本发明有关于新颖之羟基-嘧啶衍生物，更特别地系有关2-胺基及经取代之胺基-5-羟基-4-甲基嘧啶。本发明亦关于此等新颖化合物之制法及有关包含此新颖化合物作为有效成分之制药组合物。 英国专利电请案第2045756号，公布于1980年11月5日，揭示2-异丙胺基-5-羟基-嘧啶作为肌营养不良治疗剂。于此先前申请案中未揭示任何4-甲基类似物。
慢性胃及十二指肠溃疡（共同为所熟知之消化性溃疡）为种种治疗（包括特殊饮食，药物治疗及外科手术，根据状况之严重度而定）之目标。有用于胃之高酸度及消化性溃疡之治疗特殊价值治疗剂为组织胺-H2接受器拮抗剂，该拮抗剂阻断生理有效化合物组织胺于动物体内H2-接受器位置之作用及由此抑制胃酸分泌。
美国专利案第4，435，396号揭示某些2-胍基-4-（2-经取代之胺基-4-咪唑基）-噻唑衍生物作为细胞保护性H2-拮抗剂于老鼠中抑制乙醇诱导之溃疡，于是于抑制胃溃疡中具临床价值。美国专利案第4，435，396号之细胞保护性H2-拮抗剂自中间产物2-胺基-5-乙醯咪唑制得，而此等主要地中间产物自2-胺基-5-乙醯恶唑经由重新排列反应制得，该制法揭示于美国专利案第4，435，396号。
本发明之5-羟基吡啶衍生物（该衍生物其本身未揭示于美国专利案第4，435，396号中）为前述重新排列之主要产物且其制备更详细地叙述于下文中。
现已发现，新颖之5-羟基-嘧啶衍生物呈揭示于美国专利案第4，435，396号中一般反应中之副产物而产生，但于该申请案之揭示中就其本身未加以独立或叙述，而该衍生物为有价值之治疗剂。
故根据本发明提供了药理有效的经取代的具下列通式之嘧啶衍生物：
其中R为氢或（C1-C15）烷基及R′为氢，（C1-C15）烷基，（C5-C8）环烷基，（C3-C15）烯基、苯基、呋喃基，噻吩基、（C7-C20）苯烷基或经取代的苯烷基其中取代物为囟素基，（C1-C3）烷基，（C1-C3）烷氧基或三氟甲基;或R及R′连同氢原子彼等连接而形成一氮六圆基，经取代的一氮六圆基中取代物为（C1-C15）烷基或（C7-C20）苯烷基，或吡咯啶基群，或其制药可接受酸加成盐。
本发明之新颖化合物于试管内为白三烯合成之抑制剂及5-脂氧化酶酵素（5-LO）之强力抑制剂，此点造成彼等于气喘，发炎、心肌痉孪、牛皮癣及癌之治疗中为有价值之制剂。此外此化合物为“细胞保护剂”，即彼等于老鼠中抑制乙醇诱导之溃疡形成及由此彼等成为非抗分泌性抗溃疡剂。
本发明较佳之化合物为式（1）之2-胺基-5-羟基-4-甲基嘧啶衍生物，其中R为氢或甲基及R′为氢，（C1-C10）烷基、环戊基、环己基，（C6-C8）烯基，苯基、呋喃基、嘧吩基、（C7-C12）苯烷基或经取代之苯烷基其中取代物为氮基，（C1-C3）烷基，甲氧基或三氟甲基;或R及R′共同与氮原子彼等联接形成一氮六圆基，经取代之一氮六圆基其中取代物为（C7-C12）苯烷基，或吡咯啶基，或其制药可接受酸加成盐。
更佳之化合物为式（1）中彼等之R为氢或甲基及R′为（C6-C10）烷基，环戊基，环己基，（C6-C8）烯基，苯基，（C7-C12）苯烷基或经取代之苯烷基其中取代物为氯基，（C1-C2）烷基，甲氧基或三氟甲基;或R及R′共同与氮原子彼等联接形成一氮六环基，经再代之一氮六环基其中取代物为（C7-C12）苯烷基，或吡咯啶基。或其制药可接受酸加成盐。
特别佳之化合物如下：
式（1）之化合物中R为氢及R′为（CH2）6C6H5，即2-〔N-（6-苯基己胺基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶，或其盐酸盐;
式（1）化合物中R为氢及R′为（CH2）4C6H5，即2-〔N-（4-苯基丁胺基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶，或其盐酸盐;以及
式（1）化合物中R及R共同与氮原子彼等联接形成如下式之基：
即2-〔4-（3-苯丙基）-N-一氮六圆基〕-5-羟基-4-甲基嘧啶或其酸盐。
本发明亦提供新颖之方法以制备具下列通式之化合物：
其中R为氢或（C1-C15）烷基及R′为氢，（C1-C15）烷基，（C5-C8）环烷基，（C9-C15）烯基，苯基，呋喃基，噻吩基，（C7-C20）苯烷基或经取代之苯烷基其中取代物为囟基，（C1-C3）烷基，（C1-C3）烷氧基或三氟甲基;或R及R′共同与氮原子彼等联接形成一氮六环基，经取代之一氮六环基其中取代物为（C1-C15）-烷基或（C7-C20）苯烷基，或吡咯啶基，或其实质地纯度形式之酸加成盐;该方法包含如式（Ⅱ）之5-乙醯基-2-胺基噁唑
