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1、10申请公布号CN104203284A43申请公布日20141210CN104203284A21申请号201280068911722申请日2012120711192851120111209EPA61K47/14200601A61K47/26200601A61K47/28200601A61K9/0020060171申请人SMB有限公司地址比利时布鲁塞尔B1080花园街262872发明人弗朗西斯范德比尔特萨米塞布提亚瑟德伯克克里斯托夫迪雷卡里姆亚米基菲利普鲍德勒74专利代理机构湖北武汉永嘉专利代理有限公司42102代理人邬丽明54发明名称吸入用吡咯衍生物干粉制剂57摘要本发明公开了一种吸入用喷雾干。
2、粉组合物包括颗粒X，所述颗粒X包括重量百分比550之间的至少一种无定形状态但非结晶结构的唑类衍生物A和至少一种于组合物中的基质试剂B，所述基质试剂选自由多元醇、单糖、二糖、胆固醇、及其任意混合物组成的组，所述多元醇为例如山梨糖、甘露糖醇和木糖醇，所述单糖为例如葡萄糖和树胶醛醣，所述二糖为例如乳糖、麦芽糖、蔗糖和右旋糖，其中，使得在美国药典2型溶解装置检测中，以每分钟50转，在37，900ML的PH12且含有03月桂醇硫酸钠盐的溶解介质中，检测所述唑类衍生物具有以下溶解速度至少10分钟内5，20分钟内10和60分钟内40。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014080486PCT国。
3、际申请的申请数据PCT/EP2012/0747852012120787PCT国际申请的公布数据WO2013/083776EN2013061351INTCL权利要求书2页说明书24页附图8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书24页附图8页10申请公布号CN104203284ACN104203284A1/2页21一种吸入用喷雾干燥颗粒组合物，包括A重量百分比为550之间的至少一种无定形状态的唑类衍生物；和B至少一种用于所述组合物的基质试剂，所述基质试剂选自由多元醇、单糖、二糖、胆固醇、及其任意混合物组成的组，所述多元醇为例如山梨糖、甘露糖醇和木糖醇，所述单糖为例如。
4、葡萄糖和树胶醛醣，所述二糖为例如乳糖、麦芽糖、蔗糖和右旋糖。2根据权利要求1所述的颗粒，其中所述基质试剂为甘露糖醇或胆固醇。3根据权利要求1或2所述的颗粒，其中唑类衍生物/基质试剂的重量比介于05/99540/60之间，优选地为1/9935/65之间，更优选地为10/9035/65之间。4根据上述权利要求的任意一项所述的颗粒，其进一步包括表面活性剂。5根据权利要求4所述的颗粒，其包括重量比介于015之间的表面活性剂。6根据权利要求4或5所述的颗粒，其中所述表面活性剂选自卵磷脂，磷脂衍生物如磷脂酸、磷脂酰胆碱饱和或不饱和、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰胆碱、二豆。
5、蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二花生酰基磷脂酰胆碱、二苯甲酰基磷脂酰胆碱、双二十三烧酸基磷脂酰胆碱、双二十四酰磷脂酰胆碱、双豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈油酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰乙醇胺、双豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈油酰磷脂酰甘油以及更多优选的氢化衍生物或修饰的维生素包括生育酚衍生物。7吸入用喷雾干粉组合物包括权利要求13任一项所述的颗粒X，其中所述组合物包括至少50的基质试剂，并且使得在美国药典2型溶解装置检测中，以每分钟50转，在37，900ML的PH12且含有03月桂醇硫酸钠盐的溶解介质中，检测所述唑类衍生物具有以下溶解。
6、速度，溶解速度为至少10分钟内5，20分钟内10和60分钟内40。8根据权利要求7所述的喷雾干粉组合物，其按照“吸入用制剂细颗粒的评估”中的方法，使用多级液体空气采样器，装置C欧洲药典第2918章，所述组合物提供了干粉中占总标称剂量唑类至少35的唑类衍生物细颗粒级分。9根据权利要求7或8所述的喷雾干粉组合物，其进一步包括根据权利要求46所述的颗粒Y。10根据权利要求9所述的喷雾干粉组合物，其中所述的颗粒Y包括重量比介于055之间的表面活性剂。11根据权利要求710任一项所述的喷雾干粉组合物，其进一步包括颗粒Z，所述颗粒Z包括重量比达20的晶体结构的唑类衍生物纳米颗粒，其具有介于011M之间的平。
