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1、10申请公布号CN104292174A43申请公布日20150121CN104292174A21申请号201410524268522申请日20141008C07D257/0420060171申请人华东理工大学地址200237上海市徐汇区梅陇路130号72发明人虞心红袁永翔卢琳王庆庆潘程王天池封丛鹏74专利代理机构上海翼胜专利商标事务所普通合伙31218代理人翟羽54发明名称一种制备缬沙坦的方法57摘要本发明提供一种制备缬沙坦的方法，将N三苯基甲基54甲酰基联苯2基四氮唑与甲醇钠反应，第二步加入DDQ氧化，第三步与L缬氨酸甲酯反应，第四步与戊酰氯烷基化，第五步脱三苯甲基，第六步脱酯基，酸化后获得。
2、目标产物缬沙坦。在本发明中，通过威廉姆森醚合成步骤及DDQ氧化步骤提供了一种缬沙坦的新的制备方法，通过在脱三苯甲基的过程中采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂、以及在水解过程中使用13MOL/L的氢氧化钠溶液，避免了由于碱性过强而产生的产物消旋化问题，对于保持缬沙坦产品的光学纯度具有重要的意义。51INTCL权利要求书3页说明书10页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书10页10申请公布号CN104292174ACN104292174A1/3页21一种制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤1以甲醇为反应溶剂，使反应物I与甲醇钠室温反应，获得化合物II，2将化合。
3、物II溶解于二氯甲烷后，加入DDQ室温反应，获得化合物III，3将化合物III和L缬氨酸甲酯盐酸盐在无水条件下加入到二氯甲烷中搅拌1060分钟后，再分批加入氰基硼氢化钠反应，获得化合物IV，4向甲苯溶剂中加入化合物IV，然后，在020下继续加入三乙胺、正戊酰氯，进行反应，获得化合物V，5向乙腈溶剂中加入磷酸二氢钾水溶液和化合物V，回流反应获得化合物VI，权利要求书CN104292174A2/3页3以及，6将化合物VI投入甲苯中，再加入氢氧化钠水溶液反应完成后，酸化后获得目标产物缬沙坦，2如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤6中的酸化是化合物VI与氢氧化钠水溶液反应完成后，在5下调节反应。
4、体系PH值为12，析出固体，所述固体即为目标产物缬沙坦。3如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中，所述反应物I与甲醇钠的投料摩尔比为115，反应时间为30180分钟；优选地，所述反应物I与甲醇钠的投料摩尔比为11215，反应时间为60180分钟。4如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，所述化合物II与DDQ的投料摩尔比为112，反应时间为30240分钟，优选60180分钟。5如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，所述化合物III、L缬氨酸甲酯盐酸盐和氰基硼氢化钠的投料摩尔比为11213；所述氰基硼氢化钠分35次加入反应体系中；加入所述氰基硼氢化钠后反应的反应时。
5、间为30180分钟，优选30120分钟。6如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中，所述化合物IV、三乙胺和正戊酰氯的投料摩尔比为11513；素数正戊酰氯投料方式为滴加；反应温度优选为05，反应时间为15小时，优选12小时。7如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5中，所述磷酸二氢钾水溶液的浓度为005MOL/L，反应温度为20100，反应时间为16小时；并且优选地，反应温度为80，反应时间为4小时。8如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤6中，所述氢氧化钠水溶液的浓度为13MOL/L，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为110小时，反应温度为050；并且优选地，化合物V。
6、I与氢氧化钠水溶液的反应时间为8小时，反应温度为20。9如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中的氰基硼氢化钠分35次加入反应体系中；所述步骤4中正戊酰氯的投料方式为滴加。10如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤中的至少一步骤在所述步骤1和步骤2之间还包括11对步骤1反应完成后的反应液进行抽滤旋干后，加入水和碳酸氢钠溶液洗涤至无气泡，水洗后再减压旋干，得到获得固体的化合物II；权利要求书CN104292174A3/3页4在所述步骤2和步骤3之间还包括21对步骤2反应完成后的反应液进行过滤后再减压旋干，获得固体的化合物III；在所述步骤3和步骤4之间还包括31对步骤。