与如通式RR′NH之胺于水之存在下于90°至125℃之范围内之温度下反应，自结果所得之产物混合物单离出式（Ⅰ）之理想化合物，如有要求，经由与适当之酸反应转化此化合物或制药可接受酸加成盐。
上述式（Ⅱ）之5-乙醯基-2-胺基噁唑为所熟知之化合物。Kochetikov等人，化学摘要54∶14230h（1060）。制备此化合物较佳之方法揭示于美国专利案第4，435，396号中，并重覆于下文中。
使用于根据本发明之化合物之制备中的胺通常可经济地使用或可经由标准方法制成。制备6-苯乙胺（该物为本发明特性化合物之开始胺）之特殊方法特别叙述于下文中。
式（Ⅰ）化合物之制备可由下列反应图解说明：
进行上述方法之一般程序包含将5-乙醯基-2-胺基噁唑（式Ⅱ）;3-6当量之式RR′NH之胺及水之混合物于温度90°至125℃（外部的）加热直至所有恶唑消耗为止，以t.l.c.监视之（2-96小时）。然后混合物浓缩，如有需要时蒸馏以移除过剩之胺，残余物经由矽石胶使用4∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液层析。理想之式（Ⅰ）嘧啶首先溶离并自适当溶剂中再结晶。对于根据本发明之特殊化合物较佳之溶剂于实例中获得。
如有要求，然后式（Ⅲ）之咪唑便用19∶1氯仿/甲醇为流洗液自柱中溶离。如上说明，式（Ⅲ）之2-胺基-5-乙醯基咪唑于保护细胞之噻唑衍生物之制备中为主要中间产物，揭示于美国专利案第4，435，396号中。
此处式（Ⅰ）之嘧啶产物为油状物，它可经由溶解于醇中，加盐酸气体至饱和，蒸发醇，接著以醚稀释残余物而转化成盐酸盐。
式（Ⅰ）之新颖化合物用作为脂氧化酶合成抑制剂及作为细胞保护剂以治疗各种肺的，胃肠的，炎性的，皮肤病学的及心血管的症状，甚至癌症。特别的，单独有效剂亦或与其他有效剂二者，此化合物均有益于治疗气喘，支气管炎，消化溃疡，牛皮癣，关节炎，炎性肠疾患或心血管痉孪，例如急性心肌梗塞。
根据本发明进一步提供一种制药组合物包含制药有效量之式（Ⅰ）化合物或其制药可接受酸加成盐与制药可接受稀释剂或载体之混合物。
根据本发明之制药组合物亦可包括标准频固醇抗炎剂或加成性胃抗分泌剂。
已发现本发明之化合物与前述有效剂共同使用特别有益。不期望受任何理论限制，其可显示本发明之化合物与其他本文中定义之有效剂共同给药产生之有益之作用不仅由于两种有效剂之增效性或加成作用，亦由于此一事实：即本发明之化合物具有趋势以抑制由于其他药剂单独使用所引起之有害副作用，例如由非频固醇抗发炎剂所引起之胃刺激。
本发明更进一步提供气喘，支气管炎，消化性溃疡，牛皮癣，关节炎，炎性肠疾患或急性心肌便塞之患者之疗法，该方法包含给药给患者制药有效量之式（Ⅰ）化合物或其制药可接受酸加成盐。
根据上述较佳具体实施例，本发明再进一步提供关节及炎性病症之患者之疗法，该方法包含共同给药与病人制药有效量之式（Ⅰ）化合物或其制药可接受酸加成盐及标准非类固醇抗发炎剂。
本发明亦提供消化性溃疡及其他胃肠疾患病人之疗法，该疗法包含共同给药与病人制药有效量之式（Ⅰ）化合物或其制药可接受酸加成盐及额外之胃抗泌剂。
使用于上述本发明之具体实施例中之较佳之抗发炎剂为：
阿斯匹灵：
1-（p-氯苯甲醯基）-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，熟知者如indomethacin及说明于美国专利案第316，165，4号中者（现已满期）：
（+）-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸，熟知者如naproxen及说明于美国专利案第3641161号中者;
2-〔（2，6-二氯苯基）胺基〕-苯乙酸，单钠盐，熟知者如diclofenac;
α-甲基-4-（2-甲丙基）-苯乙酸，熟知者如ibuprofen及说明于美国专利案第3385886号者;及
4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1.2-苯骈噻啡-3-羧醯胺1.1-二氧化物，熟知者如piroxicam及说明于美国专利案第3591584号中者。
可与本发明之化合物共同给药之较佳胃抗分泌剂包括：
2-氰基-1-甲基-3-〔2-｛〔（5-甲基咪唑-4-基）甲基〕硫基｝乙基〕胍，熟知者为cimetidine及说明于美国专利案第39503333号者;
