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1、10申请公布号CN104230782A43申请公布日20141224CN104230782A21申请号201310613730422申请日20131128201310230048720130609CNC07D209/0820060171申请人昆明积大制药股份有限公司地址650106云南省昆明市国家高新技术产业开发区科新路389号72发明人李德耀王春水郭雷雷54发明名称一种赛洛多辛的合成方法57摘要本发明提供了一种收率高，操作简单、安全的赛洛多辛合成方法。该方法包括（1）由结构式4所示化合物经酸解可得到结构式2所示化合物，酸解反应所用的酸为甲磺酸、三氟乙酸/硫酸、乙酸/硫酸，多聚磷酸或正磷酸；（。
2、2）由结构式2所示化合物与结构式5所示化合物反应得到结构式3所示化合物；（3）结构式3或其盐经水解得到结构式1所示的赛洛多辛。其中，结构式2、3和4中的R1为酯基，如丁酰、戊酰、异丁酰、苯甲酰基、对氟苯甲酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰；结构式5中R2为良好离去基团，如卤素或磺酸酯，例如溴、氯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲基苯磺酯等。该方法具有原料易得，反应平稳、安全、便于操控，避免了可能喷料的反应条件，易于过程控制以及工业化放大生产的优点。66本国优先权数据51INTCL权利要求书2页说明书5页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书5页附图2页10申请公布号C。
3、N104230782ACN104230782A1/2页21一种制备赛洛多辛的方法，其特征在于包含以下步骤（1）通式2和通式5反应得到通式3；（2）通式3或其盐经水解得到通式1所示的赛洛多辛；式中，R1选自丁酰、戊酰、异丁酰、苯甲酰基、对氟苯甲酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰；R2选自溴、氯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲基苯磺酯。2如权利要求1所述的方法，其特征在于通式2由通式4经酸解得到，其中，所用的酸选自甲磺酸、三氟乙酸/硫酸、乙酸/硫酸；酸解反应温度为80100。3如权利要求1所述的方法，其特征在于通式2由通式4经酸解得到，其中，所用的酸选自多聚磷酸或正磷酸；酸解反应温度为8090。权利要求书C。
4、N104230782A2/2页34如权利要求13所述的任一方法，其特征在于通式2与通式5反应所用的溶剂选自异丙醇、叔丁醇、异丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N,二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯；所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙基胺；反应温度为6090。5如权利要求4所述的任一方法，其特征在于通式3或其盐经水解反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、混合醇、醇水溶剂、乙腈、四氢呋喃、DMF；所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂或其水溶液；反应温度为050。6通式2所示化合物选自选自52R2氨基丙基2,3二氢13丁酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺。
5、、52R2氨基丙基2,3二氢13戊酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13异丁酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13对甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13间甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13对氟苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺。7通式3所示化合物选自丁酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、戊酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、异。
6、丁酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、对氟苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、对甲基苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、间甲基苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯。权利要求书CN104230782A1/5页4一种赛洛多辛的合成方法技术领域0001本发明涉及药物化学合成领。
7、域，具体涉及药用化合物赛洛多辛（SILODOSIN）及其中间体的制备方法。背景技术0002赛洛多辛是一种1A肾上腺素受体拮抗剂，其化学名为2,3二氢1（3羟丙基）52R22（2,2,2三氟乙氧基）苯氧基乙基氨基丙基1H吲哚7甲酰胺，其结构式如式1所示1赛洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，临床用于治疗良性前列腺增生。赛洛多辛口服吸收良好，治疗剂量范围内呈线性药动学，TMAX约为2635H，绝对生物利用度约为32，表观分布容积为495L，血浆蛋白结合率97。中度适量脂肪和热量的饮食可影响其吸收，使MAX和AUC分别降低约1843和49。赛洛多辛通过与葡萄糖醛酸结合、乙醇和乙醛脱氢酶、细胞色。