7、均尺寸。12根据权利要求911任一项所述的喷雾干粉组合物，其中，唑类衍生物具有以下溶解速度，溶解速度为5分钟内550，10分钟内1060，20分钟内1590和60分钟内40100。13根据权利要求712任一项所述的喷雾干粉组合物，其中，所述的唑类衍生物选自咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、异康唑、酮康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、芬替康唑、噻康唑、特康唑、硫康唑、雷夫康唑、益康唑、特康唑，优选的伊曲康唑。14根据权利要求16任一项所述的喷雾干粉颗粒的制备方法包括以下步骤A制备液体组合物包括权利要求书CN104203284A2/2页3I选自根据欧洲药典第三类溶剂的液体载体，例如乙酸、庚烷、。
8、丙酮、乙酸异丁酯、苯甲醚、乙酸异丙酯、1丁醇、乙酸甲酯、2丁醇、3甲基1丁醇、乙酸丁酯、甲乙酮、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、异丙基苯、2甲基1丙醇、二甲亚砜、戊烷、乙醇、1戊醇、乙酸乙酯、1丙醇、乙醚、2丙醇、甲酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸，或其混合物，或该溶剂与水的混合物；II在所述液体载体溶液中至少一种唑类衍生物；并且III在所述液体载体溶液中至少一种基质试剂，其中，唑类衍生物/基质试剂的重量比为05/995和40/60之间，优选的1/99和35/65之间，更优选的10/90和35/65之间，B喷雾干燥所述液体组合物用以制备干粉组合物颗粒。15根据权利要求14所述的方法，其进一步包括步骤C制备另。
9、一液体组合物，其包括液体载体和至少一基质试剂于所述液体载体溶液中，其中所述液体载体选自第三类溶剂，或两种或更多种含水或不含水的所述溶剂的任意混合物，其中所述液体组合物进一步包括I至少一唑类衍生物于所述液体载体溶液中和至少一表面活性剂；和/或II平均大小在011M之间的至少一唑类衍生物纳米颗粒，D喷雾干燥步骤C得到的液体组合物用以制备干粉组合物颗粒。16根据权利要求911任一项所述的方法，其包括物理混合步骤B得到的颗粒和步骤D得到的颗粒。17根据权利要求14所述的液体组合物。18根据权利要求17所述的液体组合物，其进一步包括至少一表面活性剂和/或平均尺寸在011M之间的至少一唑类衍生物纳米颗粒。。
10、权利要求书CN104203284A1/24页4吸入用吡咯衍生物干粉制剂技术领域0001曲霉病是由曲霉菌引起的病症谱，该曲霉菌为丝状真菌，更具体地为按照半知菌亚门的细分形式分类的子囊菌。0002侵袭性曲霉病IA是一种分生孢子萌发后的曲霉菌定植的高级状态，并且其是在免疫功能低下IC的患者中引起发病率和死亡率相关的感染性疾病的常见原因。在过去的二十年里，IA感染的发病率大幅升高。例如，从80年代到1997，与侵袭性曲霉病相关的死亡率的趋势显示增幅为357。作为机会性疾病OPPORTUNISTICDISEASE，当前临床实践中遇到的IC病人的数量的增加可以解释上述增幅。0003该病菌的主要途径8090。
11、的IA并且经常作为侵袭的起点能够导致播散状态，在多于90的情况下导致死亡。该真菌能够在侵袭肺组织之后播散通过血流到达肝脏、脾脏、肾脏、脑和其他器官。该侵袭状态主要针对分生孢子吸入后没有足够的免疫防御主要是巨噬细胞以阻止其萌发并因此通过组织和血液毛细血管在污染区菌丝增殖主要是中性粒细胞的IC人群。0004临床指南建议使用两性霉素B用作肺侵袭性曲霉病的初步治疗。但是两性霉素B耐受性差，表现出多种严重的副作用。此外，吸入型两性霉素B在化疗或自体骨髓移植后的长期中性粒细胞减少的病人的预防中表现为无效。由于这些原因，通常两性霉素B是禁用的并且一线治疗作为黄金标准级别的是唑类衍生物伊曲康唑，伏立康唑，泊沙。
12、康唑，雷夫康。尽管有这些现有的治疗口服的和静脉内的，一旦进入侵袭性阶段，死亡率便从50长至90在关于群体的类别和研究中。对于多数IC患者的病发进程可以是惊人地快速的例如从起始到死亡为714天。多种因素的结合可以解释上述的高失败率。首先，侵袭性肺曲霉病在疾病在第一阶段时难以诊断出并且一旦首先表现出症状往往已经进入高级侵袭阶段。失败的另外一个重要原因是现有的治疗口服，静脉的，由于其需要高全身暴露HIGHSYSTEMICEXPOSURE以达到所需的肺部浓度从而引发多种副作用和代谢相互作用。此外，由于唑类衍生物水溶性差例如伊曲康唑水溶性1G/ML，口服治疗显示出生物利用度方面的高度个体内和个体间差异，。