N-〔2-｛5-〔（二甲胺基）甲基〕呋喃甲基〕硫基｝乙基〕-N-甲基-2-硝基-1.1-乙二胺，熟知者为ranitidine;
3-〔〔〔2-（二胺基甲烷）胺基〕-4-噻唑基〕甲硫基〕-N′-2-胺磺醯基丙醯甲脒，熟知者为famotidine;
2-氰基-1-〔2-〔〔（5-甲基咪唑-4-基）甲基〕硫基〕乙基〕-3-（2-丙炔基）胍单盐酸盐，熟知者为etintidine;
5-胺基-1-甲基-1H-1，2，4-三氮唑-5-基〔3-（α-一氮六圆基-m-苄基氧〕胺，熟知者为lamtidine;及
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑及其囟化氢盐，特别为溴化氢，说明于美国专利案第4374843号中。
为了治疗上述各种情况，本发明之化合物可单独或与其他所述有效制合并，经由各种投药之适当途径包括口服，注射及局部投予需要治疗之病人。
通常，本发明之有效化合物之治疗有效剂量限于欲处理之病人之每公斤体重每天自1至100mg，以每天1至20/mg/公斤之剂量较佳。
当与其他有效制剂合并使用时，如上述，本发明之有效化合物与治疗有效量之其他有效制剂共同给药。例如，于炎性之治疗中治疗有效每日剂量之本发明之化合物须与20mg pirozicam共同给药。
于另一实例，于消化性溃疡之治疗中，治疗有效量之本发明产物须与300mg cimetidine共同给药每日4次。
剂量改变必然将根据病人之情况，及医师于给药之责任决定对个别病人之适当剂量。
下列制备例说明使用于制备根据本发明之化合物之开始化合物之制备，随后之实例说明根据本发明之方法制备式（Ⅰ）之化合物。
制备例A
5-乙醯基-2-胺基噁唑（式（Ⅱ））之制备
132.3g（0.80mole）2-溴-1-羟基-3-氧-1-丁烯，120.1g（2.0mole）脲，及1.85ml丙酮之混合物于回流加热并由上搅拌1小时。混合物浓缩，油残余物置于600ml水中，然后以浓氢氧化铵致使成碱性。于室温搅拌0.5小时后，沈淀物形成。收集此沈淀，于真空中乾燥而获得61.1g粗产物。滤液再浓缩，油残余物置于50ml水中再以浓氢氧化铵致使成碱性。搅拌一整夜后单离出为数为17.6g之第二部份粗产物。二部份合并由甲醇中再结晶而获得50.3g 50%）5-乙醯基-2-胺基噁唑，熔点214°＝215℃。
制备例B
6-苯基己胺之制备
a.6-苯己腈500g（284mole）6-溴己腈于550ml苯中之溶液冷却至5℃并于超过10分钟时间内分成几份加入77.3g（.580mole）无水氯化铝。移开冰浴，急剧搅拌之混合物缓慢加热至回流。回流2小时后，混合物冷却至室温，然后缓慢倾至50ml浓盐酸及250ml冰水之混合物中。液层分开，水性部份以每分125ml醚萃取二次。合并之有机抽取物先后以100ml饱和碳酸氢钠溶液，100ml饱和氯化钠溶液清洗，然后经由硫酸钠乾燥，过滤，蒸发而留下53g粗红色/褐色油。于减压下蒸馏而产生42.4g（86%）腈为浅黄色油，沸点136°-140℃/2.5mmHg。
b.6-苯己胺42.4g（.245mole）6-苯己腈，3g Raney镍，200ml乙醇，及30ml浓氢氧化铵之混合物于43psi及室温氢化24小时。独媒经由过滤移除，滤液浓缩而留下油。于减压下蒸馏产生32.8g（75.6%）6-苯己胺为无色油，沸点118°＝123℃/1.5mmHg.NMR（CDCl3）：7.20（s.5H）;2.80-2.55（m，4H）;1.80＝1.10（m，8H）;1.00（s，2H-可与D2O交换的）。
类似之苯烷基胺可以类似例述于制备例B中使用适当开始物质之方式制备。
制备例C
6-（P-氯苯基）己胺之制备
6-（P-氯苯基）己烯酸（Ⅳ）
二甲磺酸（dimsylate）钠之溶液（以12.5g之50%氢化钠及乾燥DMSO制成）于30°-35℃搅拌，并分次加入39.1g（.088mole）5-三苯基戊酸溴。结果获得之暗红色溶液于室温搅拌10分钟，然后以超过10分钟时间滴加10.0g（0.068mole）p-氯苯甲醛于20ml乾燥DMSO中之溶液（需要冷却以保持30°-35℃之温度）。混合物于室温搅拌18小时，然后倾入300ml水中并6N盐酸酸化至pH2。混合物以每份500ml之乙酸乙酯萃取两次。合并之乙酸乙酯部份以每份35ml之氢氧化钠萃取三次。合并之氢氧化钠萃取物以6N盐酸使之成pH3，然后以乙酸乙酯再萃取。合并之乙酸乙酯萃取物经过硫酸镁乾燥，过滤，蒸发剩下半固体经由矽石胶层析以19∶1氯甲烷/甲醇为流洗液。产物以定量产生中单离而为三苯基磷氧化物污染，但具适当之纯度使用于次一步骤。