8、素P4503A4CYP3A4等多种途径代谢，主要代谢产物是通过葡萄糖转移酶2B7UGT2B7直接作用形成葡萄糖醛酸结合物KMD3213G。同时服用赛洛多辛和UGT2B7抑制剂如丙磺舒、丙戊酸以及氟康唑，可使赛洛多辛血药浓度升高。体外试验表明，KMD3213G为活性代谢物，其半衰期比赛洛多辛长，其AUC约为赛洛多辛的4倍。经口服摄入同位素14C标记的赛洛多辛10D后，自尿和大便排出放射性物回收率分别约为335和549。静脉注射后，其血浆清除率大约为10LH1。由于赛洛多辛具有优良的药用价值，因此，其制备方法成为了各个企业的研究热点。0003目前关于赛洛多辛合成方法的报道较多，但缺乏成本低、收率高。
9、、安全、易于过程控制且适用于工业化生产的方法。0004专利CN101048376A公布了一种合成赛洛多辛的方法，该方法用52R2氨基丙基2,3二氢13苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈为原料，经过三步得到赛洛多辛，合成路线见图1。0005该方法合成成本高，周期长，最后一步涉及到过氧化氢水解，反应放热剧烈，反应控制有一定难度，存在喷料风险。0006JP2001199956报道了以苯甲酸为原料合成赛洛多辛关键手性中间体的方法。该方说明书CN104230782A2/5页5法中多步反应收率低，所采用的柱层析纯化法不适合工业化生产。0007JP2002265444报道的方法中涉及一分子光学活性胺化合物与两分子苯。
10、氧乙烷化合物的反应，副产物较多，使得最终的产物纯度较低。0008本申请人的另一项申请201310162244采用两步法合成赛洛多辛，合成路线如图2所示。由于反应中使用了过氧化氢，属于放热反应，反应剧烈，有喷料的风险，不利于过程控制。0009为克服上述缺点，本发明提供了一种新的赛洛多辛合成方法。该方法具有原料易得，反应平稳、安全、便于操控，避免了可能喷料的反应条件，易于过程控制以及工业化放大生产的优点。发明内容0010本发明提供了一种收率高，操作简单、安全的赛洛多辛合成方法，合成路线如图3所示。0011该方法包括（1）由结构式4所示化合物制备结构式2所示化合物结构式4所示化合物经酸解可得到结构式。
11、2所示化合物；酸解反应所用的酸选自甲磺酸、三氟乙酸/硫酸、乙酸/硫酸，多聚磷酸或正磷酸，优选多聚磷酸；反应温度为80100，优选8090；（2）由结构式2所示化合物与结构式5所示化合物反应得到结构式3所示化合物该反应所用溶剂选自质子性溶剂、非质子性极性溶剂或非极性溶剂，其中质子性溶剂选自异丙醇、叔丁醇、异丁醇等；非质子性极性溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N,二甲基甲酰说明书CN104230782A3/5页6胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚等；非极性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯等；所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙基胺等；反应温度为6090；（3）结构式3或其盐经水解得到结构式1所示的赛。
12、洛多辛该水解反应所用溶剂选自质子性溶剂或非质子性极性溶剂，其中质子性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等或与水的混合溶剂；非质子性极性溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺（DMF）等；所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂等或其水溶液，反应温度为050。0012结构式2、3和4中的R1为酯基，如丁酰、戊酰、异丁酰、苯甲酰基、对氟苯甲酰、对甲基苯甲酰、间甲基苯甲酰。0013结构式5中R2为良好离去基团，如卤素或磺酸酯，例如溴、氯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲基苯磺酯等。0014结构式2所示化合物选自52R2氨基丙基2,3二氢13丁酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢1。
13、3戊酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13异丁酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13对甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13间甲基苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺、52R2氨基丙基2,3二氢13对氟苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺。0015结构式3所示化合物选自丁酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、戊酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、异丁酸3（7甲酰胺52R。
14、2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、对氟苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、对甲基苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯、间甲基苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯。0016该方法与201310162244提供的路线相比较，区别在于首先在酸性条件下将关键原料的氰基进行水解，变成酰胺基，再进行后。
