所述药物组合物的制备方法及其治疗与CCR3受体相关的疾病的用途。0009发明背景0010趋化因子为趋化性的细胞因子，分子量6至15KDA，由多种细胞释放以引诱并活化细胞，尤其是巨噬细胞、T及B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及嗜中性粒细胞等细胞类型参见LUSTER，NEWENGJMED，338，4。

7、364451998；ROLLINS，BLOOD，90，9099281997；LLOYD，CURROPINPHARMACOL，3，4434482003；MURRAY，CURRENTDRUGTARGETS，7，5795882006；SMIT，EURJPHARMACOL，533，277882006。0011趋化因子主要有两类，根据氨基酸序列中头两个半胱氨酸是隔着单个氨基酸还是彼此相邻，分别称为CXC及CC。CXC趋化因子例如白介素8IL8、嗜中性粒细胞活化蛋白2NAP2及黑素瘤生长刺激活性蛋白MGSA主要对嗜中性粒细胞及T淋巴细胞具有趋化作用，然而，CC趋化因子例如RANTES、MIPLA、MIP1。

8、、单核细胞趋化蛋白MCP1、MCP2、MCP3、MCP4及MCP5及嗜酸细胞活化趋化因子EOTAXIN嗜酸细胞活化趋化因子1、嗜酸细胞活化趋化因子2及嗜酸细胞活化趋化因子3特别是对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞及嗜碱性粒细胞等细胞类型具有趋化作用。亦存在趋化因子淋巴细胞趋化因子1、淋巴细胞趋化因子2均为C趋化因子及FRACTALKINE因子CXXXC趋化因子，它们不属于任一主要的趋化因子亚家族。0012趋化因子结合至属于G蛋白偶联七跨膜区蛋白家族的特异性细胞表面受体称为“趋化因子受体”参见HORUK，TRENDSPHARMSCI，15，1591651994；MURPHY。

9、，PHARMACOLREV，5422272292002；ALLEN，ANNUREVIMMUNOL，25，7878202007。结合其同源配体时，趋化因子受体经由相关的三聚G蛋白转导细胞内讯号，从而导致应答，特别是细胞内钙离子浓度快速增加、G蛋白活化、细胞形状改变、细胞粘附分子表达增加、去颗粒化、促进细胞迁移、存活及增殖。存在结合或应答于具有以下特征形态的CC趋化因子的至少11种人类趋化因子受体CCR1或“CKR1“或“CCCKR1“MIPLA、MCP3、MCP4、说明书CN104203213A2/23页5RANTESBENBARRUCH等人，CELL，72，4154251993，LUSTER，。

10、NEWENGJMED，338，4364451998；CCR2A及CCR2B或“CKR2A“/“CKR2B“或“CCCKR2A“/“CCCKR2B“MCP1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5CHARO等人，PROCNATLACADSCIUSA，91，275227561994，LUSTER，NEWENGJMED，338，4364451998；CCR3或“CKR3“或“CCCKR3“嗜酸细胞活化趋化因子1、嗜酸细胞活化趋化因子2、RANTES、MCP3、MCP4COMBADIERE等人，JBIOLCHEM，270，16491164941995，LUSTER，NEWENGJMED，338，436。

11、4451998；CCR4或“CKR4“或“CCCKR4“TARC，MIPLA，RANTES，MCP1POWER等人，JBIOLCHEM，270，19495195001995，LUSTER，NEWENGJMED，338，4364451998；CCR5或“CKR5“或“CCCKR5“MIPIA、RANTES、MIPIPSANSON等人，BIOCHEMISTRY，35，336233671996；CCR6或“CKR6“或“CCCKR6“LARCBABA等人，JBIOLCHEM，272，14893148981997；CCR7或“CKR7“或“CCCKR7“ELCYOSHIE等人，JLEUKOCBIOL6。

12、2，6346441997；CCR8或“CKR8“或“CCCKR8“1309、TARC、MIP1PNAPOLITANO等人，JIMMUNOL，157，275927631996，BERNARDINI等人，EURJIMMUNOL，28，5825881998；CCR10或“CKR10“或“CCCKR10“MCP1，MCP3BONINI等人，DNAANDCELLBIOL，16，124912561997；及CCR31或“CKR11“或“CCCKR11“MCP1，MCP2，MCP4SCHWEICKART等人，JBIOLCHEM，275955095562000。0013除了哺乳动物趋化因子受体之外，诱饵受体C。