7、3反应完成后的产物进行蒸馏水洗涤，再以无水硫酸镁干燥，获得固体的化合物IV；在所述步骤4和步骤5之间还包括41对步骤4反应完成后的反应液进行抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤后再水洗，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏后获得固体的化合物V；在所述步骤5和步骤6之间还包括51将步骤5反应完成后的反应液冷却至室温，析出固体后进行抽滤，向滤液中加入二氯甲烷进行萃取并分液，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩，再加入无水乙醚以析出固体，过滤后获得固体化合物VI；或者，在步骤6之后还可以包括61对酸化后析出的固体进行过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干后即获得目标产物缬沙坦；62将步骤61获得的缬沙坦进行柱层析分离，所用。
8、的洗脱液为石油醚乙酸乙酯，体积比为201。权利要求书CN104292174A1/10页5一种制备缬沙坦的方法技术领域0001本发明涉及药物合成领域，具体而言是一种制备缬沙坦的方法。背景技术0002缬沙坦化学名为N1戊酰基N421H四氮唑5基苯基苄基L缬氨酸可用于各种类型的高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂如氢氯噻嗪联合使用。缬沙坦的结构式如下00030004关于缬沙坦的文献相当丰富，尤其集中在合成路线上，如IVICA以2四氮唑基4甲酰基联苯四氮唑基被保护为原料，与L缬氨酸甲酯缩合制备仲胺中间体，再经正戊酰基化，最后脱去四。
9、氮唑的三苯甲基保护基和水解羧酸酯，得到缬沙坦。又如DONATIENNE等人以2四氮唑基4甲酰基联苯为原料，与L缬氨酸甲酯缩合，生成亚胺中间体，然后还原得仲胺中间体，在碱存在下与正戊酰氯进行酰化反应，最后得到缬沙坦。0005但是，目前常规合成方法中存在“因碱性过强而使产物发生消旋化”，因此需要提供一种新的合成方法，以解决上述技术问题。发明内容0006为解决现有技术的不足，本发明提出一种新的制备缬沙坦的方法，所述方法通过威廉姆森法合成醚后通过DDQ氧化成醛，提供了新的合成路径。在本发明的制备方法中，在脱保护基过程中采用磷酸二氢甲作为缓冲试剂，避免了因为碱性过强而使产物发生消旋化。0007为了达到上。
10、述目的，本发明提供一种制备缬沙坦的方法，所述方法包含以下步骤00081以甲醇为反应溶剂，使反应物IN三苯基甲基54甲酰基联苯2基四氮唑与甲醇钠室温反应，获得化合物II，0009说明书CN104292174A2/10页60010其中，反应物I与甲醇钠的投料摩尔比为115，反应时间为30180分钟；优选地，所述反应物I与甲醇钠的投料摩尔比为113，反应时间为60180分钟；00112将化合物II溶解于二氯甲烷后，加入DDQ2,3二氯5,6二氰基1,4苯醌，CAS号84582室温反应，获得化合物III，00120013其中，所述化合物II与DDQ的投料摩尔比为112，反应时间为30240分钟，优选6。
11、0180分钟；00143将化合物III和L缬氨酸甲酯盐酸盐在无水条件下加入到二氯甲烷中搅拌1060分钟后，再分批加入氰基硼氢化钠反应，获得化合物IV00150016其中，化学物III、L缬氨酸甲酯盐酸盐和氰基硼氢化钠的投料摩尔比为11213，加入所述氰基硼氢化钠后反应的反应时间为30180分钟，优选30120分钟；00174向甲苯溶剂中加入化合物IV，然后，在020下继续加入三乙胺、正戊酰氯，进行反应，获得化合物V，0018说明书CN104292174A3/10页70019其中，所述化合物IV、三乙胺和正戊酰氯的投料摩尔比为11513，反应温度优选为05，反应时间为15小时，优选12小时；00。
12、205向乙腈溶剂中加入磷酸二氢钾水溶液和化合物V，回流反应得化合物VI，00210022其中，所述磷酸二氢钾水溶液的浓度优选为005MOL/L，反应温度为20100，反应时间为16小时，并且优选地，反应温度为80，反应时间为4小时；以及，00236将化合物VI投入甲苯中，再加入氢氧化钠水溶液反应完成后，酸化后获得目标产物缬沙坦化合物VII，00240025其中，所述氢氧化钠水溶液的浓度优选为13MOL/L，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为110小时，反应温度为050，并且优选地，化合物VI与氢氧化钠水溶液的反应时间为8小时，反应温度为20；所述酸化是指待化合物VI与氢氧化钠水溶液反应完成。
13、后，在5下调节反应体系PH值为12，有固体析出，过滤洗涤烘干后即获得目标产物缬沙坦化合物VII。0026在本发明一实施例中，所述步骤3中的氰基硼氢化钠分35次加入反应体系中。0027在本发明一实施例中，所述步骤4中正戊酰氯的投料方式为滴加。0028本领域技术人员可知的是，上述每一步骤之后均可以选择性地包括本领域常规提纯步骤，例如抽滤、过滤、洗涤或烘干等，具体例如如下。0029在本发明一实施例中，0030在所述步骤1和步骤2之间还可以包括11对步骤1反应完成后的反应液进行抽滤旋干后，加入水和碳酸氢钠溶液洗涤至无气泡，水洗后再减压旋干，得到获得固体的化合物II；0031在所述步骤2和步骤3之间还可。
14、以包括21对步骤2反应完成后的反应液进行过滤后再减压旋干，获得固体的化合物III；说明书CN104292174A4/10页80032在所述步骤3和步骤4之间还可以包括31对步骤3反应完成后的产物进行蒸馏水洗涤，再以无水硫酸镁干燥，获得固体的化合物IV；0033在所述步骤4和步骤5之间还可以包括41对步骤4反应完成后的反应液进行抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤后再水洗，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏后获得固体的化合物V；0034在所述步骤5和步骤6之间还可以包括51将步骤5反应完成后的反应液冷却至室温，析出固体后进行抽滤，向滤液中加入二氯甲烷进行萃取并分液，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤、浓缩，再加入。