15、续的合成，使得氰基水解反应便于控制，从而说明书CN104230782A4/5页7使整条合成路线具有安全、可控及易于工业放大的优点。附图说明0017图1是专利CN101048376A公布的赛洛多辛合成路线图。0018图2是专利201310162244提供的赛洛多辛合成路线图。0019图3是本发明提供的赛洛多辛合成路线图。具体实施方式0020为了更容易理解本发明的目的、技术方案、特征以其优点，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制本发明。0021实施例1向乙酸乙酯（500ML）和碳酸钾（133G）水溶液（500ML）的混合物中加入52R2氨基丙基2,3二氢13苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈。
16、单酒石酸盐100G，室温搅拌1小时，分离出乙酸乙酯层，水层再用500ML乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，用300ML饱和碳酸钾溶液洗涤一次，300ML饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。向浓缩物中加入451G多聚磷酸和44G苯甲酸，升温至85，搅拌约5H，降温至室温，加入500ML冰水和400ML乙酸乙酯，分次小心加入470G无水碳酸钠，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（300ML）一次，有机相合并，用1MOL/L盐酸反萃取（100MLX3），有机相弃去，水相合并，加入碳酸钠调PH值至67，搅拌过夜。所得悬浮液，过滤，滤饼用少量冰水洗涤。滤饼鼓风干燥，得到52R2氨基丙基2,3二氢。
17、13苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺53G，HPLC检测纯度98。0022该化合物结构通过核磁共振得到了确认1HNMR400MHZ,CDCL3805D,J76HZ,2H,759T,J76HZ,1H,747T,J76HZ,2H,735S,1H,706S,1H,566BRS,440T,J64HZ,2H,351T,J84HZ,2H,328T,J80HZ,2H,323M,1H,302T,J80,2H,271DD,J48,136HZ,1H,257DD,J80,136HZ,1H,208PENT,J62HZ,2H,134BRS,119D,J60HZ,3H。0023实施例2向乙酸乙酯（50ML）和碳酸钾（76G。
18、）水溶液（50ML）的混合物中加入52R2氨基丙基2,3二氢13苯甲酰氧基丙基1H吲哚7腈单酒石酸盐28G，室温搅拌30MIN，分离出乙酸乙酯层，水层再用50ML乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，用50ML饱和碳酸钾溶液洗涤一次，50ML饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。向浓缩物中加入6ML甲磺酸，升温至93，搅拌约4H，降温至室温，加入50ML冰水，用碳酸钠调节至PH3，水层用乙酸乙酯萃取（20ML3），有机相弃去，水层用碳酸钠溶液调PH9，二氯甲烷/异丙醇（101）萃取（30ML3），有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到52R2氨基丙基2,3二氢13苯甲酰氧基丙基1H。
19、吲哚7甲酰胺粗品16G，异丙醇/乙酸乙酯（15）重结晶，得到116G产品，纯度95。0024该化合物结构通过核磁共振得到了确认1HNMR400MHZ,CDCL3805D,J76HZ,2H,759T,J76HZ,1H,说明书CN104230782A5/5页8747T,J76HZ,2H,735S,1H,706S,1H,566BRS,440T,J64HZ,2H,351T,J84HZ,2H,328T,J80HZ,2H,323M,1H,302T,J80,2H,271DD,J48,136HZ,1H,257DD,J80,136HZ,1H,208PENT,J62HZ,2H,134BRS,119D,J60HZ,。
20、3H。0025实施例3在50ML单口茄型瓶中加入52R2氨基丙基2,3二氢13苯甲酰氧基丙基1H吲哚7甲酰胺12G，222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙基溴122G，碳酸钠367MG，叔丁醇10ML，90反应约24H，反应液减压浓缩干，加入二氯甲烷15ML搅拌、过滤，滤饼用5ML二氯甲烷洗涤2次，滤液用005N磷酸水溶液洗涤（15ML3），有机相弃去，水相用的二氯甲烷萃取（15ML），有机相弃去，将水层用碳酸钠调节至PH9，乙酸丁酯萃取（20ML2）；有机相合并，用025N磷酸二氢铵水溶液洗涤（20ML2），饱和食盐水洗涤（15ML），无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到苯甲酸3（7甲酰胺52R222。
21、2,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯125G，为白色固体，纯度98。化合物结构通过核磁共振得到了确认，结果如下1HNMR400MHZ,CDCL3806D,J76HZ,2H,759T,J76HZ,1H,747T,J76HZ,2H,736S,1H,708S,1H,707690M,4H,555BRS,440T,J64HZ,2H,433Q,J84HZ,2H,409418M,2H,350T,J84HZ,2H,326T,J76HZ,2H,296316M,2H,277DD,J62,132HZ,1H,258DD,J72,132HZ,1H,208PENT,J68HZ,2H,128BR。
22、S,112D,J60HZ,3H实施例4在25ML单口烧瓶中依次加入苯甲酸3（7甲酰胺52R2222,2,2三氟乙氧基苯氧基乙氨基丙基2,3二氢1H吲哚1基）丙酯（047G），甲醇（3ML），水（1ML），KOH（55MG），室温搅拌过夜，减压除去有机溶剂，水相加入02MOL/L的磷酸调PH值至42，乙酸丁酯萃取（15MLX3），有机相弃去，水相用NA2CO3调PH至10，用乙酸乙酯萃取（15MLX3）有机相合并，饱和食盐水洗涤（15ML），无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到赛洛多辛产品300MG，纯度992。说明书CN104230782A1/2页9图1图2说明书附图CN104230782A2/2页10图3说明书附图CN104230782A10。