13、CXCKR、D6及DARC/DUFFY以及由哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒表达的蛋白显示趋化因子受体的结合性质参见WELLSANDSCHWARTZ，CURROPINBIOTECH，8，7417481997；COMERFORD，BIOESSAYS，293237472007。人类CC趋化因子例如RANTES及MCP3可经由这些病毒编码型受体导致钙离子快速移动。受体表达因允许破坏正常免疫系统监视及感染应答而可能引起感染。另外，人类趋化因子受体例如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8可作为哺乳动物细胞被微生物例如，人类免疫缺陷病毒HIV感染的辅助受体。0014已表明趋化因子受体为炎。

14、性、感染性及免疫调节性病症及疾病的重要介体，所述病症及疾病包括哮喘及过敏性疾病以及自身免疫病理例如类风湿性关节炎、格雷夫斯氏病GRAVESDISEASE、慢性阻塞性肺病及动脉粥样硬化。例如，趋化因子受体CCR3尤其在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、TH2细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞、上皮细胞、小神经胶质细胞、星形胶质细胞及纤维母细胞上表达。CCR3关键作用在于引诱嗜酸性粒细胞到达过敏性炎性部位及随后活化所述细胞。CCR3的趋化因子配体使细胞内钙离子浓度快速增加、G蛋白的GTP转化率增加、ERK磷酸化增加、受体内在化增强、嗜酸性粒细胞形状变化、细胞粘附分子表达增加、细胞去颗粒化、及促进迁移。因此，抑。

15、制趋化因子受体的药物用于所述病症及疾病。此外，抑制趋化因子受体的药物亦用于感染性疾病例如通过CCR3表达细胞的HIV阻断感染或用于防止例如巨细胞病毒的病毒操作的免疫细胞应答。0015因此，CCR3为一种重要的标靶物且CCR3的拮抗作用可有效治疗炎性、嗜酸性、免疫调节性及感染性病症及疾病WEGMANN，AMJRESPIRCELLMOLBIOL，36161672007；FRYERJCLININVEST，11612282362006；DELUCCA，CURROPINDRUGDISCOVDEVEL，945165242006。0016WO2010115836中已发现并公开，式1的经取代的哌啶非常适于用作。

16、CCR3拮抗剂，说明书CN104203213A3/23页6副作用小，例如，如WATSONPS，BIOORGMEDCHEMLETT，1621569556992006所述，抑制去甲肾上腺素NET、多巴胺DAT或血清素再吸收转运体5HTT，或如DELUCCA，JMEDCHEM，486219422112005所述，抑制5HT2A、5HT2C或多巴胺D2受体，或如DELUCCA，CURROPINDRUGDISCOVDEVEL，945165242006所述，阻断HERG通道，或抑制1B肾上腺素能受体。0017因此，所述式1化合物可用作药物制剂中的药物，类似于现有技术中已知的制剂LIST等人，ARZNEIF。

17、ORMENLEHRE,WISSENSCHAFTLICHEVERLAGSGESELLSCHAFTMBHSTUTTGART,4AUFLAGE，第70页及以下各页。0018根据所述化合物的初步稳定性实验将明了，药物物质由于工艺和/或制剂成分而需要稳定效应，以使药物在标准条件下具有足够稳定性，从而满足药品注册机构DRUGREGISTRATIONAUTHORITY的法规的要求。此外，由于药物物质的物理特性例如容积密度或推导HAUSNER因子DERIVINGHAUSNERFACTOR、静电电荷及表面粘附性质，不可将广泛使用的标准工艺例如直接压片或水性制粒应用于所述化合物。所述特性可显著影响例如流动性及压缩。

18、性等对处理药物物质以制备药物剂型重要的关键特征。0019表1HAUSNER因子及相应流动性质0020HAUSNER因子流动性质105118极佳114119良好122127可接受130154差149161极差167不流动0021HAUSNER因子为总体积对压实体积的比率，其可通过公式容积密度/振实密度来计算。容积密度根据PHEUR2915欧洲药典第4版以堆密度POUREDDENSITY形式来测量。振实密度根据PHEUR2915亦参见VOIGTR，LEHRBUCHDERPHARMAZEUTISCHENTECHNOLOGIETEXTBOOKOFPHARMACEUTICALTECHNOLOGY，VER。

