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1、(10)申请公布号 CN 104109157 A (43)申请公布日 2014.10.22 CN 104109157 A (21)申请号 201410377806.2 (22)申请日 2014.08.04 C07D 409/10(2006.01) (71)申请人 山东康美乐医药科技有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区颖秀路 2766 号生产楼 1-101-501 (72)发明人 耿凤娈 李光勇 刘晓君 范明伟 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 代理人 刘丽 (54) 发明名称 卡格列净的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及卡格列净制备技术领域， 特别 涉及一。
2、种卡格列净的制备方法： 以四特戊酰 基 -alpha-D- 溴代吡喃葡萄糖为原料与联硼酸 频那醇酯发生亲电取代反应生成化合物 ； 以 2-(4- 氟苯基 )-5-(5- 碘 -2- 甲基苯基 ) 甲基 噻吩为原料在催化剂作用下与化合物反应生成 化合物 ； 化合物经碱性条件下水解， 脱保护 基得到卡格列净。 本发明的制备卡格列净的方法， 合成路线大为缩短， 仅有三步， 简化了操作工艺， 反应条件较为温和， 后处理简便易行， 更适合工业 化生产要求， 不仅节省生产时间和劳动成本， 而且 降低了生产成本， 大幅度提高了反应的收率， 本路 线总收率达到 60% 以上。 (51)Int.Cl. 权利要求。
3、书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 104109157 A CN 104109157 A 1/1 页 2 1. 一种卡格列净的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： （1） 四特戊酰基 -alpha-D- 溴代吡喃葡萄糖与联硼酸频那醇酯发生亲电取代反应生成 四特戊酰基 -alpha-D- 吡喃葡萄糖硼酸频那醇酯 ； （2） 2-(4- 氟 苯 基 )-5-(5- 碘 -2- 甲 基 苯 基 ) 甲 基 噻 吩 或 2-(4- 氟 苯 基)-5-(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩与四特戊酰基-。
4、alpha-D-吡喃葡萄糖硼酸频那醇 酯反应生成三 （2,2-二甲基丙酸） - （2S,3S,4R,5R,6R） -2-(3-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基) 甲基 )-4- 甲基苯基 )-6-（新戊酰氧基甲基） 四氢 -2H- 吡喃 -3,4,5- 三基酯 ； （3） 三 （2,2- 二甲基丙酸） -（2S,3S,4R,5R,6R） -2-(3-(5-(4- 氟苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲基苯基 )-6-（新戊酰氧基甲基） 四氢 -2H- 吡喃 -3,4,5- 三基酯水解脱保护基 得到化合物卡格列净。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 （1） 中亲。
5、电取代反应中使用钯催化剂， 四特戊酰基 -alpha-D- 溴代吡喃葡萄糖与钯催化剂的摩尔比为 20-100: 1。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于所述钯催化剂为氯化钯、 氢氧化钯、 醋酸钯、 硝酸钯、 烯丙基氯化钯二聚体、 双 ( 苯甲腈 ) 氯化钯、 双 ( 二亚苄基丙酮 ) 合钯、 1,1- 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 合氯化钯、 双 ( 三苯基膦 ) 二茂铁合氯化钯、 四 ( 三苯膦 基 ) 钯、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯、 双 (1,2- 双 ( 二苯基膦 ) 乙烷 ) 钯、 二氯二 ( 三环己基 瞵 ) 钯、 反 - 二氯双 ( 三 -O- 甲苯膦 。
