三氟乙酰基取代的环胺及其衍生物的制备方法.pdf

本发明涉及化学技术领域，具体涉及一种三氟乙酰基取代的环胺及其衍生物的制备方法。一种式I三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备方法，包括下列步骤：以式II所示化合物为底物，溶于高沸点溶剂或二氯甲烷，加入三氟醋酸酐、有机碱，反应生成以式I所示化合物，其中，R选自：C1-C18烷基，芳香基，苄基，R2CO-，R3OCO-，Cbz，CF3C(O)-；R1选自：C1-C18烷基，羰基；R2选自：C1-C18烷基，芳香基，苄基；R3选自：C1-C6烷基，芳香基，苄基；n＝0，1，2，3，4，5；本发明提供的三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备方法具有原料，试剂便宜，路线操作方便，条件温和，收率高的特点。

1.  一种式(I)三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备方法，

包括下列步骤：
以式II所示化合物为底物，溶于高沸点溶剂或二氯甲烷，加入三氟醋酸酐、有机碱，反应生成以式I所示化合物，反应式如下：

其中，R选自：C₁-C₆烷基，芳香基，苄基，R₂CO-，R₃OCO-，Cbz，CF3C(O)-；R₁选自：C₁-C₁₈烷基，羰基；R₂选自：C₁-C₁₈烷基，芳香基，苄基；R₃选自：C₁-C₁₈烷基，芳香基，苄基；n＝0，1，2，3，4，5；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代。

2.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机碱为吡啶。

3.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述高沸点溶剂可为甲苯，二甲苯，三甲苯或甲基叔丁基醚。

4.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式II所示化合物为4-哌啶甲酸、1-苄基-4-哌啶甲酸、1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸、1-苄氧羰基-4-哌啶甲酸、1-叔丁氧羰基-4--哌啶甲酸或1-苄基-4-吡咯烷甲酸。

5.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应具体步骤为式II所示化合物溶于甲苯，二甲苯，三甲苯，甲基叔丁基醚或二氯甲烷，然后室温下缓慢滴加三氟乙酸酐，加毕，冰浴冷却反应液至0度，缓慢滴加吡啶，滴完后，升温至40～60摄氏度，反应24～48小时，反应液降至0摄氏度，滴加水，然后升温至45～60度，反应1～4小时。

6.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述R为H、叔丁氧羰基、苄基或苄氧羰基时，所述反应式如下：

三氟乙酰基取代的环胺及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体涉及一种三氟乙酰基取代的环胺及其衍生物的制备方法。
背景技术
三氟乙酰基取代的环胺尤其是三氟乙酰基取代的哌啶是新药研发中一类很重要的中间体。如John J.Baldwin等人于2007年公开的肾素抑制剂的发明专利中(WO2006042150A1 and WO2007117560 A2)就报道了3-三氟乙酰基哌啶结构作为制备该类抑制剂的一个重要中间体结构。
目前为止，三氟乙酰基取代的环胺及其衍生物的制备方法主要是通过羰基边上的碳负离子与三氟乙酸酐或三氟乙酸酯类衍生物反应得到(WO 2008053031A1；WO2006047528；US2006089496；WO2004064778 A2；WO 9906402 A1；Organic Preparations and Procedures Intemational，26(2)，249(1994)；Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，15(9)，2253(2005)，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，16(15)，4141(2006)，；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，16(21)，5584-5589(2006)；Journal of Medicinal Chemistry，50(22)，5339(2007))。

碱：LDA，LiH，等；A，B，C＝N原子或C原子
该方法的局限性在于一定要有一羰基存在，而且反应后生成的产物中，仍然保持有额外的羰基。
目前为止，直接从通过转换醛基，羧基或酯基为三氟乙酰基的方法制备三氟乙酰基取代环胺衍生物的方法非常有限。而且都要用到同一种价格昂贵的试剂：(三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF3).但该方法不需要羰基的存在引导，而且反应后生成的产物中，也不会有有额外的羰基存在。  该类方法最早报道于2005年(US2005234101)。

此后，陆续有两家研究小组报道利用该方法制备三氟乙酰基取代哌啶(Bulletin of the Chemical Society of Japan，79(7)，1133-1145(2006)，WO2006042150A1 and WO2007117560 A2)。