19、LAGCHEMIE，第5版，第148页来测量。HAUSNER因子为粉末流动性/压缩性的量度且理想状态应接近1。0022因此，本领域技术人员预期需要发现式1化合物的新发明的药物制剂以防止制剂中药物物质的降解，尤其是防止可由空气水分及标准药物赋形剂的水含量造成的水解裂解。0023发明详述0024本发明的第一目标为含有式1化合物的药物组合物0025说明书CN104203213A4/23页70026其中0027R1为H、C16烷基、C04烷基C36环烷基、C16卤烷基；0028R2为H、C16烷基；0029X为选自氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根的阴离子；0030J为1或2；0031以及所述药物组合物。

20、的制备方法及所述药物组合物治疗与CCR3受体相关的疾病的用途。0032优选为含有式1化合物的药物组合物，在该式1中0033R1为H、C16烷基；0034R2为H、C16烷基；0035X为选自氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根的阴离子；0036J为1或2。0037优选为含有式1化合物的药物组合物，在该式1中0038R1为H、甲基、乙基、丙基、丁基；0039R2为H、甲基、乙基、丙基、丁基；0040X为选自氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根优选氯离子的阴离子；0041J为1或2，优选为2。0042优选为含有式1化合物的药物组合物，在该式1中0043R1为H、甲基、乙基、丙基、丁基；0044R2为H、甲。

21、基；0045X为选自氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根优选氯离子的阴离子；0046J为1或2，优选为2。0047优选为含有式1化合物的药物组合物，在该式1中0048R1为H、甲基；0049R2为H、甲基；0050X为选自氯离子或1/2二苯甲酰基酒石酸根优选氯离子的阴离子；0051J为1或2，优选为2。0052优选为含有下表的实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的盐酸盐形式的药物组合物。另外优选为含有下表的实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的二盐酸盐形式的药物组合物。0053本发明的另一目标为上述药物剂型，其中所述上述药物剂型为可口服递送的剂型。0054本发明的另一目标为呈片。

22、剂包括薄膜包衣片剂LMCOATEDTABLET、胶囊、丸说明书CN104203213A5/23页8剂、粉末或颗粒形式的上述药物剂型。0055本发明的另一目标为用作药物的上述药物剂型。0056本发明的另一目标为用于治疗选自呼吸系统疾病的疾病或症状的上述药物剂型。0057本发明的另一目标为上述药物剂型在制备用于治疗选自呼吸系统疾病的疾病或症状的药物中的用途。0058本发明的另一目标为治疗和/或预防选自呼吸系统疾病的疾病或症状的方法，该方法的特征在于每日一次、两次、三次或若干次向患者口服给予有效量的上文所定义的药物剂型。0059所使用的术语及定义0060术语“约”是指比给定值多或少5的范围。因此，约。

23、100分钟亦可视为95分钟至105分钟。0061本文中未明确定义的术语应赋予本领域技术人员根据公开内容及上下文所给予的含义。然而，如本说明书中所用，除非明确指明，否则，以下术语具有所述含义且遵守以下规定。0062在下文定义的基团、残基或部分中，碳原子数通常在基团前指明，例如，C16烷基意指具有1至6个碳原子的烷基。一般，对于含有两个或更多个子基团的基团而言，先命名的子基团为残基连接点，例如，取代基“C13烷基芳基”意指结合C13烷基的芳基，其中所述C13烷基至母核或该取代基所连接的基团。0063倘若本发明的化合物以化学名称及化学式的形式描述，出现差异时，以化学式为主。子式中可使用星号来指示与所。

24、定义母核分子连接的键。0064除非明确指明，否则，于本说明书及附属权利要求中，所给出的化学式或名称应包括互变异构体及所有立体、光学及几何异构体例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等及其外消旋异构体以及不同对映异构体、非对映异构体的混合物以不同比例的混合物或前述任意形式的混合物，其中存在此类异构体及对映异构体，以及盐包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物例如水合物，例如包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。0065术语“C1N烷基”其中N为2至N的整数，以单独形式或与另一残基组合的形式，指示具有1至N个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基。例如，术语C15烷基包括残基H3C、H3C。