13、能够导致其在肺组织中的浓度低于治疗浓度。另外一个重要因素也需要考虑以解释治疗的高失败率。实际上，为实现最佳抗真菌活性，需要在肺上皮细胞中和肺组织中保持最低抑菌浓度MIC。传统治疗口服，静脉的，尽管有高全身浓度HIGHSYSTEMICCONCENTRATIONS，但浓度可能无法达到真菌病灶内。0005由于这些原因，肺部给药可以作为预防和/或治疗侵袭性肺曲霉病的感兴趣的可选手段。通过将抗真菌药物直接在肺部的感染位点给药，高于MIC90的浓度能够有效地并且直接地保持在肺组织中，同时减少药物的全身暴露SYSTEMICEXPOSURE，从而减少副作用和代谢相互作用。但是，为达到上述结果，水溶性差的活性成。
14、分必须有效的施用于肺部以及必须尽可能多地在原位溶解。0006历年来，已经广泛开发了肺部的药物给药。无数的其克服的问题和其在特殊情况下提供的优势能够证明对该特殊的给药途径的兴趣。实际上，肺部药物给药对全身给药和说明书CN104203284A2/24页5局部给药以治疗全身性或肺部疾病都是有效的。该非侵袭性给药途径避免了肝脏的首过效应，该首过效应例如能导致活性药物成分API失活或形成有毒的代谢产物。已经证明肺部药物给药需要比口服途径更小的剂量便达到相当的肺部治疗效果。这在通过抗感染药物如唑类衍生物吸入剂治疗的并呈现全身副作用和代谢相互作用的肺部感染疾病的情况下尤其有趣。实际上，肺部药物给药能够允许最。
15、大限度地减少全身浓度，从而减少副作用，同时直接在感染位点保持有效的肺浓度。将抗感染药物直接施与肺能够使得全身浓度最大限度的减少，因此最大限度地减少常规抗真菌药物中的非常明显的药物全身副作用和代谢相互作用。这些相互作用和副作用通常是不同患者群体中治疗失败的原因。0007有许多实现口服吸入肺部给药的方法。吸入装置可分为三种不同类型，包括液体喷雾剂，加压气溶胶计量吸入器PMDIS，和干粉分散装置。前两种类型的装置由于其劣势人们对其已逐渐丧失兴趣，而该劣势能够通过使用干粉吸入器DPIS而克服。液体喷雾主要遇到的问题是储存期间的药物不稳定性，达到总雾化的相对较长的时间，有细菌污染的风险，高成本，低效率和。
16、重复性差。关于PMDIS的给药过程失败的其中一个主要原因是活化剂和呼吸之间的同步化的必要性。由于这些原因，DPIS在当前肺部给药领域中是最感兴趣的研究重点。0008关于上述问题，需要解决的问题是给患者提供一种抗真菌吸入组合物，其能够提供高肺部沉积以及能够使得水溶性差的活性成分在原位具有足够的溶解曲线，从而能够使得药物产品具有优化的功效。另外，该吸入组合物应该表现出可接受的安全性，应该是稳定的，应该是以可重复的和精准的方式容易地给药的。所述组合物的制备过程应该是短的，简单的，价格便宜的，生态的，可靠的，并且环境友好的非USP一类二类溶剂。0009首先，制剂必须具备一个重要的特点是具有改进的最佳的。
17、体外溶解曲线与未经配制的药物相比。该制备过程必须表现出控制活性成分的溶解速度的灵活性，能够获得最佳的药代动力学特征从而提供最佳的治疗反应。最佳的药代动力学特征对应表现为肺部停留时间的最大化并同时最大限度的减少全身吸收和清除。唑类化合物是水溶性差的物质例如伊曲康唑的溶解度为PH71G/ML并且吸入不溶性粉末能够导致I低耐受性和/或II缺乏功效。水溶性差的活性成分的低湿润性能够引起吸入后肺粘膜的刺激和感染。吸入微粒的湿润性必须加强。而且，为了有效，抗真菌药物必须在给药后在该情况下为吸入给药达到高于相关真菌的MIC的肺部浓度。通常认为药物的活性形式是溶解状态。也即，吸入剂量的溶解比例必须在肺表皮细胞。
18、和肺组织中保持高于曲霉菌的MIC浓度。那么药物的溶解率会直接影响具有抗真菌活性作用的沉积的剂量比例。如上所述，唑类化合物是难溶性的并且是具有极差溶解速度的微粉化松散材料。该溶解速度和湿润性的改进在此处对于防止通过下呼吸道中肺泡巨噬细胞过量清除药物的不溶部分，以及上呼吸道中粘液纤毛的清除是必要的。但是，活性成分的溶解速度的加快最好限制在一定的范围内，因为过快的溶解速度会导致溶解的部分在全身区域过量吸收并且从而可能导致不良事件。本发明应该满足的一个需求是改变干粉组合物从而改进和/或调节其溶解速度，但同时保持良好的粉末流动性和高分散性的可能性。该活性成分的溶解速度必须保持在确定的范围内并且其应该能够。