2007年，Jonathan J.Reeves报道了利用三氟醋酸酐，吡啶，甲苯体系直接将羧基转化为三氟乙酰基的方法(Tetrahedron Letters 48(2007)189)，但是目前还没有报道直接用于三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备。

发明内容
本发明所要解决的技术问题为提供一种三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备方法，尤其是一步法将羧基转化为三氟乙酰基同时在氮原子上进行保护基或取代基转换。
为此，本发明公开了一种式(I)三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备方法，

包括下列步骤：
以式II所示化合物为底物，溶于高沸点溶剂或二氯甲烷，加入三氟醋酸酐、有机碱，反应生成以式I所示化合物，反应式如下：

其中，R选自：C₁-C₆烷基，芳香基，苄基，R₂CO-，R₃OCO-，Cbz，CF3C(O)-；R₁选自：C₁-C₁₈烷基，羰基；R₂选自：C₁-C₁₈烷基，芳香基，苄基；R₃选自：C₁-C₁₈烷基，芳香基，苄基；n＝0，1，2，3，4，5；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代。
在一些实施方式中，所述有机碱为吡啶。
在一些实施方式中，所述高沸点溶剂可为甲苯，二甲苯，三甲苯或甲基叔丁基醚等。
在一些实施方式中，所述式II所示化合物为4-哌啶甲酸、1-苄基-4-哌啶甲酸、1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸、1-苄氧羰基-4-哌啶甲酸、1-叔丁氧羰基-4--哌啶甲酸或1-苄基-4-吡咯烷甲酸。
在一些实施方式中，所述反应具体步骤为式II所示化合物溶于甲苯，二甲苯，三甲苯，甲基叔丁基醚等高沸点溶剂或二氯甲烷，然后室温下缓慢滴加三氟乙酸酐，加毕，冰浴冷却反应液至0度，缓慢滴加吡啶，滴完后，升温至40～60摄氏度，反应24～48小时，反应液降至0摄氏度，滴加水，然后升温至45～60度，反应1～4小时。
在一些实施方式中，所述R为H、叔丁氧羰基、苄基或苄氧羰基时，所述反应式如下：

本发明提供的三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备方法具有原料，试剂便宜，路线操作方便，条件温和，收率高，可放大制备的特点。
具体实施方式：
本发明所提供了制备式I的化合物，或其盐或水合物的过程。在此描述本发明的化合物的制备过程。
贯穿这种过程的以下描述中应该可以理解，在合适时，将在各种反应物和中间体上，以有机合成领域的技术人员可以容易理解的方式增加合适的保护基，随后移除。例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中描述了使用这种保护基的常规步骤以及合适的保护基的例子。也可以理解，通过化学操控从一种基团或取代基转换为另一种基团或取代基可以在向终产物的合成路径中的任何中间体或终产物上进行，其中转换的可能类型只由通往状态的过程中的分子或转换中使用的试剂携带的功能的内在不相容性来限制。有机合成领域的技术人员可以容易理解这种内在不相容性，以及通过适当的顺序进行合适的转换和合成步骤来克服它们的方法。下文给出了转换的例子，可以理解，所描述的转换不仅局限于例示转换中的通用基团或取代基。Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)给出了其它合适转化的参考和说明。有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)描述了其它合适反应的参考和说明。中间体和终产物的纯化方法包括例如在柱或转板上的正相或反相色谱、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，这些方法都是本领域技术人员容易理解的。除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式I中一样。除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16到25℃之间的温度。除非另作说明，术语“分馏”表示关于所使用溶剂的温度达到或超过指定溶剂的沸点。
缩写：
Boc:(CH₃)₃COC(O)-，叔丁氧羰基
Bn:PhCH₂-，苄基
Cbz:BnOC(O)-，苄氧羰基
TFAA:(CF₃CO)₂O，三氟醋酸酐
TMSCF₃:(CH₃)₃SiCF₃，(三氟甲基)三甲基硅烷
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1：制备1，4-二(三氟乙酰基)哌啶

