甾体激素化合物中引入9-11双键的一种方法 本发明是关于甾体激素化合物中引入9-11双键的一种方法，属于化学物质制备的技术领域。
甾体激素化合物是一类在临床上被广泛应用的药物，其中卤代甾体激素疗效强大，作为糖皮质激素具有重要地位。地塞米松、倍他米松等就是一类11-羟基9-卤代的甾体激素，它们9，11位官能团的引入主要是通过具有9-11双键的中间体来完成的。甾体激素制备工艺中，9-11双键的引入是一种基本的、重要的技术。例如：较普通的方法是将11-羟基甾体制成11-甲磺酸酯，再经消除反应而得到9-11双键。但是该方法的缺点是对11α-羟基甾体缺乏反应的位置专一性，在生成9-11双键甾体的同时，还有约10-15％的11-12双键甾体产物；而且这两种异构体的分离也比较困难，一般只能小规模进行分离，费用也较高。所以，研究一种具有位置专一性的、以11-羟基甾体为原料制取9-11双键甾体的方法，对甾体激素制备工艺有重要地意义。
本发明提供了一种以11-羟基甾体为原料制取9-11双键甾体的方法。按本发明提供的方法，反应具有位置专一性，能减少11-12双键副产物的生成，克服了现有方法收率低、11-12双键副产物分离困难的缺点。
以下是对本发明方法的详细说明。
(一)：本发明以通式为(I)的Δ1，4-3，20-二酮-11，17，21-三羟基孕甾化合物1为起始原料，将21-羟基酯化进行保护，制得通式为(II)的化合物2： (I)化合物1 (II)化合物2这里的R1表示氢、R2表示甲基或者R1表示甲基、R2表示氢；R3表示-COOR4或者-SO2R5；其中的R4表示碳原子数为1-6的烷基；R5表示碳原子数为1-4的烷基或甲基、乙基取代的苯基。
酯化反应在碱存在条件下进行，所用的碱可以是三乙胺、吡啶、N-乙基派啶、N，N-二甲基氨基吡啶等叔胺中的任意一种；
反应介质为甲醇、乙醇等低级醇，乙酸等低级羧酸，乙酸乙酯等酯类，苯、低级烷基苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜等有机溶剂中的任意一种；
反应在无水条件下进行，所用的酯化剂可以是如右式所示的氯甲酸酯，即：ClCOOR4，其中R4表示的基团如上所述(R3表示-COOR4)；所用的酯化剂也可以是如右式所示的氯磺酸酯，即：ClSO2R5，其中R5表示的基团如上所述(R3表示-SO2R5)；
反应温度可以为零下20-60℃，0-40℃较好，最好是10-30℃。
(二A)：化合物2A(11α-羟基)与五氯化磷、三氯化磷、或三苯基磷与四氯化碳的混合物等试剂中的任意一种进行氯化反应，制得通式为(III)的Δ1，4-3，20-二酮-17，21-二羟基-11β-氯代孕甾化合物3A： 化合物2A (III)化合物3A当以五氯化磷为氯化剂时，反应应在碱存在条件下进行，所用的碱可以是三乙胺、吡啶、N-乙基派啶、N，N-二甲基氨基吡啶等叔胺中的任意一种；
反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等适当的有机溶剂；
反应的温度为20-100℃较好。
化合物3A再在二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、水和甲氰的混合物、水和二氧六环的混合物等极性溶剂中的任意一种中进行消除反应，制得通式为(IV)的Δ1，4，9(11)-3，20-二酮-17，21-二羟基孕甾化合物3： (III)化合物3A (IV)化合物3
消除反应的温度为20-150℃，50-120℃较好，最好是80-110℃。这里的R1、R2、R3、R4、R5表示的基团如上所述。
(二B)：化合物2与五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、磺酰氯(SO2Cl2)与咪唑的混合物、或三苯基磷与四氯化碳的混合物等试剂中的任意一种进行消除反应，直接制得通式为(IV)的Δ1，4，9(11)-3，20-二酮-17，21-二羟基孕甾化合物3： (II)化合物2 (IV)化合物3这里的R1、R2、R3、R4、R5表示的基团如上所述。
消除反应的介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲氰等适当的有机溶剂中的任意一种；
例如：消除反应的试剂为五氯化磷时，反应介质为四氢呋喃或二氯甲烷等适当的有机溶剂；反应宜在低温下进行，例如在零下100-0℃进行，零下90-零下40℃较好，最好是零下90-零下60℃；
消除反应的试剂为三氯化磷时，反应温度为零下80-50℃进行，零下40-30℃较好，最好是零下20-25℃；反应介质为四氢呋喃或二氯甲烷等适当的有机溶剂；
