《一种常用辅料的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种常用辅料的制备方法.pdf（18页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104177260A43申请公布日20141203CN104177260A21申请号201410466209722申请日20140912201310419807420130913CNC07C69/60200601C07C67/08200601C07C67/0020060171申请人广东东阳光药业有限公司地址523808广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号72发明人王振国周辉辉陈勇54发明名称一种常用辅料的制备方法57摘要本发明涉及一种常用药物制剂辅料硬脂富马酸钠的制备方法，通过使用有机碱性催化剂，降低了反应温度，能够高收率地获得高质量的产物；通过对反应条件的选择，能够制备。
2、得到符合质量要求的产物，满足药物制剂的要求；本发明的方法操作简单，安全，成本低，适合工业化生产。66本国优先权数据51INTCL权利要求书1页说明书9页附图7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图7页10申请公布号CN104177260ACN104177260A1/1页21一种马来酸单十八醇酯的制备方法，包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下在4565反应，制备马来酸单十八醇酯，所述有机碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种。2根据权利要求1所述的制备方法，十八醇与马来酸酐的投料摩尔比为111113；所述有机碱性催化剂。
3、的用量按照十八醇的质量计算，用量为24。3一种从马来酸单十八醇酯制备富马酸单十八醇酯的制备方法，包括马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时26小时得到富马酸单十八醇酯；所述盐酸的用量，以马来酸单十八醇酯的质量计算，为0525。4根据权利要求3所述的制备方法，马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯的反应温度为7585。5根据权利要求14任一所述的制备方法，反应溶剂选自环己烷、甲苯、正庚烷中的一种或多种。6权利要求35任一所述的制备方法，包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下在4565反应，制备马来酸单十八醇酯，所述有机碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一。
4、种或多种。7一种硬脂富马酸钠的制备方法，其包括向反应体系中加入碱的水溶液，富马酸单十八醇酯与碱在3555条件下成钠盐得到硬脂富马酸钠，所述碱的水溶液的浓度以钠元素计为11MOL/L2MOL/L；所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。8根据权利要求7所述的制备方法，向反应体系中加入碱的水溶液的滴加速度为02升/小时47升/小时。9根据权利要求7或8所述的制备方法，还包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下在4565反应，制备马来酸单十八醇酯，所述有机碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种；或还包括马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时26小时得。
5、到富马酸单十八醇酯，盐酸的用量，以马来酸单十八醇酯的质量计算，为0525。10根据权利要求79任一所述的制备方法，包括十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下，在5060条件下反应，制备马来酸单十八醇酯；马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时26小时，制得富马酸单十八醇酯，盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0525；向反应体系中加入氢氧化钠的水溶液，富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在3555成钠盐得到硬脂富马酸钠，所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1051121，向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为14MOL/L16MOL/L。权利要求书CN104177260A1/9页3一种常用辅料的制备方法技。
6、术领域0001本发明涉及一种常用的药物制剂辅料硬脂富马酸钠的制备方法，属于制药领域。背景技术0002硬脂富马酸钠，结构式如下式1所示00030004硬脂富马酸钠是一种亲水性润滑剂，能够改善崩解，促进溶出，常用于药物制剂中；还应用于食品工业领域中；是一种应用广泛的重要的药品食品辅料。现有生产方法中，常用十八醇硬脂醇与马来酸酐顺丁烯二酸酐在甲苯中高温反应同时除去水，然后经过构型转换等步骤获得硬脂富马酸钠。这种方法反应温度高，增加了不安全因素，成本高，不利于工业化；并且，十八醇与马来酸酐反应难以反应完全或者易生成马来酸双十八醇酯。因此，需要研究其制备方法，控制反应条件以高收率获得中间体马来酸单十八醇。
7、酯，从而制备高质量、符合药用辅料的质量要求的硬脂富马酸钠。发明内容0005发明概述0006第一方面，本发明提供了一种用于制备硬脂富马酸钠的中间体马来酸单十八醇酯的制备方法，方法包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应，制得马来酸单十八醇酯。0007第二方面，本发明提供了一种从马来酸单十八醇酯制备富马酸单十八醇酯的制备方法，方法包括马来酸单十八醇酯在一定量的盐酸作用下反应一定时间，得到富马酸单十八醇酯。0008第三方面，本发明提供了一种硬脂富马酸钠的制备方法，其包括富马酸单十八醇酯与碱在一定反应温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠。0009术语定义0010本发明中，盐酸的用量是指盐酸溶液中氯化氢的。
8、用量。0011发明详述0012第一方面，本发明提供了一种用于制备硬脂富马酸钠的中间体马来酸单十八醇酯的制备方法。0013一种马来酸单十八醇酯的制备方法，包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应，制得马来酸单十八醇酯。0014通过加入有机碱性催化剂，能够降低反应温度，避免高温反应带来的不安全、杂质多等问题。所述有机碱性催化剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一说明书CN104177260A2/9页4种或多种。在一些实施方式中，所述有机碱性催化剂选自三乙胺。0015所述有机碱性催化剂的用量按照十八醇的质量计算，用量为110；在一些实施方式中，有机碱性催化剂用量为24；在一些。