15、无水乙醚以析出固体，过滤后获得固体化合物VI；0035在步骤6之后还可以包括61对酸化后获得的反应液进行过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干后即获得目标产物缬沙坦；62将步骤61获得的缬沙坦进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚乙酸乙酯，体积比为201。0036需要说明的是，如无特别说明，本发明所涉及的试剂均为市售试剂，且所述室温是指25。0037本发明制备缬沙坦的方法中，重点在于通过威廉姆森醚合成步骤1和DDQ氧化步骤2为合成缬沙坦提供了新的一条路线，同时，在脱三苯甲基的过程中步骤5，采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂，水解过程中步骤6使用13MOL/L的氢氧化钠溶液，以避免由于碱性过强而消旋化。0038与。
16、现有技术相比，本发明具有如下有益效果通过威廉姆森醚合成步骤及DDQ氧化步骤提供了一种缬沙坦的新的制备方法，通过在脱三苯甲基的过程中采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂、以及在水解过程中使用13MOL/L的氢氧化钠溶液，避免了由于碱性过强而产生的产物消旋化问题，对于保持缬沙坦产品的光学纯度具有重要的意义。具体实施方式0039以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。0040本发明提供一种制备缬沙坦的新方法，该方法的合成路径如下所示。0041说明书CN104292174A5/10页90042实施例一00431缬沙坦的制备0044室温下在100ML烧瓶中加入20ML甲醇、55。
17、6GN三苯甲基54溴甲基联苯2基四氮唑和081G甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25ML二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。0045将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入227GDDQ搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。0046在无水条件下，将上一步产物和14GL缬氨酸甲酯盐酸盐置于50ML的三口烧瓶中，然后加入15ML二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入055G氰基硼氢化钠反应2H。加入20ML二氯甲烷，然后用25ML的蒸馏水洗涤3。
18、次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。0047在50ML三口烧瓶中，将上一步产物溶于20ML甲苯中，加入18ML三乙胺，0搅拌下，滴加12ML正戊酰氯，滴毕，反应2H。抽滤，滤液用25ML饱和碳酸氢钠洗涤2次，20ML水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。0048将40ML乙腈、25ML005MOLL1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100ML三口烧瓶，回流4H。冷却至10，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。0049把上一步产物和20ML甲苯置于50ML单口烧瓶中，搅拌溶。
19、解后加入15ML13MOLL1的氢氧化钠水溶液，室温反应8H。待反应完毕后，分去有机层，水层用20ML甲苯洗涤2次。在5下，水层用稀盐酸调PH至2，有类白色固体析出，继续保持5下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。00502缬沙坦精制0051将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚乙酸乙酯体积比为201。经核磁数据验证，1HNMR400MHZ,CDCL3108S，1H，755D，J118HZ，2H，说明书CN104292174A6/10页10737D，J120HZ，2H，726M，2H，711D，J120HZ，2H，550S，1H，450S，2H，442D，J80H。
20、Z，1H，312M，1H，214T，J126HZ，2H，148M，2H，129M，2H，103D，J104HZ，6H，098T，J98HZ，3H。0052实施例二00531缬沙坦的制备0054室温下在100ML烧瓶中加入20ML甲醇、556GN三苯甲基54溴甲基联苯2基四氮唑和12G甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25ML二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。0055将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入227GDDQ搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得。