称量4-哌啶甲酸(70g)加入2L三颈瓶中，加入(200ml)甲苯，室温下缓慢滴加三氟乙酸酐(TFAA，415ml)，加毕，冰浴冷却反应液至0度，缓慢滴加吡啶(350ml)，滴完后，升温至50度，反应48小时，反应液降至0摄氏度，滴加水(750ml)，然后升温至45度，反应2小时。
反应液分层后用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和Na₂CO₃溶液、饱和NaCl溶液洗涤，Na₂SO₄干燥后浓缩得粗产品103g粗产品，过柱后提纯得1，4-二(三氟乙酰基)哌啶(73g，产品室温下为淡黄色油状物).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.47(m，1H)，4.06(br.d，1H)，3.32(ddd，1H)，3.22-3.00(m，2H)，2.06(m，2H)，1.71-1.88(m，2H).19FNMR(400mHz，CDCl3)：-68.96，-69.03，-77.21，-82.06ppm.MS-ESI(-)：cal.277；found：276(M-1)+，
实施例2：制备1，4-二(三氟乙酰基)哌啶

制备方法同实验1.
实施例3：制备1，4-二(三氟乙酰基)哌啶

制备方法同实验1.
实施例4：制备1，4-二(三氟乙酰基)哌啶

制备方法同实验1.
实施例5：制备1，3-二(三氟乙酰基)吡咯烷

制备方法同实验1.
¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.58～3.95(m，5H)，2.14～2.43(m，2H).MS-ESI：cal.263；found：262(M-1)⁺，294(M+MeOH-1)⁺，
实施例6：制备4-三氟乙酰基哌啶

称量1，4-二(三氟乙酰基)哌啶(31g)溶于甲醇(150ml)中，加入碳酸钾(31g)和水(10ml)室温下搅拌2h.浓缩干后用乙酸乙酯洗涤过滤，滤液用硫酸钠干燥，浓缩后得粗产品(42g)，过柱提纯得4-三氟乙酰基哌啶(18g，淡黄色油状物).
¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.19(m，2H)，2.93(m，1H)，2.72(m，2H)，1.80～2.00(m，2H)，1.58-1.71(m，2H).MS-ESI：cal.181；found：214(M+Na⁺)，
实施例7：制备1-苄基-4-三氟乙酰基哌啶

4-三氟乙酰基哌啶(8g)溶于THF(50ml)，加入Et₃N(6.7g)，缓慢滴加BnBr(7.6g)，滴完后室温下搅拌12h.反应液浓缩干，加入少量的水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后浓缩干得粗品1-苄基-4-三氟乙酰基哌啶(12.9g，淡黄色油状物).
¹H NMR Hyq-26-1
¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27～7.36(m，5H)，3.53(s，2H)，2.94(ddd，2H)，2.80(m，1H)，2.08(ddd，2H)，1.77-1.92(m，4H).
19FNMR(400mHz，CDCl3)：-77.37ppm
MS-ESI：cal.271；found：272(M+H)⁺，290(M+H+H2O)⁺，304(M+H+MeOH)⁺，
实施例8：制备1-叔丁氧羰基-4-三氟乙酰基哌啶

1，4-二(三氟乙酰基)哌啶(53g)溶于MeOH(350ml)中，加入K₂CO₃(52.9g)和H2O(10ml)，室温下搅拌2小时(TLC显示A反应完)，再缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(46g，Boc₂O)至反反应液中，加毕，继续室温反应3h(TLC显示B反应完)。
反应液浓缩干，加入H2O(200ml)，用EA萃取，有机层用水，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后浓缩得粗品1-叔丁氧羰基-4-三氟乙酰基哌啶(53g，淡黄色固体).
¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.15(br.d，2H)，2.96(dddd，1H)，2.85(br.dd，2H)，1.91(br.d，2H)，1.59-1.71(m，2H)，1.47(s，9H).19FNMR(400mHz，CDCl3)：-77.31ppm.MS-ESI(-)：cal.281；found：280(M-1)⁺，
实施例9：制备1，3-二(三氟乙酰基)哌啶

称量3-哌啶甲酸(70g)加入2L三口瓶中，加入甲苯(200ml)，室温下缓慢滴加三氟乙酸酐(TFAA，415ml)，加毕，冰浴冷却反应液至0度，缓慢滴加吡啶(350ml)，滴完后，升温至50度，反应24小时，反应液降至0度，滴加水(750ml)，然后升温至45度，反应2小时。
反应液分层后用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和碳酸氢纳溶液洗涤，Na₂SO₄干燥后浓缩得粗产品(121g)，粗产品过柱后提纯得1，3-二(三氟乙酰基)哌啶(108g，产品室温下为淡黄色油状物).
¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.49～4.57(m，1H)，3.96～4.16(m，1H)，2.83～3.39and 3.76(each m，3H)，2.25(m，1H)，1.59-2.00(m，3H).
MS-ESI(-)：cal.277；found：276(M-1)⁺，
实施例10：制备3-三氟乙酰基哌啶