25、CH2、H3CCH2CH2、H3CCHCH3、H3CCH2CH2CH2、H3CCH2CHCH3、H3CCHCH3CH2、H3CCCH32、H3CCH2CH2CH2CH2、H3CCH2CH2CHCH3、H3CCH2CHCH3CH2、H3CCHCH3CH2CH2、H3CCH2CCH32、H3CCCH32CH2、H3CCHCH3CHCH3及H3CCH2CHCH2CH3。0066术语“C1N卤代烷基”其中N为2至N的整数，以单独形式或与另一残基组合的形式，表示具有1至N个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基，其中一或多个氢原子经选自氟、氯或溴的卤素原子置换，所述卤素原子优选氟及氯，尤其优选氟。实例包括。

26、CH2F、CHF2、CF3。0067术语“C3N环烷基”其中N为4至N的整数，以单独形式或与另一残基组合的形式，指示具有3至N个C原子的环状、饱和、直链烃基。例如，术语C37环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。说明书CN104203213A6/23页90068剂型/成分0069自式1化合物制得备好待使用/摄取的固体药物组合物包括粉末、颗粒、丸剂、片剂、胶囊、可咀嚼片剂、可分散片剂、含片TROCHES及锭剂LOZENGES。具体而言0070本发明的胶囊制剂包含式1化合物的粉末状中间体、包含粉末状中间体的中间体混合物；通过对适宜中间体混合物实施的常规湿法制粒、干法制粒或热熔式制粒或热。

27、熔式挤压或喷雾干燥获得的丸剂或颗粒，其填充于常规胶囊例如硬明胶胶囊或HPMC胶囊中。0071上述胶囊制剂亦可包含呈压实形式的粉末状式1化合物中间体。0072本发明的胶囊制剂包含悬浮或稀释于液体或液体的混合物中的式1化合物。0073本发明的片剂制剂包含所述通过对适宜的最终混合物实施直接压片或通过对丸剂或颗粒实施压片获得的片剂，所述丸剂或颗粒为通过对适宜的中间体混合物实施常规的湿法制粒、干法制粒或热熔式制粒或热熔式挤压或喷雾干燥而获得。0074本发明的另一目标为添加PH调节剂或缓冲剂以改善活性成分的稳定性的剂型。PH调节剂/缓冲剂可为具有氨基及碱性特性等电点，PI7591076的碱性氨基酸，例如L。

28、精氨酸、L赖氨酸或L组氨酸。PH调节剂/缓冲剂亦可为碱性糖醇，例如葡甲胺。在本发明的含义内的优选PH调节剂为葡甲胺或L精氨酸。L精氨酸及葡甲胺对本发明组合物具有尤其适宜的稳定效应，例如抑制式1化合物的化学降解。0075因此，在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物例如口服固体剂型，尤其是片剂，其包含式1化合物及用于稳定组合物、尤其是用于抵抗化学降解的L精氨酸或葡甲胺；以及一或多种药物赋形剂。0076适宜地，用于本发明内的药物赋形剂为常规材料，例如纤维素及其衍生物、D甘露醇、磷酸氢钙、玉米淀粉，作为填充剂的预胶化淀粉，作为粘合剂的共聚维酮COPOVIDONE，作为崩解剂的交聚维酮，作为润滑剂的硬脂。

29、酸镁，作为助流剂的胶体无水二氧化硅、羟丙甲纤维素，作为涂膜剂的聚乙烯醇，作为增塑剂的聚乙二醇，作为色素的二氧化钛、氧化铁红/黄，以及滑石等。0077具体而言，药物赋形剂可为第一及第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂；此外可选择另外的崩解剂及另外的助流剂。0078适于本发明药物组合物的稀释剂为纤维素粉末、微晶纤维素、各种结晶改性物形式的乳糖、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、赤藓醇、低取代羟基丙基纤维素、甘露醇、淀粉或改性淀粉例如预胶化淀粉或部分水解淀粉或木糖醇。在所述稀释剂中，优选无水磷酸氢钙及微晶纤维素。0079作为优选第二稀释剂的稀释剂为上文所提及的稀释剂无水磷酸氢钙及微晶纤维素。0080适于。