21、第二步产物。0056在无水条件下，将上一步产物和14GL缬氨酸甲酯盐酸盐置于50ML的三口烧瓶中，然后加入15ML二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入055G氰基硼氢化钠反应2H。加入20ML二氯甲烷，然后用25ML的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。0057在50ML三口烧瓶中，将上一步产物溶于20ML甲苯中，加入18ML三乙胺，5搅拌下，滴加12ML正戊酰氯，滴毕，反应2H。抽滤，滤液用25ML饱和碳酸氢钠洗涤2次，20ML水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。0058将40ML乙腈、25ML01MOLL1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入。
22、100ML三口烧瓶，回流4H。冷却至10，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。0059把上一步产物和20ML甲苯置于50ML单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15ML13MOLL1的氢氧化钠水溶液，室温反应8H。待反应完毕后，分去有机层，水层用20ML甲苯洗涤2次。在5下，水层用稀盐酸调PH至2，有类白色固体析出，继续保持5下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。00602缬沙坦精制0061将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚乙酸乙酯体积比为201。经核磁数据验证，1HNMR400。
23、MHZ,CDCL3108S，1H，755D，J118HZ，2H，737D，J120HZ，2H，726M，2H，711D，J120HZ，2H，550S，1H，450S，2H，442D，J80HZ，1H，312M，1H，214T，J126HZ，2H，148M，2H，129M，2H，103D，J104HZ，6H，098T，J98HZ，3H。0062实施例三00631缬沙坦的制备0064室温下在100ML烧瓶中加入20ML甲醇、556GN三苯甲基54溴甲基联苯2基四氮唑和081G甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25ML二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水。
24、洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。0065将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入327GDDQ搅拌120分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。说明书CN104292174A107/10页110066在无水条件下，将上一步产物和14GL缬氨酸甲酯盐酸盐置于50ML的三口烧瓶中，然后加入15ML二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入055G氰基硼氢化钠反应2H。加入20ML二氯甲烷，然后用25ML的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。0067在50ML三口烧瓶中，将上一步产物溶于20ML甲苯中，加入18M。
25、L三乙胺，5搅拌下，滴加12ML正戊酰氯，滴毕，反应2H。抽滤，滤液用25ML饱和碳酸氢钠洗涤2次，20ML水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。0068将40ML乙腈、25ML01MOLL1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100ML三口烧瓶，回流4H。冷却至10，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。0069把上一步产物和20ML甲苯置于50ML单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15ML05MOLL1的氢氧化钠水溶液，室温反应8H。待反应完毕后，分去有机层，水层用20ML甲苯洗涤2次。在5下，水。
26、层用稀盐酸调PH至2，有类白色固体析出，继续保持5下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。00702缬沙坦精制0071将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚乙酸乙酯体积比为201。经核磁数据验证，1HNMR400MHZ,CDCL3108S，1H，755D，J118HZ，2H，737D，J120HZ，2H，726M，2H，711D，J120HZ，2H，550S，1H，450S，2H，442D，J80HZ，1H，312M，1H，214T，J126HZ，2H，148M，2H，129M，2H，103D，J104HZ，6H，098T，J98HZ，3H。0072实施例四0073。
27、1缬沙坦的制备0074室温下在100ML烧瓶中加入20ML甲醇、556GN三苯甲基54溴甲基联苯2基四氮唑和081G甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25ML二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。0075将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入35GDDQ搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。0076在无水条件下，将上一步产物和14GL缬氨酸甲酯盐酸盐置于50ML的三口烧瓶中，然后加入15ML二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入055G氰基硼。