19、变化溶解曲线在溶解范围内同一时间点较多或较少量的溶出的活性物质，以改变原位的溶解速度因此改变治疗和副作用。0010其次，口服吸入后抗真菌唑类化合物必须到达感染位点。所述干粉应该表现出最说明书CN104203284A3/24页6佳的空气动力学行为。也就是干粉必须到达潜在的分生孢子的沉积位点，该位点真菌能够生长并侵袭外周组织区。关于这点，显然从干粉吸入器启动剂量后，生成颗粒的特定的部分必须表现出真菌孢子的类似的空气动力学直径范围196M之间，从而提供给肺部一个适当的抗真菌剂量。该在呼吸状态下从吸入装置生成的颗粒必须表现为具有高比例的小于6M的空气动力学直径的颗粒。该比例能够直接影响实际到达肺部的剂。
20、量。该颗粒的空气动力学行为由其大小和组成决定。如上所述，制剂必须表现出最优的溶解曲线以获得最优的体内药代动力学性质。一旦开发了最优的组合物，其应该能够改变其空气动力学行为以调节粉末细颗粒级分以达到能够正确发挥其真菌活性取决于其溶解速度曲线的适当的沉积剂量。0011第三，另一个原始观点也需要考虑。实际上，在吸入所述干粉后必须表现出良好的安全性并且必须与肺膜兼容以防止高反应性、咳嗽、气道痉挛或感染。溶解速度的提高，在该颗粒情况下有必要的，通常使用特定的能够引起不良反应或不适合肺部给药用的赋形剂。由于关于吸入赋形剂的安全性的文献非常有限，为避免吸入后肺部毒性，生理成分的使用，公认安全GRAS的且许可。
21、的赋形剂必须在肺部配方中是特许的例如美国食品和药物管理局FDA数据库。这是一个现实的限制，因为许可的赋形剂非常有限并且主要地肺部的内源性或内源性物质的衍生物被认为是GRAS赋形剂。此外再次考虑到制剂的安全性，优选地在制备过程中应该避免使用美国药典委员会USP和欧洲药典1类和2类溶剂，该类溶剂具有高毒性和在药物制剂中低耐受的残留量。从生态角度考虑，仅使用3类溶剂和节省赋形剂能够显著减少污染并且减少运营商有害污染的风险，这是不可忽视的受益。这也通过减少必须实施以防止运营商的可能污染或泄漏的资源从而减少了制造成本。0012第四，干粉吸入器用的粉末必须显示出良好的流动性，低聚集的趋势以用于工业规模的简。
22、单制备过程。0013最后，所述制备过程必须简单，可连续并且设计为可通过一或两个步骤实现以获得最终的干品。0014在此需要开发一种简单的，灵活的过程仅使用GRAS许可的赋形剂和低毒性潜在溶剂生产吸入用干粉以治疗肺侵袭性曲霉病I能够改进和/或控制活性成分的溶解速度II能够改变颗粒的空气动力学行为并同时保持其溶解速度的改进和/或改变III表现出良好的流动性IV包括简单的、可靠的、可重复的并且相对价格便宜的制备过程。0015本发明能够生产具有高比例颗粒的干粉，其表现出相同吸入分生孢子同样的空气动力学直径。该颗粒级分表现出与未配制的药物相比，具有改进的和/或可控的溶解曲线。该释放曲线能够通过仅使用内源性。
23、或GRAS物质和低毒性潜在溶剂而改变。其整个过程是一或两步操作。背景技术0016已经开发了多种方法用于开发适合难溶性组合物的肺部给药的制剂。多数此类发明披露了制备过程或制剂的一种策略，但没有任何发明能够满足前述的所有需求。0017关于上述问题，需要解决的问题是给患者提供一种抗真菌吸入组合物，其能够提供高肺部沉积并且同时能够使得难溶性活性成分在原位具有足够的溶解曲线，从而能够使得药物产品具有优化的效果。另外，该吸入组合物应该表现出可接受的安全性，应该是稳定说明书CN104203284A4/24页7的，应该是能够以可重复的并且精准的方式容易的给药。所述组合物的制备过程应该是短的、简单的、价格便宜的。
24、、生态的、可靠的、并且环境友好的非USP一类二类溶剂。0018很多发明人发明了悬液、纳米悬液和适合雾化用难溶的活性成分的溶液US专利号6,264,922B1，德国专利公布号10145361A1，PCT国际公布号WO03035031，PCT国际公布号WO2009/137611A2。但是如前所述的通过喷雾的肺部给药方式表现出多种问题和缺点，例如药物不稳定性，达到总雾化的时间长，细菌污染的风险，高成本，低效率和重复性差。此外，由于纳米颗粒药物具有固有溶解度，这些策略使得无法优化药物的溶解速度。0019PCT国际公布号WO2009/106333A1公开了一种新型抗真菌唑类衍生物纳米悬液具有改进的纯度性。
25、能。该高纯度性能通过高质量的制备过程从而保证，该制备过程最大化的减少了可能来自于设备的制剂污染。这就保证了可由无机不溶性杂质产生的最小毒性。0020加拿大公布号2014401A1涉及药学组合物用于治疗吸入的侵袭性真菌感染。其公开了吸入用干粉，其中微粉化活性成分与可接受载体混合。这种组合物能够使得活性成分深层渗透到肺但是不能促进溶解速度。0021许多其他的研究小组的研发兴趣在于制备吸入用干粉药物的开发，其表现出溶解度的改进。0022美国专利号6,645,528B1公开了一种多孔药物基质的制备方法其表现出比同样药物的松散材料BULKMATERIAL和无孔药物基质更快的溶解速度。该基质产品能够作为干。
