L-或D-氨基酸合铂配位体、制备方法及其用途 技术领域 本发明涉及一系列铂化合物，具体地说是涉及一系列氨基酸合铂配位体、制备方法及其应用。
背景技术 美国密西根州立大学的乐森柏格(Rosenberg)于1967年发现顺铂(Cisplatin)有抗癌活性。顺铂于1969年应用于临床。在美国和加拿大的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物，另外在其它许多癌症治疗中还作为次选药物。在中国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参加治疗。1995年世界卫生组织(WHO)对世界上近百种抗癌药物进行调查，顺铂的疗效和市场评价得分均位列癌药物的前茅。
顺铂的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药，如卡铂(Carboplatin)。卡铂是美国和英国合作开发的第二代铂族抗癌药物。临床试验表明，对顺铂有反应的肿瘤，使用卡铂同样有效。并且，由于卡铂的毒性低，在西方国家中卡铂更易被患者接受。卡铂已作为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选联合治疗药物，还可作为膀胱癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。
顺铂和炭铂都是通过和肿瘤细胞的核酸结合，阻止其复制，进而达到减缓癌细胞的增长。但是顺铂和炭铂对癌细胞没有选择性。人体内任何可增长的细胞都会被炭铂和顺铂所阻止。这也是炭铂和顺铂产生副作用的重要原因。
顺铂和炭铂都是化学合成药物，即传统上所称的西药。为了降低这类抗癌药物的毒性，本发明采用了生物学的原理，制备了一系列的具有生命物质特征的铂类配位体。
发明内容 本发明的目的在于弥补现有技术中的不足之处，而提供制备简便、毒性小的合铂配位体、制备方法及其用途。
本发明的目的可以通过如下措施来实现：L-或D-氨基酸铂配位体为通式1化合物：
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通式1
其中：*代表L-或D-氨基酸光学中心。R代表甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨基酸、丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的的侧链。
L-或D-通式1化合物的制备方法：
把2摩尔的L-氨基酸或D-氨基酸和1摩尔地四氯合铂酸钾分别溶于水，混合后搅拌，控制温度在18-57℃，pH3.5-5.5，反应6-12小时后，加0.5-1.5倍体积的95％的乙醇，在5-23℃放置，即得本发明针状晶体产品。
反应式如下：
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L-或D-氨基酸合铂配位体用于治人卵巢癌细胞、小细胞肺癌肿瘤细胞疾病。
本发明相比现有技术具有如下优点：本发明的氨基酸合铂配位体在微酸性pH6.5时的抗癌活性大于在中性环境pH7.4中性的活性，说明本发明较顺铂对肿瘤具有选择杀伤性。
具体实施方法 下面列举18个实施例，对本发明加以进一步说明，但本发明不只限于这些实施例。
实施例1：二[L-甘氨酸]合铂的制备。将150毫克的L-甘氨酸溶入40毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。然后，将两个溶液混合，加热至55-57℃。30分钟后，加4毫升0.1摩尔的氢氧化钠溶液，混和均匀，继续在55-57℃保温。60分钟后加3毫升0.1摩尔的氢氧化钠，继续在55-57℃保温；90分钟和120分钟后，分别加入2毫升0.1摩尔的氢氧化钠，pH3.5-5.5，继续在同样温度保温。180分钟后，减压浓缩至35毫升之后，将温度降至23℃。加入25毫升的95％7醇，即得到二[L-甘氨酸]合铂结晶。
实施例2：二[L-丝氨酸]合铂的制备。将220毫克的L-丝氨酸溶入50毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法进行制备，得结晶。
实施例3：二[L-缬氨酸]合铂的制备。将234毫克的L-缬氨酸溶入70毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法进行制备，得二[L-缬氨酸]合铂结晶。
实施例4：二[L-亮氨酸]合铂的制备。将262毫克的L-亮氨酸溶入100毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法进行制备，取结晶。
实施例5：二[L-苏氨酸]合铂的制备。将239毫克的L-苏氨酸溶入70毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得二[L-苏氨酸]合铂结晶。
实施例6：二[L-谷氨酸]合铂的制备。将340毫克的L-谷氨酸溶入20毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得二[L-谷氨酸]合铂结晶。