称量1，3-二(三氟乙酰基)哌啶(35g)溶于甲醇(150ml)中，加入碳酸钾(34.9g)和水(15ml)室温下搅拌2h.(TLC1显示A反应完)
浓缩干后用乙酸乙酯(200ml)溶解产品过滤，滤液用硫酸钠干燥，浓缩后得粗产品(44g)，过柱提纯得3-三氟乙酰基哌啶(19.1g，淡黄色油状物).
MS-ESI：cal.181；found：204(M+Na)⁺.
实施例11：制备1-苄基-3-三氟乙酰基哌啶

3-三氟乙酰基哌啶(9.1g)溶于THF(50ml)，加入Et₃N(7.62g)，缓慢滴加BnBr(8.65g)，滴完后室温下搅拌12h..反应液浓缩干，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，有机层用水(20ml)洗涤三次和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥后浓缩干得粗品1-苄基-3-三氟乙酰基哌啶(12.1g，淡黄色油状物).
¹HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.15～7.36(m，5H)，3.31～3.63(M，3H)，3.51(S，2H)，1.93～2.34(m，4H)，1.38～1.80(m，2H).¹⁹FNMR(CDCl3，400mHz)：-77.49，-83.58ppm.MS-ESI：cal.271；found：272(M+H)⁺，290(M+H₂O+H)⁺，304(M+MeOH+H)⁺.
实施例12：制备1-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰基哌啶

1，1′-(piperidine-1，3-diyl)bis(2，2，2-trifluoroethanone)(73g)溶于MeOH(500ml)中，加入K₂CO₃(72.8g)和水(30ml)，室温下搅拌2小时(TLC显示反应完)，再缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc₂O，63.2g)至反反应液中，加毕，继续室温反应3h(TLC跟踪反应)
反应液浓缩干，加入水(250ml)，用乙酸乙酯(500mol)萃取三次，有机层用水(100ml)洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后浓缩得粗品(70g)，柱层析得纯品1-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰基哌啶(61g，淡黄色油状物).
¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.17(m，1H)，3.95(ddd，1H)，2.84～3.13(each m，3H)，2.10(m，1H)，1.75～1.83(m，1H)，1.50-1.63(m，2H)，1.47(s，9H).¹⁹FNMR(CDCl3，400mHz)：-77.84ppm.
MS-ESI：cal.281；found：304(M+Na)⁺，
实施例13：制备1-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰基吡咯烷

称量1，3-二(三氟乙酰基)吡咯烷(100mg)溶于甲醇(5ml)中，加入水(0.5ml)，K2CO3(105mg)，室温下反应2h，(TLC跟踪原料反应完全)。加入Boc₂O(83mg)，继续反应1h。
反应液浓缩干，加入乙酸乙酯(15ml)，用水(5mL)洗涤三次，在用饱和NaCl溶液洗涤，干燥后浓缩得1-叔丁氧羰基-3-三氟乙酰基吡咯烷(98mg，淡黄色油状物)。
¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.44～3.73(m，5H)，2.19～2.30(m，2H)，1.48(s，9H).MS-ESI(-)：cal.267；found：266(M-1)⁺，
实施例14：制备4-三氟乙酰基哌啶草酸盐

称量4-三氟乙酰基哌啶(6.7g)加入250ml乙酸乙酯，室温搅拌至溶解，滴加9.6g草酸在100ml乙酸乙酯的溶液。加完，搅拌12h(至不再有固体析出)。固体过滤干燥后得4-三氟乙酰基哌啶草酸盐(8.3g，白色固体).
¹H NMR(300MHz，D₂O)δ3.33(br.d，2H)，2.82(br.dd，2H)，1.90～2.04(m，3H)，1.45～1.59(m，2H).
本发明的范围不受所述具体实施方案的限制，所述实施方案只欲作为阐明本发明各个方面的单个例子，本发明范围内还包括功能等同的方法和组分。实际上，除了本文所述的内容外，本领域技术人员参照上文的描述和附图可以容易地掌握对本发明的多种改进。所述改进也落入所附权利要求书的范围之内。