6、) 钯、 (1,5- 环辛二烯 ) 二氯化钯、 氯钯酸钠、 三 ( 二亚 苄基丙酮 ) 二钯 - 氯仿加合物、 三苯基膦醋酸钯、 双 ( 乙腈 ) 氯化钯、 1,3- 双二苯基磷丙 烷 氯化钯或四 ( 三苯基膦 ) 钯。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中反应温度为 0 -160， 反 应时间为 30 分钟至 24 小时。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （2） 中反应温度为 0 -200， 反 应时间为 30 分钟至 24 小时。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 是在碱性条件下进行水解， 使 用的碱。
7、性试剂为有机碱或无机碱。 7. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于有机碱为甲醇钠、 乙醇钠、 醋酸钠、 醋 酸钾、 氨基钠、 三苯甲基钠、 叔丁醇钾、 吡啶、 哌啶、 三甲胺、 三乙胺、 三丙胺或二异丙基乙基 胺 ； 无机碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠或氢氧化钾。 8. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 中反应温度为 0 -200， 反 应时间为 30 分钟至 24 小时。 权 利 要 求 书 CN 104109157 A 2 1/6 页 3 卡格列净的制备方法 0001 技术领域 本发明涉及卡格列净制备技术领域， 特别涉及一种卡。
8、格列净的制备方法。 0002 背景技术 卡格列净 （canagliflozin） ， 商品名为 Invokana， 由强生公司研发的新型 SGLT2 抑制剂， 用于治疗型糖尿病， 2013 年 3 月 29 日， 美国 FDA 批准了强生 Invokana 片 (canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者 ； 2013年9月， 卡格列净获得了欧洲药品管 理局 （EMA） 批准用于治疗成人 2 型糖尿病。此外， 卡格列净还获得了澳大利亚的批准。卡 格列净是强生公司最有前途的药物候选者之一。强生公司旗下杨森部门具有该药在北美、 南美、 欧洲、 中东、 非洲、 澳大利亚、 新西兰及一些亚。
9、洲国家的销售权。 0003 卡格列净的化学名称为 (1S)-1,5- 脱氢 -1-C-3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基 甲基 -4- 甲基苯基 -D- 葡萄糖醇， CAS 号为 842133-18-0， 结构式如所示。 0004 （） 卡格列净为 FDA 批准的第一个 SGLT2 抑制剂， 属于选择性钠 - 葡萄糖共转运体 2 （SGLT2）抑制剂的一类新药， 钠 - 葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型， SGLT2 为其中一个亚型， 在近肾小管表达， 参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收， 卡 格列净能抑制 SGLT2， 使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收， 降低肾葡萄糖阈。
10、 （RTG） ， 从而 降低血糖浓度。临床用于型糖尿病。卡格列净是上市的第一个 SGLT2 抑制剂， 日服一次， 即可达到降血糖效果具有良好的耐受性， 药物相互作用低， 具有广阔的临床应用前景。 目前 已在多个国家上市。 0005 目前， 对卡格列净的制备方法国内外已有文献报道， WO2005012326 公开了， 以 5- 溴 -2- 甲基苯甲醛为起始原料， 经与 2- 氯噻吩反应， 与 2,3,4,6- 四 -O- 三甲基硅烷 基-D-葡萄糖酸-1,5-内酯反应， 再与甲基磺酸的甲醇溶液发生反应得到粗甲醚化合物， 再 与三甲基硅烷及三氟化硼乙醚溶液反应得到目标产物， 具体合成路线如下 ： 。
11、说 明 书 CN 104109157 A 3 2/6 页 4 WO2009035969 及 WO2012140120 公开了， 以对氟溴苯为起始原料， 与镁粉形成格式试 剂， 再与2-溴噻吩反应得到2-(4-氟苯基)-噻吩， 后者与5-碘-2-甲基苯甲酰氯反应， 得 到的产物， 经还原去羰基， 与 2,3,4,6-O- 四特戊酰基 -alpha-D- 吡喃葡萄糖溴化物反应， 水解脱保护基得到目标产物， 具体合成路线如下 ： 以上现有技术公开的制备卡格列净的合成方法均比较复杂， 步骤较长， 延长了生产周 期， 反应条件较为苛刻， 后处理较为繁琐， 路线总收率不高。 0006 发明内容 为了解决以。