9、实施方式中，有机碱性催化剂用量为2535；在一些实施方式中，有机碱性催化剂用量为2832。0016十八醇与马来酸酐的投料摩尔比为11115；在一些实施方式中，十八醇与马来酸酐的投料摩尔比为111113。0017十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下得到马来酸单十八醇酯的反应溶剂为能够溶解或者在溶剂沸点温度下能够溶解反应物料而不与反应物料发生反应的惰性溶剂。在一些实施例中，所述溶剂为但不限于环己烷、甲苯、正庚烷中的一种或多种。所述反应溶剂的用量按照1克十八醇时反应溶剂用量为3ML15ML计算。在一些实施方式中，每1克十八醇，反应溶剂用量为3ML8ML。0018在一些实施方式中，十八醇与马来酸酐在。
10、有机碱性催化剂存在下得到马来酸单十八醇酯的反应溶剂为环己烷。0019十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应得到马来酸单十八醇酯，可控制反应温度以更好地获得高质量的产品。所述反应温度为4080；在一些实施方式中，反应温度为4565；在一些实施方式中，反应温度为5060。0020在一些实施方式中，一种马来酸单十八醇酯的制备方法包括将十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下，在4565条件下反应，制备得到马来酸单十八醇酯。0021在一些实施方式中，一种马来酸单十八醇酯的制备方法包括将十八醇与马来酸酐在环己烷中在三乙胺存在下，在4565条件下反应，制备得到马来酸单十八醇酯。0022在一些实施方式中，一种马来。
11、酸单十八醇酯的制备方法包括将十八醇与马来酸酐在环己烷中在三乙胺存在下，在5060条件下反应，制备得到马来酸单十八醇酯。0023为提高产品的质量，可对获得的产物进行洗涤，结晶，或多次结晶等纯化操作。在一些实施方式中，将所获得的马来酸单十八醇酯使用乙醇和水结晶。在一些实施方式中，将所获得的马来酸单十八醇酯使用丙酮和水结晶。0024本发明所述制备马来酸单十八醇酯的方法，由于加入了有机碱性催化剂，出乎意料地解决了现有技术中由于反应温度高带来的问题，使操作简单，同时收率高，有利于降低生产成本，可进一步用于制备硬脂富马酸钠、硬脂马来酸钠或其他辅料。0025第二方面，本发明提供了一种从马来酸单十八醇酯制备富。
12、马酸单十八醇酯的制备方法。0026一种从马来酸单十八醇酯制备富马酸单十八醇酯的制备方法，包括马来酸单十八醇酯在一定量的盐酸作用下反应一定时间，得到富马酸单十八醇酯。0027发明人发现，盐酸的用量对反应产物的质量和收率有重要影响。在一些实施例中，所述盐酸为37质量浓度的浓盐酸。盐酸的用量以马来酸单十八醇酯的质量计算，盐酸的用量为0110；在一些具体实施方式中，所述盐酸的用量为0525；在一些具体实施方式中，所述盐酸的用量为0911。0028马来酸单十八醇酯在盐酸作用下得到富马酸单十八醇酯的反应溶剂选自环己烷、正庚烷、甲苯中的一种或多种；在一些实施方式中，反应溶剂为环己烷。0029马来酸单十八醇酯。
13、在酸作用下得到富马酸单十八醇酯的反应温度为60100；说明书CN104177260A3/9页5在一些具体实施方式中，反应温度为7585。0030为了获得高质量的产品，需要控制马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯的反应时间，所述反应时间为18小时30小时。在一些具体实施方式中，反应时间为20小时26小时；在一些具体实施方式中，反应时间为21小时24小时。0031在一些具体实施方式中，一种制备富马酸单十八醇酯的方法包括马来酸单十八醇酯在0911的盐酸作用下，在环己烷或者甲苯中反应20小时26小时，得到富马酸单十八醇酯。0032在一些具体实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括马来酸单十。
14、八醇酯在0911的盐酸作用下，在环己烷中在7585反应20小时26小时，得到富马酸单十八醇酯。0033为提高产品的质量，可对产品进行洗涤，结晶，或多次结晶等纯化操作。在一些实施方式中，将所获得的富马酸单十八醇酯使用乙醇和/或丙酮结晶。在一些实施方式中，将所获得的富马酸单十八醇酯使用丙酮结晶。0034本发明的制备富马酸单十八醇酯的方法，可以高收率地获得高质量富马酸单十八醇酯，可用于制备硬脂富马酸钠。0035第三方面，本发明提供了一种硬脂富马酸钠的制备方法，其包括向反应体系中加入碱的水溶液，富马酸单十八醇酯与碱在一定反应温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠。0036所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的。
15、一种或多种。在一些实施方式中，所述碱为氢氧化钠。0037所述碱的钠元素与富马酸单十八醇酯的摩尔比为11151。在一些实施方式中，所述碱的钠元素与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1051121。0038为提高产品的质量，需控制所加碱的量。在一些实施方式中，分批向反应体系中加入碱。在一些实施方式中，分批向反应体系中加入碱的水溶液，并且控制加入的碱的浓度。在一些实施方式中，所述碱的水溶液的浓度以钠元素计为11MOL/L2MOL/L；在一些实施方式中，所述碱的水溶液的浓度为14MOL/L16MOL/L。0039向反应体系中加入所述碱的水溶液时，为提高产品的质量，还可以在向反应体系加入所述碱的水溶液时控制碱的。
16、滴加速度为01升/小时5升/小时。在一些实施方式中，所述碱的滴加速度为02升/小时47升/小时。在一些实施方式中，所述碱的滴加速度为03升/小时45升/小时。0040富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、水中的一种或多种。在一些实施方式中，富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应溶剂为丙酮和水；在一些实施方式中，反应溶剂为乙醇和水。0041为了获得更好的产品，富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应温度控制为2555；在一些具体实施方式中，反应温度为3550；在一些具体实施方式中，反应温度为4050。0042富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬。
17、脂富马酸钠的反应时间为05小时3小时；在一些实施方式中，富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应时间为1小时15小时。0043在一些具体实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括富马酸单十八醇酯说明书CN104177260A4/9页6与碱在4050温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠。0044在一些具体实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在丙酮和水中，在4050温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠。0045在一些具体实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在4050温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠，所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1051。