6-（P-氯苯基）己酸（Ⅴ）
49.3g（o.219mole）6-（p-氯苯基）己-5-稀酸，3.0g10%pd/c，及300ml乙酸乙酯之混合物于45psi及室温氢化20小时。触媒经由通过寅式盐垫之过滤移除，滤液浓缩获得21.3g（43%）之Ⅴ为油状物，该Ⅴ产物不须进一步纯化即可使用。
6-（p-氯苯基）己胺（Ⅵ）。
21.3g（0.094mole）之6-（p-氯苯基）己酸（Ⅴ）及95ml二氯化亚磺醯之混合物于回流加热3小时。冷却混合物然后浓缩。残余物溶解于45ml醚中，此溶液于5℃缓慢加至67ml浓氢氧化铵。加入后，混合物于5℃急剧搅拌1小时，然后以100ml水稀释并以醚萃取。合并之醚萃取物乾燥（硫酸镁），过滤并蒸发，留下16.4g（77%）之Ⅵ为褐色固体，熔点87°-89℃。
6-（p-氯苯基）己胺（Ⅶ）
16.4g（0.073mole）6-（p-氯苯基）己胺（Ⅶ）于30ml乾四氢呋喃中之溶液于0℃氢蒙氯下滴加-170ml 1.0M二硼氢/四氢呋喃溶液（Aldrich）搅妥之溶液。加入后，混合物于0℃搅拌15分钟，然后加热至回流并保持于此2.5小时。混合物冷却至室温，小心加入85ml 6N盐酸以使反应骤冷。移除溶剂，水性混合物以10%氢氧化钠溶液致使成pH10。水性混合物以每份60ml之乙酸乙固萃取3次。合并之乙酸乙酯萃取物以饱和氯化钠溶液清洗，经硫酸钠乾燥，过滤，蒸发而剩余油。于减压下蒸馏产生式Ⅶ化合物10.4g（67%）为无色油，沸点为108°-115℃（0.3torr）。
类似之经取代之苯烯胺可以类似说明于制备例c中之方式使用于适当之开始烷酸衍生物而制成。
实例1
2-〔N-（6-苯己胺基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R＝C3H5（CH2）6〕
3.0g（.024mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑（制备例A），15ml 6-苯己基胺（制备例B），及3.3ml水之混合物于110℃加热4.5小时。混合物冷却至室温，加入15ml异丙醇，使混合物于5℃静置17小时。收集并储起结果所得之沈淀物即2-〔N-（6-苯己胺基）〕-5-乙醯基-1H-咪唑。滤液浓缩产生油，该油经矽石胶层析使用1∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。此低极性物料即期望之产物，该产物初单离时为油状但静置即固化。自4∶1己烷/甲苯再结晶产生81mg（12%）题示化合物为褐色结晶固体，熔点72°-74℃。
分析：计算值.C，71.55;H，8.12;N，14.72。
实测值.71.55;7.87;14.66。
实例2
2-〔N-（5-苯戊胺基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝C6H5（CH2）5〕
2.5g（0.020mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，15ml5-苯戊胺，30ml水及20ml异丙醇之混合物于回流加热24小时。混合物以冰浴冷却，收集并储起结果所得之沈浣物即2-〔N（5-苯戊胺基）〕-5-乙醯基-1H-咪唑。浓缩滤液，油残余物于高度真空下蒸馏以移除过剩之胺。然后暗色残余物经矽石胶层析使用9∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。此低极性物料为希望之产物该物单离初期为油。以1∶1甲苯/环己烷稀释此油获得34mg（6%）题示化合物，为白色结晶固体，熔点为80°-82℃。
分析：计算值 C，70.82;H，7.99;N，15.49
实测值 70.59;7.79;15.49
实例3
2-〔N-（4-苯丁胺基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′C6H5（CH2）4〕
2.5g（0.020mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，15ml4-苯丁胺，30ml水及20ml异丙醇之混合物于回流加热22小时。混合物冷却并于减压下移除醇。收集并储起沈淀物即2-〔N-（4-苯基-丁胺基）〕-5-乙醯基-1H-咪唑。浓缩滤液，残余物经矽石胶层析使用4∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。低极性物料即希望之产生初期单独时为油，但以己烷稀释时固化而获得445mg（9%）题示化合物为白色结晶固体，熔点101°-104℃。