26、粉通过吸入给药。在制备过程中，该活性物质溶解于挥发性溶剂以形成药物溶液。将成孔剂与该药物溶液结合以形成乳液，悬液或第二溶液。之后去除该挥发性溶剂和成孔剂优选的通过喷雾干燥从而得到药物多孔基质。该成孔剂可以是挥发性液体或挥发性固体，优选的为与挥发性溶剂不混溶的挥发性盐。作者描述了成孔剂的使用是增加活性成分的溶解速度的关键特性。但是并没有提及或阐述通过该方法，能够优化吸入颗粒的体外溶解速度和空气动力学行为。此外其也没有公开为吸入干粉特别设计的体外碰撞实验和溶解度测试的实例。另外一方面，其所有实例中使用的溶剂和赋形剂不满足肺部给药领域对毒性的要求。该制剂的构思优选的开发用来生产肠外制剂，其给药前需要。
27、一个在溶液中重新分散的步骤。美国专利公开号2004/0105821A1的申请使用了该吸入用干粉构思以生产吸入用缓释制剂并且在说明书中包括抗真菌剂如唑类衍生物的应用，但没有提供任何实例。0023美国专利号7,521,068B2公开了制剂和相关的制备方法生产纳米颗粒分散气雾剂，干粉纳米颗粒气雾剂，和基于推进剂的气溶胶制剂的制备。其中描述的水分散体或干粉包括难溶性药物微粒包括唑类衍生物其表面具有表面改性剂。其包括表面改性剂，有机和无机药用赋形剂。该赋形剂包括多种聚合物，低分子量低聚物，天然产物和表面活性剂。该干粉直接通过干燥液体纳米悬液而制得。干燥前，该药物的水性分散体和表面改性剂可包括溶解的稀释剂。
28、如糖。0024关于我们的特殊情况最大程度保持肺部停留时间同时最大程度减少全身吸收和去除其中溶解速度是原始的，该发明具有一些缺点。实际上，其正确的强调了优点，即尺寸减小能够改进溶解速度，由于固体API溶解速度和其表面区域之间具有的比例，可用于NERNSTBRUNNER/NOYESWHITNEY方程式所描述的溶解。但是不可能通过该制备方法改变制剂中表现的固体纳米颗粒的溶解速度。吸入后的该固体API的溶解速度是固有的纳米颗粒溶解速度，其能够导致全身区域内过量吸收因此增加了不良反应、药物药物相互作说明书CN104203284A5/24页8用和代谢相互作用的可能性，其能够引发治疗失败。纳米颗粒溶解速度一。
29、般极快并且该发明没有清楚的阐述活性成分溶解速度的延迟，减少或控制的可能性。另外，表面改性剂对纳米悬液的稳定是必需的，并且它能够增加颗粒表面湿润并且因此增加其溶解速度。此外，能在水性纳米悬液的干燥步骤前加入的稀释剂和赋形剂被限制为亲水性组分，且所描述的分散剂的水溶性特征不能为疏水性的。一旦该稀释剂将被吸入后与水溶性肺表面活性物质接触，其将快速溶解且纳米微粒的溶解速度不可能改变因此其全身吸收导致多度消除。0025PCT国际公布号WO2004/060903A2公开了特别是吸入后两性霉素B的肺部的有效浓度和停留时间，用以治疗真菌感染或提供预防。但是近期数据表明该制剂类型相关的毒性不能被接受，这成为肺部。
30、给药的严重阻碍SPICKARD和HIRSCHMANN，内科学文献1994，1546，686。此外，两性霉素B用于对化疗后或自体骨髓移植后的长期中性粒减少的患者的预防是无效的。其中所述的制剂为两性霉素B脂质复合物制剂，由于其难溶性使得成为唑类衍生物的缺点。该申请的说明书中包括了唑类衍生物但是没有提供该药用类型的实例。也没有给出具体的能够优化该浓度和停留时间的制造方法。其虽然描述了基于脂质/磷脂的制剂制备方法但是该制备仅特定针对两性霉素B复合物形式并且其没有应用于如唑类衍生物的不同组合物。0026美国专利申请公开号2007/0287675A1公开了可吸入组合物及制造该组合物的方法。组合物由一或多个。
31、包含一或多个水溶性差的活性剂的可吸入聚合体组成。吸入后，该组合物能够达到至少025G/G的最高肺部浓度并且能够维持一定时间。该发明人描述了一系列能够用于制备该可吸入聚合体的方法。这些方法包括超快速冷冻美国专利申请公开号2004/0137070，喷雾冷冻成液体美国专利号6,862,890，蒸发沉淀成水溶液美国专利号6,862,890，控制美国专利申请公开号2003/0049323，高内相溶液美国专利号5,539,021和5,688,842。他们用比较试验证明了提供在体外具有不同溶解速度但是具有相同的制备过程的聚合体的可能性。其制备过程涉及使用特定比例的表面活性剂。该比例是固定的以生成受控的颗粒大。