12、上现有技术中制备卡格列净存在反应步骤较长、 工艺繁琐、 反应条件苛刻、 说 明 书 CN 104109157 A 4 3/6 页 5 后处理复杂、 路线总收率不高的问题， 本发明提供了一种反应步骤更短， 收率高的制备卡格 列净的新方法。 0007 本发明是通过以下措施实现的 ： 一种卡格列净的制备方法， 包括以下步骤 （1） 以四特戊酰基 -alpha-D- 溴代吡喃葡萄糖 （） 为原料与联硼酸频那醇酯 （） 发生 亲电取代反应生成化合物 （） ； （2） 以 2-(4- 氟苯基 )-5-(5- 碘 -2- 甲基苯基 ) 甲基 噻吩 （） 为原料在催化剂作 用下与步骤 （1） 得到的化合物 （。
13、） 反应生成化合物 （） ； （3） 取步骤 （2） 得到的化合物 （） 经碱性条件下水解， 脱保护基得到化合物 （） 即卡 格列净。 0008 整个反应过程如下式 ： 本发明提供的制备卡格列净的新方法， 其中步骤 （1） 中所使用到的钯催化剂可以为下 列试剂之一 ： 氯化钯、 氢氧化钯、 醋酸钯、 硝酸钯、 烯丙基氯化钯二聚体、 双 ( 苯甲腈 ) 氯化 钯、 双 ( 二亚苄基丙酮 ) 合钯、 1,1- 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 合氯化钯、 双 ( 三苯基膦 ) 二茂铁合氯化钯、 四(三苯膦基)钯、 三(二亚苄基丙酮)二钯、 双(1,2-双(二苯基膦)乙 烷 ) 钯、 二氯二 ( 三环。
14、己基瞵 ) 钯、 反 - 二氯双 ( 三 -O- 甲苯膦 ) 钯、 (1,5- 环辛二烯 ) 二氯 化钯、 氯钯酸钠、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 - 氯仿加合物、 三苯基膦醋酸钯、 双 ( 乙腈 ) 氯化 钯、 1,3- 双二苯基磷丙烷 氯化钯、 四 ( 三苯基膦 ) 钯等。优选 1,1- 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 合氯化钯 (PdCl2(dppf)。其中卤代芳烃、 联硼频那酸酯的用量摩尔比为 1:1-1: 2, 卤代芳烃与钯催化剂的用量摩尔比为 20:1-100: 1。 0009 其中步骤 （1） 反应溶剂为为 DMF、 二氧六环、 四氢呋喃、 DMSO、 二氯甲烷、 三氯甲烷 。
15、说 明 书 CN 104109157 A 5 4/6 页 6 （氯仿） 、 甲苯、 丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。 反应温度可以在0-160， 作为优选反应温度为 20 -60， 反应时间以反应完全为准， 可以为 30 分钟至 24 小时。其 中步骤 （1） 的使用的碱性试剂为下列试剂之一 ： 有机碱， 如甲醇钠、 乙醇钠、 醋酸钠、 醋酸 钾、 氨基钠、 三苯甲基钠、 叔丁醇钾、 吡啶、 哌啶、 三甲胺、 三乙胺、 三丙胺或二异丙基乙基胺 等 ； 无机碱， 如碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾， 优选碱性试剂为 醋酸钾， 卤代芳烃与醋酸钾的用量摩尔比。
16、为 1:1-1: 3。 0010 本发明提供的制备卡格列净的方法， 其中步骤 （2）所用到的原料化合物 （） 可以为下列之一 ： 2-(4- 氟苯基 )-5-(5- 碘 -2- 甲基苯基 ) 甲基 噻吩、 2-(4- 氟苯 基 )-5-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 甲基 噻吩。 0011 其中步骤 （2） 的使用的碱性试剂为下列试剂之一 ： 有机碱， 如甲醇钠、 乙醇钠、 醋 酸钠、 醋酸钾、 氨基钠、 三苯甲基钠、 叔丁醇钾、 吡啶、 哌啶、 三甲胺、 三乙胺、 三丙胺或二异丙 基乙基胺等 ； 无机碱， 如碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾， 化合物 （） 。