实施例7：二[L-精氨酸]合铂的制备。将348毫克的L-精氨酸溶入20毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得二[L-精氨酸]合铂结晶。
实施例8：二[L-赖氨酸]合铂的制备。将300毫克的L-赖氨酸溶入20毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得二[L-赖氨酸]合铂结晶。
实施例9：二[L-酪氨酸]合铂的制备。将362毫克的L-酪氨酸溶入60毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得结晶。
实施例10：二[L-组氨酸]合铂的制备。将310毫克的L-组氨酸溶入80毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得结晶。
实施例11：二[L-异亮氨酸]合铂的制备。将262毫克的L-异亮氨酸溶入250毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得结晶。
实施例12：二[L-苯丙氨酸]合铂的制备。将330毫克的L-苯丙氨酸溶入100毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得结晶。
实施例13：二[L-色氨酸]合铂的制备。将362毫克的L-色氨酸溶入250毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得结晶。
实施例14：二[D-丙氨酸]合铂的制备。将89毫克的D-丙氨酸溶入20毫升水中，将207毫克的四氯合铂酸钾溶入10毫升的水中。按实施例1方法制备，得到二[D-丙氨酸]合铂结晶。
实施例15：二[D-丝氨酸]合铂的制备。将105毫克的D-丝氨酸溶入20毫升水中，将207毫克的四氯合铂酸钾溶入10毫升的水中。按实施例1方法制备，得结晶。
实施例16：二[D-缬氨酸]合铂的制备。将117毫克的D-缬氨酸溶入30毫升水中，将207毫克的四氯合铂酸钾溶入20毫升的水中。按实施例1方法制备，得二[D-缬氨酸]合铂结晶。
实施例17：二[D-亮氨酸]合铂的制备。将131毫克的D-亮氨酸溶入50毫升水中，将207毫克的四氯合铂酸钾溶入10毫升的水中。按实施例1方法制备，得结晶。
实施例18：二[D-苏氨酸]合铂的制备。将119毫克的D-苏氨酸溶入20毫升水中，将415毫克的四氯合铂酸钾溶入10毫升的水中。按实施例1方法制备，得二[D-苏氨酸]合铂结晶。
测量氨基酸合铂配位体的抗癌效果：
科学研究发现，由于癌细胞的快速生长，在肿瘤的组织中形成一个缺氧的环境。而且肿瘤内部的血管和正常组织相比较不规则流速缓慢。这些组织结构的原因及其异常的生物代谢使肿瘤组织呈现病理性微酸性。这方面的文献可见史达布(Stubbs)等在《今日分子医学》(Molecular MedicineToday)2000年第6卷15-19页的综述。
因为肿瘤部位呈酸性，所以和中性环境比较，在酸性环境下活性较强的药物对肿瘤更具有选择杀伤性。本发明采用人卵巢癌细胞和小细胞肺癌肿瘤细胞，分别在微酸性(病理pH6.5)及中性环境(生理pH7.4)下，测量上述一系列氨基酸合铂配位体抗癌活性。
首先在24孔板中，每孔植入2.5万个细胞，培养5小时。每孔的培养液为1.5毫升。另外，用NaHCO
3调制分别为pH6.5和pH7.4的培养液。然后，将24孔板中的细胞分为两组，其培养液分别被置换为pH6.5和pH7.4的培养液，并加入不同浓度的顺铂或者本发明制备的药物，并分别以含0.9％NaCl的pH6.5和pH7.4的10mM磷酸缓冲液为对照组，培养24小时，进行细胞计数。和对照组相比，抑制癌细胞生长50％的药物浓度为半抑制浓度(IC
50)。
表1：氨基酸合铂配位体在不同pH时的抗癌效果
药物 卵巢癌细胞 半抑制浓度 (微摩尔) pH6.5 pH7.4 小细胞肺癌 肿瘤细胞 半抑制浓度 (微摩尔) pH6.5 pH7.4
二氨二氯铂(顺铂) 110 35 75 60
二[甘氨酸]合铂 15 80 23 85
二[L-丝氨酸]合铂 20 95 40 150
二[L-缬氨酸]合铂 22 70 35 110
二[L-亮氨酸]合铂 25 150 45 160
二[L-苏氨酸]合铂 17 120 20 75
二[L-谷氨酸]合铂 85 260 70 120
二[L-精氨酸]合铂 90 320 65 170
二[L-赖氨酸]合铂 95 280 35 85
二[L-酪氨酸]合铂 65 190 50 140
二[L-组氨酸]合铂 105 370 80 190
二[L-异亮氨酸]合铂 18 160 22 130
二[L-苯丙氨酸]合铂 27 110 45 280
二[L-色氨酸]合铂 30 190 75 160
二[D-丙氨酸]合铂 13 105 25 90
二[D-丝氨酸]合铂 10 80 12 50
二[D-缬氨酸]合铂 16 125 18 65
二[D-亮氨酸]合铂 12 90 30 80
二[D-苏氨酸]合铂 9 75 13 35
表1所示的结果显示，顺铂对以上两种癌细胞在pH7.4的生长抑制活性大于在pH6.5时的活性。而本发明的氨基酸合铂配位体则正好相反，即在pH6.5的生长抑制活性大于在pH7.4时的活性，说明本发明制备的氨基酸合铂配位体较顺铂对肿瘤更具有选择杀伤性。