分析：计算值 C，70.01;H，7.44;N，16.33。
实测值 69.75;7.37;16.14。
实例4
2-〔N-（3-苯丙胺基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′C6H5（CH2）3〕
2.5g（0.020mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，20ml3-苯丙胺，30ml水及10ml异丙醇之混合物于130°（外部之温度）加热9小时。混合物浓缩，残余物于减压下蒸馏以移除过剩之胺。以乙腈稀释此残余物产生沈淀物，即为2-〔N-（3-苯丙胺基）〕-5-乙醯基-1H-咪唑，收集并储起该沈淀物。浓缩滤液，剩下油状物该油经矽石胶层析使用4∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。此低极性物料即为希望之产物，它以固体单离出。自环己烷再结晶而产生0.46g（10%）题示化合物为白色固体，熔点101°-103。
分析：计算值 C，69.11;H，7.04;N，17.27。
实测值 68.89;6.72;16.94。
实例5
2-〔N-（3-（P-氯苯基）丙胺基）〕-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝p Cl-C6H4（CH2）3〕
2.5g（0.02mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，10.5g（0.062mole）3-（p-氯苯基）丙胺，及2.7ml水之混合物于110℃（外部的）加热16小时。混合物冷却至室温并以15ml水稀释。收集并储起果所得之沈淀物即2-〔N-（3-（P-氯苯基）丙胺基）〕-5-乙醯基-1H-咪唑。滤液之浓缩产生油状物，该油经矽石胶层析使用1∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。低极化物料即希望之产物该产物以固体单离。自乙腈再结晶产生0.71g（13%）题示化合物，熔点99°＝110℃。
分析：计算值 C，60.54;H，5.81;N，15.13。
实测值 60.17;5.74;14.85。
实例6
2-〔N（5（P氯苯基）戊胺基）〕-5-羟-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝p Cl-C6H4（CH2）5〕
1.00g（.008mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，3.35g（.017mole）5-（p-氯苯基）-戊胺及1.5ml水之混合物于110℃（外部的）加热20小时。混合物冷却，然后以7ml异丙醇稀释。收集并储起结果所得之沈淀物即2-〔N-5-（p-氯苯基）戊胺基）〕-5-乙醯基-1H-咪唑。滤液浓缩产生油状物，该油状物经矽石胶层析使用1∶1乙酸乙酯/戊烷为流洗液。低极性物料即希望之产物以固体单离。自4∶1乙酸乙酯/己烷再结晶而获得0.59g（24%）题示化合物，为结晶固体，熔点69°-71℃。
分析：计算值 C，62.84;H，6.59;N，13.79。
实测值 63.16;6.59;13.79。
实例7
2-胺基-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝H〕
10g（0.079mole）5-乙醯-2-胺基恶唑及200ml浓氢氧化铵之混合物置于装有冷凝管及气体通入管之500ml三颈圆底烧瓶中。混合物回流加热且胺气吹入混合物中30小时。浓缩混合物，固体残余物拿到乙醇中，经矽石胶层析使用9∶1氯仿/甲醇为流洗液。低极性物料即希望之产物以固体单离出。自乙腈再结晶产生2.3g（22%）结晶固体，熔点202.5°-204℃。
分析：计算值 C，47.99;H，5.64;N，33.50。
实测值 48.15;5.64;33.26。
实例8
2-（N-己胺基）-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝CH2（CH2）5〕