消除反应的试剂为三苯基磷与四氯化碳的混合物时，反应温度为0-100℃，最好是20-80℃；反应介质为甲氰等适当的有机溶剂；
消除反应的试剂为磺酰氯(SO2Cl2)与咪唑的混合物时，反应温度为零下100-0℃，零下80-零下10℃较好，最好是零下78-零下20℃；反应介质为四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷等适当的有机溶剂；
消除反应的试剂为三氯氧磷时，反应在吡啶存在下进行，反应温度为零下40-100℃，零下20-80℃较好，最好是零下5-60℃；反应介质为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或甲氰等适当的有机溶剂。
(三)按(二B)所述方法直接进行消除反应，制得通式为(IV)的化合物3时，会产生少量的Δ1，4，11(12)异构体副产物，但其含量一般不会超过2％；此外，还会产生少量的Δ1，4-3，20-二酮-17，21-二羟基11β-氯代孕甾化合物3A： (II)化合物2 (III)化合物3A根据需要，可将化合物3A分离出来，按(二A)所述方法在极性溶剂中进行消除反应，制得通式为(IV)的Δ1，4，9(11)-3，20-二酮-17，21-二羟基孕甾化合物3。
例如：将按(二B)所述方法制得的产物溶于二氯甲烷，依次用6N盐酸水溶液、1N盐酸水溶液、水、盐水洗涤有机层；减压浓缩后，将所得产物进行层析分离，便可得到化合物3A；在极性溶剂中进行消除反应，制得化合物3。
按本发明所述的、向甾体激素化合物中引入9-11双键的方法进行的消除反应，与将11-羟基甾体制成11-甲磺酸酯、再经消除反应而得到9-11双键的现有技术相比，具有较高的位置专一性，所制得的Δ1，4，9(11)产物纯度高，Δ1，4，11(12)异构体副产物含量一般不超过约2％，从而大大提高了Δ1，4，9(11)产物的质量和收率。所用的11-羟基甾体原料可以为11α-羟基甾体，也可以为11β-羟基甾体。
以下的实施例可以进一步说明本发明的方法，但并非限制本发明方法的用途。
实施例1、
30克16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾(约0.08摩尔)，在无水条件下，将120毫升二氯甲烷和45毫升三乙胺投入到反应器内，搅拌，冷却到零下20-零下10℃；慢慢加入10毫升氯甲酸乙酯和15毫升二氯甲烷的混合物，约1小时加完，并维持零下20-零下10℃继续搅拌半小时；慢慢升温到室温，再搅拌2-4小时；反应器内加入60毫升四氢呋喃，120毫升水，搅拌，用浓盐酸调节反应液的酸度，到PH值等于2；静止，分层，用二氯甲烷洗涤水层数次；合并有机层和二氯甲烷洗涤液，减压浓缩到剩余的体积约为60毫升；冷却，即可得到16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯：这里的R1表示甲基、R2表示氢、R3表示-COOR4、R4表示乙基。
实施例2、
按实施例1所述的方法，但其中的R1表示氢、R2表示甲基或者R1表示甲基、R2表示氢；
所用的酯化剂是如右式所示的氯甲酸酯，即：ClCOOR4，其中R4表示甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基中的任意一种；
所用的碱可以是三乙胺、吡啶、N-乙基派啶、N，N-二甲基氨基吡啶等叔胺中的任意一种；
反应介质为吡啶、苯、低级烷基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜等有机溶剂中的任意一种；
反应温度为零下20-60℃，0-40℃较好，最好是10-30℃。
实施例3、
按实施例1、2所述的方法，但所用的酯化剂是如右式所示的氯磺酸酯，即：ClSO2R5，其中R5表示碳原子数为1-4的烷基或甲基、乙基取代的苯基。
实施例4、
按实施例1、2、3所述的方法，但其11位是11α-羟基或11β-羟基。
实施例5、
10克16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-异丁基烷氧基甲酸酯(约0.02摩尔)，150毫升二氯甲烷和30毫升吡啶投入到反应器内，搅拌；加入约0.04摩尔的五氯化磷，在室温下继续搅拌30-60分钟。然后加入少量水终止反应，加入500毫升二氯甲烷，用250毫升6N盐酸水溶液洗涤反应液；分层并分离，用二氯甲烷提取水层，合并有机层；依次用1N盐酸水溶液、水、盐水洗涤有机层；减压浓缩后，将所得产物进行层析分离，可得到11β氯代-16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-17α，21-二羟基孕甾的21-异丁基烷氧基甲酸酯：这里的R1表示甲基、R2表示氢、R3表示-COOR4、R4表示异丁基。