17、与碱的用量摩尔比为 1:1-1: 3。 0012 其中步骤 （2） 的反应溶剂为 DMF、 二氧六环、 四氢呋喃、 DMSO、 二氯甲烷、 三氯甲烷 （氯仿） 、 甲苯、 丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。 反应温度可以在0-200， 作为优选反应温度为 0 -60， 反应时间以反应完全为准， 可以为 30 分钟至 24 小时。 0013 本发明提供的一种卡格列净的制备方法， 其中步骤 （3） 所用到的碱性试剂为下列 之一 ： 有机碱， 如甲醇钠、 乙醇钠、 醋酸钠、 醋酸钾、 氨基钠、 三苯甲基钠、 叔丁醇钾、 吡啶、 哌 啶、 三甲胺、 三乙胺、 三丙胺或二异丙基乙基胺等 ； 无机。
18、碱， 如碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳 酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾， 优选碱性试剂为甲醇钠。 0014 其中步骤 （3） 的反应溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 二氯甲烷、 乙酸乙 酯、 乙酸丁酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 异丙醚、 三氯甲烷 （氯仿） 、 丙酮等的一种或两种及多种 上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在 0 -200， 作为优选反应温度为 20 -80， 反应 时间以反应完全为准， 可以为 30 分钟至 24 小时。 0015 本发明的优点 ： （1） 本发明的制备卡格列净的方法， 采用钯催化剂催化合成技术， 合成路线大为缩短， 仅有三步， 简化了操作工。
19、艺， 反应条件较为温和， 后处理简便易行， 更适合工业化生产要求， 不仅节省生产时间和劳动成本， 而且降低了生产成本， 大幅度提高了反应的收率， 本路线总 收率达到 60% 以上 ； （2） 在制备化合物 （） 时， 本路线采取先将化合物 （） 四特戊酰基 -alpha-D- 溴代吡 喃葡萄糖与联硼酸频那醇酯发生取代反应， 得到的化合物 （） 中的硼酸频那醇酯基更易离 去， 提高了反应收率 ； （3） 在由化合物 （） 得到化合物 （） 的过程中， 本路线采用同一反应体系中进行两步 反应的方法， 在化合物 （） 经与联硼酸频那醇酯反应得到化合物后， 无需后处理， 直接在 原反应体系中加入化合物。
20、 （） 进行反应得到化合物 （） ， 简化了操作工艺， 缩短了生产周 期， 后处理简便易行， 提高了反应的收率， 降低了生产成本， 路线中使用的催化剂反应完毕 后易于除去， 更适合工业化大生产。 0016 具体实施方式 ： 以下实施例是对本发明的进一步说明， 包括但不限于以下实施例。下面参照实施例详 说 明 书 CN 104109157 A 6 5/6 页 7 细阐述本发明， 但是本领域技术人员应当理解， 本发明并不限于这些实施例以及使用的制 备方法。而且， 本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、 组合、 改良 或修饰， 但这些都将包括在本发明的范围内。 0017 实施例 1。
21、 （1） 四特戊酰基 -alpha-D- 吡喃葡萄糖硼酸频那醇酯 （） 的制备 氮气保护下， 在 50ml 反应瓶中， 将 1,1- 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 二氯化 钯 ( PdCl2(dppf)） (0.22g,0.3mmol)，醋 酸 钾 (3.0g,30mmol) 及 联 硼 酸 频 那 醇 酯 （2.8g,10mmol）溶于 12ml DMSO 中， 另加入四特戊酰基 -alpha-D- 溴代吡喃葡萄糖 （5.8g,10mmol） ， 控温于 80， 反应 8 小时， 反应完毕， 无需后处理， 直接进行下一步反应 ； （2） 三 （2,2- 二甲基丙酸） -（2S,3S,4R,。
22、5R,6R） -2-(3-(5-(4- 氟苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲基苯基 )-6-（新戊酰氧基甲基） 四氢 -2H- 吡喃 -3,4,5- 三基酯 （） 的制备 在上述反应的反应液中， 加入化合物 （） 2-(4- 氟苯基 )-5-(5- 碘 -2- 甲基苯基 ) 甲基 噻吩 （4.9g,12mmol） ， 控温于 15， 反应 4 小时， 反应完毕， 以乙酸乙酯 / 水萃取 （V/ V=1:1） ， 水层以乙酸乙酯洗涤两次， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到化合物 （） （7.7g） 总收率 ： 85% ； （3） (1S)-1,5-脱氢-1-C-3-5-(。