30、本发明药物组合物的润滑剂为滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、硬脂酰基富马酸钠、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。优选润滑剂为硬脂酸镁。0081适于本发明药物组合物的粘合剂为共聚维酮乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚合物、羟基丙基甲基纤维素HPMC、羟基丙基纤维素HPC、聚乙烯基吡咯烷酮聚维酮、预胶化淀粉、硬脂棕榈酸STEARICPALMITICACID、低取代羟基丙基纤维素LHPC，优选共聚维酮及预胶化淀粉。上文所提及的粘合剂预胶化淀粉及LHPC显示说明书CN104203213A7/23页10额外的稀释剂及崩解剂性质且亦可用作第二稀释剂或崩解剂。0082适于本发明药物组合物的崩解剂为玉米淀粉、交聚维。

31、酮、波拉克林钾POLACRILINPOTASSIUM、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟基丙基纤维素LHPC或预胶化淀粉；优选交联羧甲基纤维素钠。0083可使用胶体二氧化硅作为任选的助流剂。0084本发明的例示性组合物包含稀释剂磷酸氢钙，作为稀释剂且具有额外崩解性质的微晶纤维素、粘合剂共聚维酮、崩解剂交联羧甲基纤维素钠及作为润滑剂的硬脂酸镁。0085典型药物组合物包含重量00860087优选药物组合物包含重量00880089优选药物组合物包含重量00900091优选药物组合物包含重量0092说明书CN104203213A108/23页110093优选药物组合物包含重量009400950096优选药物。

32、组合物包含重量00970098优选药物组合物包含重量0099说明书CN104203213A119/23页120100优选含有1090活性成分、优选3070活性成分重量的药物组合物。0101本发明的片剂制剂可未经包覆或使用已知不会对最终制剂的溶解性质造成负面影响的适宜包衣来包覆例如经膜包覆。例如，可通过以下方式为片剂提供密封包衣以用于保护患者环境及临床工作人员以及用于防湿目的将高分子量聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯醇或羟基丙基甲基纤维素与增塑剂、润滑剂及任选的色素及表面活性剂TENSIDE一起溶解于水或有机溶剂如丙酮中，并在包衣设备如盘式包衣机或具有伍斯特插件WURSTERINSERT的流化床。

33、包衣机内将此混合物喷雾于该片剂核心上。0102另外，可将试剂例如蜂蜡、虫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、玉米蛋白、成膜聚合物例如羟基丙基纤维素、乙基纤维素及聚合甲基丙烯酸酯涂布至片剂，只要包衣对剂型的崩解/溶解无实质影响且经包覆剂型的稳定性不受影响即可。0103在膜包覆剂型之后，可将糖包衣施加至经密封药物剂型上。糖包衣可包含蔗糖、右旋糖、山梨醇等或其混合物。若需要，可将着色剂或遮光剂添加至糖溶液中。0104本发明的固体制剂倾向于具有吸湿性。其可使用PVC泡罩、PVDC泡罩或防潮包装材料，例如铝箔泡罩包装、铝/铝泡罩、透明或不透明的聚合物囊泡罩、聚丙烯管、玻璃瓶及HDPE瓶来包。

34、装，任选具有儿童安全CHILDRESISTANT特征或防拆封TAMPEREVIDENT特征。初级包装材料可包含例如分子筛或硅胶等干燥剂以改善活性药物成分的化学稳定性。可使用不透明包装例如有色泡罩材料、管、棕色玻璃瓶等通过减少光降解来延长活性药物成分的保质期。0105剂量0106式1化合物的剂量范围通常为100MG至1000MG、尤其为200MG至900MG、300MG至900MG、350MG至850MG或390MG至810MG。对于100MG、200MG、300MG、350MG、400MG、450MG、500MG、550MG、600MG、650MG、700MG、750MG、800MG、850M。