8.0g（0.63mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，44ml戊胺及11ml水之混合物于140℃（外部的）加热1.5小时。混合物冷却至室温，以53ml水稀释。收集并储起结果所得之沈淀物即2-（N-己胺基）-5-乙醯基-1H-嘧唑。浓缩滤液剩下黑色油状物，该油经矽石胶层析使用9∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。低极性物料即希望之产物该产物计2.02g（20%）为褐色固体，熔点90°-91℃。
分析：计算值 C，63.13;H，9.15;N，20.08。
实测值 63.02;9.06;20.09。
实例9
2-（N-辛胺基）-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝CH2（CH2）7〕
3.2g（.025mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，20ml辛胺，40ml水及30ml异丙醇之混合物于110℃（外部的）加热22小时。冷却混合物并收集及储起结果所得之沈淀物2-N-辛胺基-5-乙醯基-1H-嘧唑。浓缩滤液剩下黑色油状物，该油经矽石胶层析使用4∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。低极性物料即希望之产物计302mg分析之纯度之白色固体，熔点84.5°-87℃。
分析：计算值 C，65.78;H，9.77;N，17.70。
实测值 65.39;9.65;17.65。
实例10
2-〔N-（6-p-氯苯基）己胺基〕-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝p ClC6H4（CH2）6〕
2.5g（0.020mole）5-乙醯胺基噁唑，10.4g（0.049mole）6（p-氯苯基）-己胺及3.5ml水之混合物于110℃（外部的）加热20小时。混合物浓缩以移除水，然后经矽石胶层析使用1∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。低极性物料即希望之产物以固体单离出。自4∶1乙酸乙酯/己烷再结晶产生0.65g（11%）题示化合物，熔点69°-72℃。
分析：计算值 C，63.84;H，6.93;N，13.14。
实测值 64.06;6.90;12.87。
实例11
2-（4-苄基-N-一氯六圆基）-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：RRN＝C6H3CH2N-1
3.5g（0.030mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，20ml4-苄基-氮六圆及5.2ml水之混合物于回流加热20小时。混合物冷却至室温并以30ml水稀释。有几层分离开，经矽石胶层析使用1∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。低极性物料即为希望之产物以固体单离出。自甲苯中再结晶而获得0.77g（10%）题示产物，熔点126°-128℃。
分析：计算值 C，72.06;H，7.47;N，14.83。
实测值 72.23;7.62;14.82。
实例12
2-〔4-（3-苯丙基）-N-一氮六圆基〕-5-羟基-4-甲基嘧啶盐酸盐
〔通式Ⅰ：RR′N＝C6H5（CH2）3N-1
3.5g（0.030mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，20ml4-（3-苯丙基）-氮六圆，及5.2ml水之混合物回流加热20小时。混合物冷却至室温并以30ml水稀释。有机层分离开经矽石胶层析使用1∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。低极性物料即希望之产物以油状单离。此油经由溶解于30ml乙醇中，以盐酸气体使此溶液饱和，浓缩此盐酸溶液至5ml及以醚稀释而转化成其盐酸盐。于此方法中，2.9g（30%）题示化合物之盐酸酸盐单离出来夹白色固体，熔点149°-151℃。
分析：计算值 C，65.60;H，7.53;N，12.08。
实测值 65.41;7.50;11.85。
实例13
2-N，N-二甲胺基-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝CH3;R′＝CH3〕