32、小并且不转变药物的溶解性能。其没有公开任何撞击试验的实例和专为吸入用干粉设计的体外实验结果。在其提供的所有的实例中使用了吸入后有毒的1类和2类溶剂，这需要全部溶解伊曲康唑。0027药物在共溶剂或胶束溶液中的增溶是改进和/或改变难溶的活性成分溶解速度的另一种可能。但是这一类制剂也设计以喷雾而非吸入用干粉的方式给药。环化糊精络合是在制备吸入用干粉时改进难溶物质的溶解速度的另一策略。但是环化糊精在吸入后表现出诱发炎症反应的前兆并且其安全性在现今仍不够清楚。聚合的表面活性剂如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯已经用于很多DPI制剂并且表现出改进的体外溶解速度MCCONVILLE等，2006在吸入毒性研究中已经指出。
33、这些聚合物在暴露两周后引起轻微的肺泡炎。具有增强的溶解性的盐形式制剂和固体分散体制剂也是制剂领域用来改进难溶性物质的溶解速度的常见方法。0028改进药物溶解速度的另外的一种可能是改变干活性成分的物理形式。纳米化干结晶颗粒和药物无定形干燥形式的制剂能够引起物质溶解速度的改进。但是干燥微粒通常会引起聚集，进而由于可用于溶解介质的总表面积的减小使得溶解速度的改进有损失。此外，在此需要具有确定的空气动力学直径的颗粒形式以在吸入后到达曲霉菌定植位点的感染位点与其空气动力学直径有关。将这些纳米尺寸结晶和/或无定形颗粒分散在可接受说明书CN104203284A6/24页9的赋形剂内用以吸入是形成颗粒的一种有。
34、趣的方法，该颗粒具有适当的空气动力学直径并且一旦沉积在肺粘膜上便能够保持生成干颗粒的改进的溶解速度。基质试剂的性质应该具有增强或延缓活性成分的溶解速度的性质与其他的制剂相比。使用的所有的赋形剂和溶剂必须是生理上可耐受的或确认为吸入后或制备过程中最大程度减小潜在毒性的，并且能够减小有害的环境污染。0029本发明提供了一或两步制备过程以生产该类型的干粉，其仅使用安全和经许可的赋形剂/溶剂。该干粉表现出良好的流动性。该生产的干粉一旦从干粉吸入装置中发射之后，表现出适当的空气动力学特征关于吸入分生孢子。该制剂的构思使得能够改进和/或改变/控制难溶性活性成分的溶解速度，从而获得能够最大程度减少全身吸收且。
35、同时最大程度增加其在肺部停留时间从而最大化其功效的制剂。发明内容0030本发明的主题已在所附的独立权利要求中加以限定。优选的实施方式在从属权利要求中加以限定。0031在第一个实施方式中，本发明的主题是一种吸入用喷雾干燥颗粒组合物X包括A重量百分比为550之间的至少一种非无定型状态的唑类衍生物和B至少一种基质试剂来用于组合物中，所述基质试剂选自由多元醇、单糖、二糖、胆固醇、及其任意混合物组成的组，所述多元醇为例如山梨糖、甘露糖醇和木糖醇，所述单糖为例如葡萄糖和树胶醛醣，所述二糖为例如乳糖、麦芽糖、蔗糖和右旋糖。优选的，所述基质试剂为甘露糖醇或胆固醇。优选的，唑类衍生物/基质试剂的重量比为05/9。
36、9540/60之间，优选地为1/9935/65之间，更优选地为10/9035/65之间。所述唑类衍生物不包含由奥美拉唑，埃索美拉唑，兰索拉唑LANSAPRAZOLE，泮托拉唑和雷贝拉唑组成的组中的化合物。0032特别地，所述颗粒进一步包括表面活性剂并且优选的包括重量比为015的表面活性剂。优选地，所述表面活性剂选自卵磷脂，磷脂衍生物如磷酸盐、磷脂酰胆碱饱和或不饱和、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二花生酰基磷脂酰胆碱、二苯甲酰基磷脂酰胆碱、双二十三烧酸基磷脂酰胆碱、双二十四酰磷脂酰胆碱、双豆蔻酰。
37、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈油酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰乙醇胺、双豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈油酰磷脂酰甘油以及更多优选的氢化衍生物或修饰的维生素包括生育酚衍生物。0033本发明的另一个主题是吸入用喷雾干粉组合物包括颗粒X，其中所述组合物包括至少50的基质试剂，并且使得在美国药典2型溶解装置检测中，以每分钟50转，在37，900ML的调PH12且含03月桂醇硫酸钠盐的溶解介质中，检测所述唑类衍生物具有以下溶解速度，溶解速度为至少10分钟内5，20分钟内10和60分钟内40。按照“吸入用制剂细颗粒的评估”中所述的方法，使用多级液体空气采样器，装置C欧洲药典第291。
38、8章，所述组合物优选的提供了干粉中占总标称剂量唑类至少35的唑类衍生物细颗粒级分。0034优选地，所述组合物进一步包括颗粒Y，所述的颗粒Y包括A重量百分比550之间的至少一种无定形状态的唑类衍生物B至少一种基质试剂，和C表面活说明书CN104203284A7/24页10性剂。所述颗粒Y优选的包括重量比为055的表面活性剂。0035优选地，所述组合物进一步包括颗粒Z，所述颗粒Z包括重量比达20的晶体结构的唑类衍生物纳米颗粒，其具有011M的平均大小。0036优选地，所述组合物中使得唑类衍生物具有以下溶解速度，溶解速度为5分钟内550，10分钟内1060，20分钟内1590和60分钟内40100。。