35、G、900MG、优选350MG、400MG、450MG、750MG、800MG、850MG的每日口服剂量而言，可给予一或两个片剂，优选给予两个片剂。0107剂量范围可通过一个片剂或两个片剂达成；优选给予两个片剂，每一片均含有一半剂量。0108每日可至多三次施用活性成分，优选每日一次或两次。具体剂量规格为400MG或800MG。0109制备方法0110直接压片0111由于药物物质的较差的流动性性质及约140的高HAUSNER因子，制备片剂的直接说明书CN104203213A1210/23页13压片法不可行。因此，必须实施制粒工艺湿法或干法制粒。0112湿法制粒0113在湿法制粒工艺中，制粒液体为。

36、例如水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮等溶剂，优选为乙醇，且含有例如共聚维酮等粘合剂。溶剂为挥发性组分，其不留于最终产物中。预混合活性成分及除润滑剂以外的其他赋形剂，并使用高剪切制粒机利用制粒液体制粒。在湿法制粒步骤之后，对颗粒实施任选的湿法筛分步骤、干燥及干法筛分。然后，可使用例如流化床干燥机进行干燥。0114借助适当筛来筛分经干燥的颗粒。在添加除润滑剂以外的其他赋形剂之后，在例如自由落体式混合机FREEBALLBLENDER等适宜的常规混合机中将混合物混合，随后添加例如硬脂酸镁的润滑剂，并在混合机中进行最终混合。0115因此，制备本发明药物组合物的例示性湿法制粒工艺包括0116A在室温将例如共聚。

37、维酮等粘合剂溶解于例如乙醇等溶剂中以得到制粒液体；0117B在适宜的混合器中混合CCR3拮抗剂、稀释剂及崩解剂，以得到预混物；0118C用制粒液体使预混物润湿，且于随后在例如高剪切混合器中对经润湿预混物进行制粒；0119D任选借助筛孔大小为至少10MM且优选为3MM的筛来筛分经制粒的预混物；0120E在例如流化床干燥机中在约4075且优选5565入口空气温度下干燥颗粒，直至获得13范围内的期望干燥失重值LOSSONDRYINGVALUE为止；0121F通过例如筛孔大小为06MM16MM、优选10MM的筛进行筛分，将干燥的颗粒粉碎；及0122G将优选经筛分的润滑剂添加至颗粒中以在例如立方体混合器。

38、中进行最终混合。0123在替代性工艺中，可在步骤G的最终混合之前在颗粒外添加部分赋形剂例如部分崩解剂例如玉米淀粉或稀释剂例如预胶化淀粉或另外的崩解剂交聚维酮。0124在该工艺的其他替代形式中，步骤A至E中所产生的颗粒为在一釜式高剪切制粒工艺中产生且其于随后于一釜式制粒机中干燥。0125为制备胶囊，将最终混合物进一步填充至胶囊中。0126为制备片剂或片剂核心，使用适当的压片机将最终混合物进一步压缩成具有适当大小及抗碎强度的目标片剂核心重量的片剂。0127为制备薄膜包衣片剂，制备包衣悬浮液，并使用标准薄膜包衣机用包衣悬浮液涂布经压缩的片剂核心，达到约24、优选约3的重量增加。膜包衣溶剂为挥发性组分。

39、，其不留于最终产物中。为减少片剂中所需的润滑剂量，可选择使用外部润滑系统。0128流化床制粒0129在湿法制粒工艺中，制粒液体为例如水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮等溶剂，优选为乙醇，且含有例如共聚维酮等粘合剂。溶剂为挥发性组分，其不留于最终产物中。预混合活性成分及除润滑剂以外的其他赋形剂，并使用流化床制粒机用制粒液体制粒。在制粒步骤之后，对颗粒实施干法筛分。0130借助适当筛来筛分经干燥的颗粒。在添加除润滑剂以外的其他赋形剂之后，在例如自由落体式混合机等适宜的常规混合机中将混合物混合，随后添加例如硬脂酸镁的润滑说明书CN104203213A1311/23页14剂，并在混合机中进行最终混合。013。

40、1因此，制备本发明药物组合物的例示性湿法制粒工艺包括0132A在室温将例如共聚维酮等粘合剂溶解于例如纯水等溶剂中以得到制粒液体；0133B在流化床中混合CCR3拮抗剂、稀释剂及崩解剂以得到预混物；0134C在流化床制粒机中用制粒液体对预混物实施制粒；0135D在约4075且优选5565入口空气下实施颗粒的干燥步骤，直至获得13范围内的期望干燥失重值为止；0136E通过例如筛孔大小为06MM16MM、优选10MM的筛进行筛分，将经干燥的颗粒粉碎；及0137F将优选经筛分的润滑剂添加至颗粒中以在例如立方体混合器中进行最终混合。0138在替代性工艺中，可在步骤F的混合之前在颗粒外添加部分赋形剂例如部。