12g（0.095mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑及350ml之40%二甲胺于水中之溶液之混合物于室温搅拌7小时。混合物浓缩，残余物经矽石胶层析使用4∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。低极性物料即希望之产物以固体单离出。自环己烷中再结晶而产生6.4g（44%）题示化合物为白色结晶固体，熔点114°-116℃。
分析：计算值 C，54.89;H，7.24;N，27.43。
实测值 54.91;7.20;27.27。
实例14
2-（N-n-壬胺基）-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：N＝H;R′＝CH3（CH2）8〕
2.5g（.020mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，15mln-壬胺，30ml水及25ml异丙醇之混合物于回流加热20小时。混合物冷却，然后于减压下蒸馏以移除过剩之n-壬胺。残余物经矽石胶层析使用7∶2乙酸乙酯/己烷为流洗液。此低极性物料即希望即希望之产物，计0.55g之棕色固体。以己烷再结晶产生0.36g（7%）题示化合物为结晶固体，熔点78°-81℃。
分析：计算值 C14H25N3O：
计算值 C，66.89;H，10.02;N，16.72。
实测值 66.50;9.63;16.66。
实例15
2-（N-2-辛胺基）-5-羟基-4-甲基嘧啶盐酸盐
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝CH3（CH2）4-CH2-CHCH3
4.0g（0.032mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，21.6ml2-辛胺及5.6ml水之混合物回流加热-17.5小时。混合物冷却，然后于减压下蒸馏以移除过量之2-辛胺。残余物经矽石胶层析使用9∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液。此低极性物料即希望之产物以黑色油单离。此油拿入甲醇中，以盐酸气体饱和，然后浓缩。残余物以醚稀释获得1.56g（13%）之产物为其盐酸盐，熔点118°-121℃。
分析：计算 C13H22N3O.HCl.1/2H2O：
计算值C，55.20;H，8.91;N，14.86。
实测值 55.71;8.80;14.86。
实例16
2-（N-n-癸胺基）-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′-CH3（CH2）9〕
2.5g（.020mole）5-乙醯基-2-胺基噁唑，15mln-癸胺，30ml水及30ml异丙醇之混合物回流加热20及小时。混合物冷却，储起结果所得之沈淀物2-n-癸胺基-5-乙醯咪唑。浓缩滤液，油状残余物经矽石胶层析使用7∶2乙酸乙酯/己烷为流洗液。此低极性物料即希望之产物。此产物计0.50g之胶。以己烷结晶而获得0.25g（11%）题示化合物为白色固体，熔点82°-83℃。
分析：计算 C15H27N3O：
计算值：C，67.88;H，10.25;N，15.83。
实测值：67.49;9.98;15.77。
实例17
2-（N-苯胺基）-5-羟基-4-甲基嘧啶
〔通式Ⅰ：R＝H;R′＝C6H5〕
2.5g（0.020mole）5-乙醯基-2-胺基恶唑，15ml苯胺，30水及15ml异丙醇之混合物回流加热91小时。混合物冷却，于减压移除异丙醇。分开并储起结果所得之黄色固体该固体证实为5-乙醯基2-胺基唑及2-N-苯胺基-5-乙醯基咪唑之混合物。滤液于压下浓缩以移除水及过量之胺，残余物经矽石胶层析使用2∶1己烷乙酸乙酯为流洗液。此低极性物料即希望之产物为棕色固体。自乙腈结晶而产生0.18g（4.5%）题示化合，熔点164°-166℃。
分析：计算C11H11N3O：
计算值：C，65.66;H，5.51;N，20.88。
实测值：65.21;5.58;20.51。
实例18-23
跟随叙述于前例中之一般步骤，制成许多根据本发明之额外之物。此等额外之化合物之物理资料及产量发表于下列表1中。
表1
如通式（Ⅰ）之额外化合物之物理资料：
勘误表
CPCH856072
勘误表
CPCH856072