28、氢化钠反应2H。加入20ML二氯甲烷，然后用25ML的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。0077在50ML三口烧瓶中，将上一步产物溶于20ML甲苯中，加入18ML三乙胺，5搅拌下，滴加12ML正戊酰氯，滴毕，反应2H。抽滤，滤液用25ML饱和碳酸氢钠洗涤2次，20ML水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。0078将40ML乙腈、25ML01MOLL1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100ML三口烧瓶，回流4H。冷却至10，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。。
29、0079把上一步产物和20ML甲苯置于50ML单口烧瓶中，搅拌溶解后加入说明书CN104292174A118/10页1215ML13MOLL1的氢氧化钠水溶液，室温反应8H。待反应完毕后，分去有机层，水层用20ML甲苯洗涤2次。在5下，水层用稀盐酸调PH至2，有类白色固体析出，继续保持5下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。00802缬沙坦精制0081将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚乙酸乙酯体积比为201。经核磁数据验证，1HNMR400MHZ,CDCL3108S，1H，755D，J118HZ，2H，737D，J120HZ，2H，726M，2H，711D，J。
30、120HZ，2H，550S，1H，450S，2H，442D，J80HZ，1H，312M，1H，214T，J126HZ，2H，148M，2H，129M，2H，103D，J104HZ，6H，098T，J98HZ，3H。0082实施例五00831缬沙坦的制备0084室温下在100ML烧瓶中加入20ML甲醇、556GN三苯甲基54溴甲基联苯2基四氮唑和081G甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25ML二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。0085将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入。
31、35GDDQ搅拌120分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。0086在无水条件下，将上一步产物和14GL缬氨酸甲酯盐酸盐置于50ML的三口烧瓶中，然后加入15ML二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入055G氰基硼氢化钠反应2H。加入20ML二氯甲烷，然后用25ML的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。0087在50ML三口烧瓶中，将上一步产物溶于20ML甲苯中，加入18ML三乙胺，0搅拌下，滴加12ML正戊酰氯，滴毕，反应2H。抽滤，滤液用25ML饱和碳酸氢钠洗涤2次，20ML水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。0088将。
32、40ML乙腈、25ML01MOLL1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100ML三口烧瓶，回流4H。冷却至10，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。0089把上一步产物和20ML甲苯置于50ML单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15ML20MOLL1的氢氧化钠水溶液，室温反应8H。待反应完毕后，分去有机层，水层用20ML甲苯洗涤2次。在5下，水层用稀盐酸调PH至2，有类白色固体析出，继续保持5下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。00902缬沙坦精制0091将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗。
33、脱液为石油醚乙酸乙酯体积比为201。经核磁数据验证，1HNMR400MHZ,CDCL3108S，1H，755D，J118HZ，2H，737D，J120HZ，2H，726M，2H，711D，J120HZ，2H，550S，1H，450S，2H，442D，J80HZ，1H，312M，1H，214T，J126HZ，2H，148M，2H，129M，2H，103D，J104HZ，6H，098T，J98HZ，3H。0092实施例六00931缬沙坦的制备说明书CN104292174A129/10页130094室温下在100ML烧瓶中加入20ML甲醇、556GN三苯甲基54溴甲基联苯2基四氮唑和081G甲醇钠，。