41、分崩解剂例如玉米淀粉或稀释剂例如预胶化淀粉或另外的崩解剂交聚维酮。0139为制备胶囊，将最终混合物进一步填充至胶囊中。0140为制备片剂或片剂核心，使用适当压片机将最终混合物进一步压缩成具有适当大小及抗碎强度的目标片剂核心重量的片剂。0141为制备薄膜包衣片剂，制备包衣悬浮液，并使用标准薄膜包衣机用包衣悬浮液涂布经压缩的片剂核心，达到约24、优选约3的重量增加。膜包衣溶剂为挥发性组分，其不留于最终产物中。为减少片剂中所需的润滑剂量，可选择使用外部润滑系统。0142热熔式制粒0143在热熔式制粒工艺中，粘合剂为例如聚乙二醇、硬脂酸、硬脂棕榈酸、泊洛沙姆POLOXAMER、单硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯。

42、等熔化剂。预混合活性成分及除润滑剂以外的其他赋形剂，并使用例如高剪切制粒机用粘合剂实施制粒。在制粒步骤之后，实施冷却步骤及颗粒的筛分。0144借助适当筛来筛分颗粒。在添加除润滑剂以外的其他赋形剂之后，在例如自由落体式混合机等适宜的常规混合机中将混合物混合，随后添加例如硬脂酸镁的润滑剂，并在混合机中进行最终混合。0145因此，制备本发明药物组合物的例示性热熔式制粒工艺包括0146A在适宜的混合器中混合CCR3拮抗剂、稀释剂及崩解剂以得到预混物；0147B加热预混物并于随后在例如高剪切混合器中对预混物实施制粒；0148C在约28冷却颗粒；0149D通过例如筛孔大小为06MM16MM、优选10MM的。

43、筛进行筛分，将颗粒粉碎；及0150E将优选经筛分的润滑剂添加至颗粒中以在例如立方体混合器中进行最终混合。0151在替代性工艺中，可在步骤E的最终混合之前在颗粒外添加部分赋形剂例如部分崩解剂例如玉米淀粉或稀释剂例如预胶化淀粉或另外的崩解剂交聚维酮。0152在该工艺的其他替代形式中，步骤A至C中所产生的颗粒于一釜式高剪切制粒中产生。说明书CN104203213A1412/23页150153为制备胶囊，将最终混合物进一步填充至胶囊中。0154为制备片剂或片剂核心，使用适当压片机将最终混合物进一步压缩成具有适当大小及抗碎强度的目标片剂核心重量的片剂。0155为制备薄膜包衣片剂，制备包衣悬浮液，并使用标。

44、准薄膜包衣机用包衣悬浮液涂布经压缩的片剂核心，达到约24、优选约3的重量增加。膜包衣溶剂为挥发性组分，其不留于最终产物中。为减少片剂中所需的润滑剂量，可选择使用外部润滑系统。0156辊压0157在干法制粒工艺中，将活性成分单独或将活性成分与润滑剂一起或将活性成分及稀释剂或稀释剂与润滑剂的混合物预混合，并使用辊压机将其压实。在干法制粒步骤之后实施一或两个筛分步骤。0158借助适当筛来筛分颗粒。在添加除润滑剂以外的其他赋形剂之后，在例如自由落体式混合机等适宜的常规混合机中将混合物混合，随后添加例如硬脂酸镁的润滑剂，并在混合机中进行最终混合。0159因此，制备本发明药物组合物的例示性干法制粒工艺包括。

45、0160A在适宜的混合器中混合CCR3拮抗剂、稀释剂及润滑剂以得到预混物；0161B使用辊压机将预混物压实；0162C借助筛孔大小为至少06MM且优选为08MM的筛来筛分经制粒的预混物；0163D通过例如筛孔大小为06MM16MM、优选10MM的筛进行筛分，将颗粒粉碎；及0164E添加其他稀释剂及崩解剂，并在适宜的混合机中混合；0165F将优选经筛分的润滑剂添加至颗粒中以在例如立方体混合器中进行最终混合。0166在替代性工艺中，可在步骤B的制粒之前在颗粒内添加部分赋形剂例如部分崩解剂或粘合剂共聚维酮。0167为制备胶囊，将最终混合物进一步填充至胶囊中。0168为制备片剂或片剂核心，使用适当压片。