实施例6、
按实施例5的方法，但反应在四氢呋喃中进行，以三氯化磷为氯化剂，三氯化磷的用量约为0.04摩尔，反应时间4-5小时。分离可得到11β氯代产物。
实施例7、
10克16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-1，1α，17α，21-三羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯(约0.022摩尔)，100毫升四氢呋喃和50毫升四氯化碳投入到反应器内，搅拌；加入0.035摩尔三苯基磷，于70℃搅拌约1小时；按实施例5的方法分离而得到相应的11β-氯代产物。
实施例8、
10克11β氯代-16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-17α，21-二羟基孕甾的21-异丁基烷氧基甲酸酯，与20毫升二甲基亚砜一起加热到90-100℃，搅拌保温15-20小时，可得到相应的Δ1，4，9(11)产物。反应的终点可用HPLC来监测；如起始原料未完全或未大部分转换成三烯产物，可适当延长反应时间，和/或提高反应温度。
实施例9、
10克11β氯代-16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-17α，21-二羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯，按实施例8的方法，但消除反应的极性溶剂是二甲基甲酰胺，加热到100℃较好，搅拌保温4-6小时；或者是水和甲氰的混合物，加热到回流，搅拌8-10小时；或者是水和二氧六环的混合物，加热到约100℃，搅拌保温4-6小时；可得到相应的Δ1，4，9(11)产物。
实施例10、
实施例1所得的60毫升16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯(约0.08摩尔)，150毫升四氢呋喃，加入到反应器内，冷却到零下90-零下80℃，慢慢加入约0.15摩尔的五氯化磷，约1小时加完，并维持零下90-零下80℃继续搅拌60-90分钟；慢慢升温到10-20℃，加入约120毫升蒸馏水，继续保温搅拌30分钟；用50％的氢氧化钠水溶液调节反应液的酸度，到PH值约为7.5；静止，滤取沉淀、水洗、60℃以下真空干燥，即得到16β-甲基-Δ1，4，9(11)-3，20-二酮-17α，21-二羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯。这里的R1表示甲基、R2表示氢、R3表示-COOR4、R4表示乙基；这里所用的四氢呋喃可以用二氯甲烷、二氯乙烷、甲氰等适当的有机溶剂中的任意一种代替。
实施例11、
0.022摩尔16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-烷氧基甲酸酯或磺酸酯，70毫升四氢呋喃，加入到反应器内，搅拌使溶解；冷却到零下80-零下70℃，慢慢加入约0.04摩尔的五氯化磷，约1小时加完，并维持零下80-零下70℃继续搅拌30-60分钟；慢慢升温到10-20℃，加入400毫升蒸馏水，继续保温搅拌30分钟；静止，滤取沉淀、水洗、于60℃以下真空干燥，即得到16β-甲基-Δ1，4，9(11)-3，20-二酮-17α，21-二羟基孕甾的21-烷氧基甲酸酯或磺酸酯。所得到的产品用HPLC测得Δ1，4，9(11)与Δ1，4，11(12)的比例为98∶2。这里的R1表示甲基、R2表示氢、R3表示-COOR4或者-SO2R5；其中的R4表示甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基中的任意一种；R5表示碳原子数为1-4的烷基或甲基、乙基取代的苯基。这里所用的四氢呋喃可以用二氯甲烷、二氯乙烷、甲氰等适当的有机溶剂中的任意一种代替。
实施例12、
0.022摩尔16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11β，17α，21-三羟基孕甾的21-异丁基烷氧基甲酸酯或磺酸酯，70毫升四氢呋喃，加入到反应器内，搅拌使溶解；冷却到零下80-零下70℃，慢慢加入0.02摩尔的五氯化磷，保温搅拌约1小时；再慢慢加入0.02摩尔的五氯化磷，保温搅拌约1小时；于零下60℃搅拌1小时；于零下50℃搅拌3小时；按实施例11的方法处理。得到的产品用HPLC测得Δ1，4，9(11)与Δ1，4，11(12)的比例为93∶7。