39、0037优选地，所述的唑类衍生物选自咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、异康唑、酮康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、芬替康唑、噻康唑、特康唑、硫康唑、雷夫康唑、益康唑、特康唑，优选的伊曲康唑。0038本发明另一主题是所述的喷雾干粉颗粒和组合物的制备方法，其包括以下步骤0039A制备液体组合物包括0040I选自根据欧洲药典第三类溶剂的液体载体，例如乙酸、庚烷、丙酮、乙酸异丁酯、苯甲醚、乙酸异丙酯、1丁醇、乙酸甲酯、2丁醇、3甲基1丁醇、乙酸丁酯、甲乙酮、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、异丙基苯、2甲基1丙醇、二甲亚砜、戊烷、乙醇、1戊醇、乙酸乙酯、1丙醇、乙醚、2丙醇、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸，或。
40、其混合物，或该溶剂与水的混合物；0041II在所述液体载体溶液中至少一种唑类衍生物；并且0042III在所述液体载体溶液中至少一种基质试剂，0043其中，唑类衍生物/基质试剂的重量比为05/995和40/60之间，优选的1/99和35/65之间，更优选的10/90和35/65之间，0044B喷雾干燥所述液体组合物用以制备干粉组合物颗粒。0045优选地，所述方法进一步包括步骤0046C制备另一液体组合物，其包括液体载体和至少一基质试剂于所述液体载体溶液中，其中所述液体载体选自第三类溶剂，或两或更多含水或不含水的所述溶剂的任意混合物，其中所述液体组合物进一步包括0047I至少一唑类衍生物于所述液体。
41、载体溶液中和至少一表面活性剂；和/或0048II平均大小在011M之间的至少一唑类衍生物纳米颗粒，0049D喷雾干燥步骤C得到的液体组合物用以制备干粉组合物颗粒。0050E物理混合步骤B得到的颗粒和步骤D得到的颗粒。0051本发明的另一主题是一种液体组合物包括0052I选自根据欧洲药典第三类溶剂的液体载体，例如乙酸、庚烷、丙酮、乙酸异丁酯、苯甲醚、乙酸异丙酯、1丁醇、乙酸甲酯、2丁醇、3甲基1丁醇、乙酸丁酯、甲乙酮、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、异丙基苯、2甲基1丙醇、二甲亚砜、戊烷、乙醇、1戊醇、乙酸乙酯、1丙醇、乙醚、2丙醇、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸，或其混合物，或该溶剂与水的混合物；005。
42、3II在所述液体载体中溶液中至少一种唑类衍生物；并且0054III在所述液体载体中溶液中至少一种基质试剂，0055其中，唑类衍生物/基质试剂的重量比为05/995和40/60之间，优选的1/99和35/65之间，更优选的10/90和35/65之间。0056优选地，所述液体组合物其进一步包括至少一表面活性剂和/或平均大小在说明书CN104203284A108/24页11011M之间的至少一唑类衍生物纳米颗粒。附图说明0057图1是喷雾干燥伊曲康唑的MDSC加热曲线。0058图2是微粉化晶体松散伊曲康唑、纯无定形伊曲康唑和根据本发明实例1B的包含亲水基质和伊曲康唑的喷雾干粉制剂的体外溶解曲线。00。
43、59图3是根据本发明实例2A2D的喷雾干粉制剂的体外沉积模式平均SD，N3，其通过的MSLI而测定。结果以标称剂量函数显示以从装置中回收的和冲击器的每部分的伊曲康唑的百分比显示喉部、1、2、3、4级和滤器。使用以下条件100ML/分钟，24秒，每个实验使用填充了相当于25MG伊曲康唑的制剂量的三个3号HPMC胶囊。0060图4是松散结晶伊曲康唑和根据本发明实例2A2D的喷雾干燥制剂的体外溶解曲线。0061图5是根据本发明实例3A3E的喷雾干粉制剂和喷雾干燥伊曲康唑实例3F放大X1000倍的SEM图像。0062图6是根据本发明实例3A3E的喷雾干粉制剂和喷雾干燥伊曲康唑实例3F和喷雾干燥甘露醇的。