34、室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25ML二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。0095将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入227GDDQ搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。0096在无水条件下，将上一步产物和14GL缬氨酸甲酯盐酸盐置于50ML的三口烧瓶中，然后加入15ML二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分三批加入055G氰基硼氢化钠反应2H。加入20ML二氯甲烷，然后用25ML的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。00。
35、97在50ML三口烧瓶中，将上一步产物溶于20ML甲苯中，加入18ML三乙胺，5搅拌下，滴加12ML正戊酰氯，滴毕，反应2H。抽滤，滤液用25ML饱和碳酸氢钠洗涤2次，20ML水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。0098将40ML乙腈、25ML005MOLL1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100ML三口烧瓶，回流4H。冷却至10，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。0099把上一步产物和20ML甲苯置于50ML单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15ML20MOLL1的氢氧化钠水溶液，室温反应。
36、8H。待反应完毕后，分去有机层，水层用20ML甲苯洗涤2次。在5下，水层用稀盐酸调PH至2，有类白色固体析出，继续保持5下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。01002缬沙坦精制0101将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚乙酸乙酯体积比为201。经核磁数据验证，1HNMR400MHZ,CDCL3108S，1H，755D，J118HZ，2H，737D，J120HZ，2H，726M，2H，711D，J120HZ，2H，550S，1H，450S，2H，442D，J80HZ，1H，312M，1H，214T，J126HZ，2H，148M，2H，129M，2H，103D，J。
37、104HZ，6H，098T，J98HZ，3H。0102实施例七01031缬沙坦的制备0104室温下在100ML烧瓶中加入20ML甲醇、556GN三苯甲基54溴甲基联苯2基四氮唑和081G甲醇钠，室温反应180分钟。TLC显示反应完毕后，反应液过滤，向反应液中加入25ML二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡，水洗，分液，有机相用无水硫酸钠钠干燥，抽滤，减压除去二氯甲烷，得第一步产物。0105将上一步产物溶于二氯甲烷中，室温下，加入227GDDQ搅拌180分钟。待反应完全后，将反应液过滤，减压旋干，得第二步产物。0106在无水条件下，将上一步产物和14GL缬氨酸甲酯盐酸盐置于50ML的三口烧瓶中，。
38、然后加入15ML二氯甲烷，室温搅拌30分钟，然后分五批加入055G氰基硼氢化钠反应2H。加入20ML二氯甲烷，然后用25ML的蒸馏水洗涤3次，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得第三步产物。0107在50ML三口烧瓶中，将上一步产物溶于20ML甲苯中，加入18ML三乙胺，0搅拌说明书CN104292174A1310/10页14下，滴加12ML正戊酰氯，滴毕，反应2H。抽滤，滤液用25ML饱和碳酸氢钠洗涤2次，20ML水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得第四步产物。0108将40ML乙腈、25ML01MOLL1磷酸二氢钾水溶液和上一步产物放入100ML三口烧瓶，回流4H。冷却至10，析出白。
39、色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得第五步产物。0109把上一步产物和20ML甲苯置于50ML单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15ML10MOLL1的氢氧化钠水溶液，室温反应8H。待反应完毕后，分去有机层，水层用20ML甲苯洗涤2次。在5下，水层用稀盐酸调PH至2，有类白色固体析出，继续保持5下30分钟，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得缬沙坦粗品。01102缬沙坦精制0111将缬沙坦粗品进行柱层析分离，所用的洗脱液为石油醚乙酸乙酯体积比为201。0112与现有技术相比，本发明具有如下有益效果通过威廉姆森醚合成步骤及DDQ氧化步骤提供了一种缬沙坦的新的制备方法，通过在脱三苯甲基的过程中采用磷酸二氢钾作为缓冲试剂、以及在水解过程中使用13MOL/L的氢氧化钠溶液，避免了由于碱性过强而产生的产物消旋化问题，对于保持缬沙坦产品的光学纯度具有重要的意义。0113本发明已由上述相关实施例加以描述，然而上述实施例仅为实施本发明的范例。必需指出的是，已公开的实施例并未限制本发明的范围。相反地，包含于权利要求书的精神及范围的修改及均等设置均包括于本发明的范围内。说明书CN104292174A14。