23、4-氟苯基)-2-噻吩基甲基-4-甲基苯基-D-葡 萄糖醇 （卡格列净） 的制备 在 50ml 反应瓶中， 加入化合物 （4.0g,5mmol） 及 20ml 甲醇 , 室温搅拌 , 溶解， 加入 甲醇钠 （28% 的甲醇溶液） ， 控温于 60， 反应 16 小时， 冷却至室温， 得到的淡黄色溶液加入 7ml 水及晶种， 于 -5搅拌 1 小时， 过滤得到目标化合物卡格列净 （1. 8g） , 收率 88%， 纯度 94%。m.p:105-107 ;ESI-MS:445(MH+).1HNMR(CD3OD) 7.5(m,2H),7.3(m,1H),7.25(d,1 H,J=7.8Hz),7.1。
24、5(d,1H,J=7.8Hz),7.0(m,3H),6.7(m,1H),4.9(s,4H),4.2(s,2H),4.1(m,1 H),3.9(d,1H,J=12.0Hz),3.7(d,1H,J=12.0Hz),3.45(m,4H),2.3(s,3H)。 0018 实施例 2 （1） 四特戊酰基 -alpha-D- 吡喃葡萄糖硼酸频那醇酯 （） 的制备 氮气保护下， 在 50ml 反应瓶中， 将双 ( 三苯基膦 ) 二茂铁合氯化钯 (0.21g,0.3mmol)， 碳酸钾 (4.1g,30mmol) 及联硼酸频那醇酯 （2.8g,10mmol） 溶于 12ml DMF 中， 另加入四特戊 酰基 。
25、-alpha-D- 溴代吡喃葡萄糖 （5.8g,10mmol） ， 控温于 80， 反应 10 小时， 反应完毕， 无 需后处理， 直接进行下一步反应 ； （2） 三 （2,2- 二甲基丙酸） -（2S,3S,4R,5R,6R） -2-(3-(5-(4- 氟苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲基苯基 )-6-（新戊酰氧基甲基） 四氢 -2H- 吡喃 -3,4,5- 三基酯 （） 的制备 在上述反应的反应液中， 加入化合物 （） 2-(4- 氟苯基 )-5-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 甲基 噻吩 （4.9g,12mmol） ， 控温于 20， 反应 8 小时， 反应完毕， 以。
26、二氯甲烷 / 水萃取 （V/ V=1:1） ， 水层以二氯甲烷洗涤两次， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 浓缩得到化合物 （） (7.0g)， 总收率 ： 75% ； （3） (1S)-1,5-脱氢-1-C-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基-4-甲基苯基-D-葡 萄糖醇 （卡格列净） 的制备 在 50ml 反应瓶中， 加入化合物 （4.0g,5mmol） 及 20ml 甲醇中 , 室温搅拌使之溶解， 加入甲醇钠 （28% 的甲醇溶液） ， 控温于 60， 反应 16 小时， 冷却至室温， 得到的淡黄色溶液 说 明 书 CN 104109157 A 7 6/6 页 8 加入 7ml 水及晶。
27、种， 于 -5搅拌 1 小时， 过滤得到目标化合物卡格列净 （1.7g） , 收率 85%， 纯度 90%。m.p:105-107 ;ESI-MS:445(MH+).1HNMR(CD3OD) 7.5(m,2H),7.3(m,1H),7.2 5(d,1H,J=7.8Hz),7.15(d,1H,J=7.8Hz),7.0(m,3H),6.7(m,1H),4.9(s,4H),4.2(s,2H),4. 1(m,1H),3.9(d,1H,J=12.0Hz),3.7(d,1H,J=12.0Hz),3.45(m,4H),2.3(s,3H)。 0019 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受实施例的限 制， 其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、 修饰、 组合、 替代、 简化均应为 等效替换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 104109157 A 8 。