46、机将最终混合物进一步压缩成具有适当大小及抗碎强度的目标片剂核心重量的片剂。0169为制备薄膜包衣片剂，制备包衣悬浮液，并使用标准薄膜包衣机用包衣悬浮液涂布经压缩的片剂核心，达到约24、优选约3的重量增加。膜包衣溶剂为挥发性组分，其不留于最终产物中。为减少片剂中所需的润滑剂量，可选择使用外部润滑系统。0170热熔式挤压0171在热熔式挤压工艺中，粘合剂为例如聚乙二醇、硬脂酸、硬脂棕榈酸、泊洛沙姆、维生素ETGPS、单硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯等熔化剂。预混合活性成分及除润滑剂以外的其他赋形剂，并使用挤压机用粘合剂实施制粒。在制粒步骤之后，实施冷却步骤及颗粒的筛分。0172借助适当筛来筛分颗粒。在添加。

47、除润滑剂以外的其他赋形剂之后，在例如自由落体式混合机等适宜的常规混合机中将混合物混合，随后添加例如硬脂酸镁的润滑剂，并在混合机中进行最终混合。0173因此，制备本发明药物组合物的例示性热熔式挤压工艺包括说明书CN104203213A1513/23页160174A在适宜的混合器中混合CCR3拮抗剂及粘合剂以得到预混物；0175B在挤压机中对经加热的预混物实施制粒；0176C任选借助筛孔大小为至少10MM且优选为3MM的筛来筛分经制粒的预混物；0177D通过例如筛孔大小为06MM16MM、优选10MM的筛进行筛分，将颗粒粉碎；0178E添加稀释剂及崩解剂，并在适宜的混合机中混合；0179F将优选经。

48、筛分的润滑剂添加至颗粒中以在例如立方体混合器中进行最终混合。0180在替代性工艺中，可在步骤B的挤压之前在颗粒内添加部分赋形剂例如部分崩解剂或稀释剂或另外的崩解剂。0181为制备胶囊，将最终混合物进一步填充至胶囊中。0182为制备片剂或片剂核心，使用适当压片机将最终混合物进一步压缩成具有适当大小及抗碎强度的目标片剂核心重量的片剂。0183为制备薄膜包衣片剂，制备包衣悬浮液，并使用标准薄膜包衣机用包衣悬浮液涂布经压缩的片剂核心，达到约24、优选约3的重量增加。膜包衣溶剂为挥发性组分，其不留于最终产物中。为减少片剂中所需的润滑剂量，可选择使用外部润滑系统。实施例0184本发明涉及式1化合物在制备用。

49、于治疗与CCR3受体相关的疾病的药物制剂中的用途。显示此活性的CCR3受体结合测试已公开于WO2010115836中。式1化合物人类CCR3受体处的人类嗜酸细胞活化趋化因子1的KI值显示于下表中。如本文所使用，“活性”意欲是指当在上述分析中测量时化合物显示在1M时具有50抑制或显示更高抑制。该结果指示所述化合物作为CCR3受体活性抑制剂的固有活性。0185式1化合物的实施例可根据WO2010115836的说明书来合成，该案以引用方式并入本文中。所述实施例的盐可通过使游离碱自含有HCL的溶液结晶出而形成。优选地，实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9及10呈二盐酸盐形式。0186说明书CN104203213A1614/23页170187说明书CN104203213A1715/23页180188说明书CN104203213A1816/23页190189降解实施例0190使用配有反相柱及缓冲液/乙腈梯度的高效液相色谱HPLC及UV定量测定来定量测定了降解产物。0191储存于应力条件STRESSCONDITION，各瓶处于40/60及开放式储存于25/60相对湿度下的纯药物物质及不同片剂制剂的稳定性结果证实了，由于制剂而显著改善了稳定性。0192在25/60相对湿度下开放式储存一周的药物。