实施例13、
0.022摩尔16α-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11β，17α，21-三羟基孕甾的21-异丁基烷氧基甲酸酯或磺酸酯，按实施例10、11、12的方法，可制得相应的Δ1，4，9(11)产物。
实施例14、
0.022摩尔16α-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-异丁基烷氧基甲酸酯或磺酸酯，或者0.022摩尔，16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-异丁基烷氧基甲酸酯或磺酸酯，100毫升二氯甲烷，25毫升吡啶加入到反应器内，搅拌；冷却到零下10-零下5℃，慢慢滴加4.2毫升三氯氧磷(约0.045摩尔)、于室温搅拌24小时；加入50毫升吡啶，于60℃左右保温搅拌20小时；处理可得到16α-甲基、或-16β-甲基-Δ1，4，9(11)-3，20-二酮-17α，21-二羟基孕甾的21-异丁基烷氧基甲酸酯或磺酸酯。所得到的产品用HPLC测得Δ1，4，9(11)与Δ1，4，11(12)的比例为98∶2。
这里的R1表示甲基、R2表示氢或者R2表示甲基、R1表示氢；R3表示-COOR4或者-SO2R5；其中的R4表示异丁基；R5表示碳原子数为1-4的烷基或甲基、乙基取代的苯基。这里所用的二氯甲烷可以用四氢呋喃、二氯乙烷、甲氰等适当的有机溶剂中的任意一种代替。
实施例15、
0.022摩尔16α-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯或磺酸酯，或者0.022摩尔16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯或磺酸酯，100毫升四氢呋喃，加入到反应器内，搅拌；冷却到零下80-零下70℃，慢慢滴加2.5毫升磺酰氯(约0.03摩尔)、搅拌20分钟；加入约0.1摩尔咪唑，搅拌1小时；处理可得到16α-甲基、或-16β-甲基-Δ1，4，9(11)-3，20-二酮-17α，21-二羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯或磺酸酯。所得到的产品用HPLC测得Δ1，4，9(11)与Δ1，4，11(12)的比例为92∶8。
这里的R1表示甲基、R2表示氢或者R2表示甲基、R1表示氢；R3表示-COOR4或者-SO2R5；其中的R4表示乙基；R5表示碳原子数为1-4的烷基或甲基、乙基取代的苯基。这里所用的四氢呋喃可以用二氯甲烷、二氯乙烷、甲氰等适当的有机溶剂中的任意一种代替。
实施例16、
0.022摩尔16α-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯或磺酸酯，或者0.022摩尔16β-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯或磺酸酯，10克三苯基磷(约0.038摩尔)与20毫升四氯化碳(约0.206摩尔)，和50毫升甲氰，加入到反应器内，于室温搅3小时；加热反应液，回流过夜；反应的终点可用HPLC来监测；如起始原料未完全或未大部分转换成三烯产物，可适当延长反应时间；反应液处理可得到16α-甲基、或-16β-甲基-Δ1，4，9(11)-3，20-二酮-17α，21-二羟基孕甾的21-乙基烷氧基甲酸酯或磺酸酯。
这里的R1表示甲基、R2表示氢或者R2表示甲基、R1表示氢；R3表示-COOR4或者-SO2R5；其中的R4表示乙基；R5表示碳原子数为1-4的烷基或甲基、乙基取代的苯基。
实施例17、
0.022摩尔16α-甲基、或16β-甲基Δ1，4-3，20-二酮-11α，17α，21-三羟基孕甾的21-烷氧基甲酸酯或磺酸酯，按实施例12、14、15、16的方法，可以制得相应的Δ1，4，9(11)产物。
实施例18、
0.022摩尔16-甲基-Δ1，4-3，20-二酮-11，17α，21-三羟基孕甾的21-烷氧基甲酸酯或磺酸酯，在四氢呋喃或二氯甲烷等适当的有机溶剂中，加入到反应器内，搅拌使溶解；冷却到零下20-25℃，慢慢加入约0.04摩尔的三氯化磷，约1小时加完，保温搅拌，加入400毫升蒸馏水，继续保温搅拌30分钟；静止，滤取沉淀、水洗、于60℃以下真空干燥，即得到相应的Δ1，4，9(11)产物。所得到的产品用HPLC测得Δ1，4，9(11)与Δ1，4，11(12)的比例为97∶3。