44、MDSC加热曲线。0063图7是根据本发明实例3A3E的喷雾干粉制剂的体外沉积模式平均SD，N3，使用的MSLI测定。结果以标称剂量函数显示以从装置中回收的和冲击器的每部分的伊曲康唑的百分比显示喉部、1、2、3、4级和滤器。使用以下条件100ML/分钟，24秒，每个实验使用填充了相当于25MG伊曲康唑的制剂量的三个3号HPMC胶囊。0064图8是微粉化结晶松散伊曲康唑、喷雾干燥无定形伊曲康唑实例3F和根据本发明实例3A3E的喷雾干粉制剂的体外溶解曲线。0065图9是根据本发明实例3A3E的喷雾干粉制剂的体外溶解曲线，其中曲线A显示了10分钟内5、20分钟内10和60分钟内40的溶解速度。006。
45、6图10是根据本发明实例3A3E的喷雾干粉制剂的体外溶解曲线，其中曲线B和B分别显示了5分钟内5、10分钟内10、20分钟内15和60分钟内40的溶解速度，以及5分钟内50、10分钟内60、20分钟内90和60分钟内100的溶解速度。0067图11是微粉化结晶松散伊曲康唑和根据本发明实例3A3E的包含伊曲康唑、胆固醇和磷脂实例4的喷雾干粉制剂的体外溶解曲线。0068图12是微粉化结晶松散伊曲康唑和根据本发明的包含伊曲康唑和甘露醇的喷雾干粉制剂的体外溶解曲线，也即不含结晶纳米颗粒伊曲康唑的颗粒实例5A和包含结晶纳米颗粒伊曲康唑的颗粒实例5B。具体实施方式0069本发明涉及唑类衍生物吸入用干粉制剂。
46、及其制备方法，其条件是所述唑类衍生物不是由奥美拉唑，埃索美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑家族组成的组中的化合物。0070所述的唑类衍生物选自由咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、异康唑、酮康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、芬替康唑、噻康唑、特康唑、硫康唑、雷夫康唑、益康唑、特说明书CN104203284A119/24页12康唑组成的组。0071本申请所述的干粉在从吸入装置吸入后能够最大程度的表现高分散性能，颗粒的比例具有合适的空气动力学直径范围。0072合适的空气动力学范围指具有吸入分生孢子的空气动力学直径。通常呼吸状态下来自吸入装置的颗粒必须具有与曲霉菌分生孢子相同的空气动力学范围19。
47、6M以到达潜在感染位点从而实现最佳治疗靶向性和有效性。0073有利地，所述干粉组合物基于使用特定的生理组分赋形剂，安全的，通常认为安全的赋形剂GRAS，FDA许可的吸入治疗用赋形剂以保证吸入后良好的安全性并且与肺膜兼容以防止高反应性、咳嗽、气道痉挛或感染。0074该制备过程需要一或两个步骤以获得最终干燥产物，并且其使用的所有技术均能够用于简单规模的高达工业批量大小的生产。所述干粉其本身设计为具有增强的流动特性以用于工业规模的简单制备过程。0075所述干粉尤其设计为口服吸入以治疗或给肺侵袭曲霉病提供预防。所述唑类衍生物以通过不同程度改进和/或通过改变干粉组合物从而改变其溶解速度的形式。所述改进能。
48、够通过改变干粉组合物和/或活性药学成分API物理状态或通过结合本申请不同实施方式的现有给药方式而加以控制。0076这是非常有利的，因为所述溶解速度的改变能够克服体内清除和导致感染位点的药物比例降低的吸收机制。0077所述干粉由基质颗粒组成，所述基质颗粒由安全的生理组分或吸入的FDA许可的赋形剂组成，其中所述活性成分分散为改进的物质状态。这些颗粒吸入后，基质溶解或腐蚀后，所述活性成分将以比相同剂量纯的喷雾干活性成分颗粒更高的表面积暴露于肺粘膜，从而产生改进的溶解速度。0078基质固有的性质直接影响活性成分的溶解曲线。所述基质试剂可是I亲水的使得与肺粘膜接触时能够直接释放所述活性成分II疏水的使得。
49、延缓活性成分的释放III亲水和疏水以不同比例混合的试剂使得其具备中间释放曲线。0079基质试剂是生理组分赋形剂，GRAS赋形剂；吸入治疗用FDA许可的赋形剂以尽可能的防止肺部或全身毒性。所述基质试剂能够结合在一起从而使所述干粉具有所需的流动，空气动力学和溶解的性能。所述基质试剂在组合物中是必需的。0080基质试剂可以选自由糖醇，如山梨糖、甘露糖醇和木糖醇的多元醇，和结晶糖包括单糖葡萄糖和树胶醛和二糖乳糖，麦芽糖，蔗糖和右旋糖和胆固醇组成的组。0081在本发明的一个实施方式中，所述API多为无定形状态。该无定形活性成分的比例以占本发明活性成分总量的百分比为51100，优选地为70100之间，更优选地为100。0082获得无定形组合物的一个方式是将其从溶液中喷雾干燥，由于在干燥过程中快速的溶剂挥发使得没有足够的时间再结晶固体颗粒。但是唑类组合物以及特别是伊曲康唑仅难溶于如二氯甲烷，氯仿的氯化溶剂，由于其高毒性不推荐用于制备药用制剂，本发明提供了通过从溶液中喷雾干燥API以获得无定形产品的方法，该溶液仅使用第3类溶剂。这种溶剂认为是低毒的潜在溶剂并且之后其能够在吸入残存的情况下提供更安全的性能。这一。