18、121；向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为14MOL/L16MOL/L。0046在一些具体实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在4050温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠，所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1051121；向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为14MOL/L16MOL/L，氢氧化钠的水溶液的滴加速度为02升/小时47升/小时。0047在一些具体实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在4050条件下，在丙酮和水中成钠盐得到硬脂富马酸钠；所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1051121；向反应体系中加入。
19、的氢氧化钠的水溶液的浓度为14MOL/L16MOL/L。0048在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯，然后与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠。0049在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应，得到马来酸单十八醇酯；马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯；其中，有机碱性催化剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种。0050在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括马来酸单十八醇酯在一定量的盐酸作用下反应20小时26小时，得到富马酸单十八醇酯；盐酸的用量以马来酸。
20、单十八醇酯的质量计算，为0525。0051在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应，得到马来酸单十八醇酯；马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯，然后富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠；其中，有机碱性催化剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种。0052在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下反应，得到马来酸单十八醇酯；马来酸单十八醇酯在盐酸作用下得到富马酸单十八醇酯，然后富马酸单十八醇酯与氢氧化钠成钠盐得到硬脂富马酸钠。0053在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制。
21、备方法包括十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下5060条件下反应，制备马来酸单十八醇酯；马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时26小时，得到富马酸单十八醇酯，浓盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0525。0054在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时26小时，得到富马酸单十八醇酯，浓盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0525；富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在3555条件下成钠盐得到硬脂富马酸钠，所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1051121，向反应体系中说明书CN104177260A5/9页7加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为14MOL/L16MO。
22、L/L。0055在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下5060条件下反应，制备马来酸单十八醇酯；马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时26小时，得到富马酸单十八醇酯，浓盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0525；富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在3555条件下成钠盐得到硬脂富马酸钠，所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1051121，向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为14MOL/L16MOL/L。0056在一些实施方式中，一种硬脂富马酸钠的制备方法包括十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下5060条件下反应，制备马来酸单十八醇酯；马来酸单十八醇酯在浓盐酸。
23、作用下反应20小时26小时，得到富马酸单十八醇酯，浓盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0911；富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在4050条件下成钠盐得到硬脂富马酸钠，所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1051121，向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为14MOL/L16MOL/L。0057为提高产品的质量，可根据需要，对产品进行洗涤，结晶，或多次结晶等操作。在一些实施方式中，将获得的硬脂富马酸钠用丙酮和/或水洗涤。在一些实施方式中，将获得的硬脂富马酸钠用乙醇和/或水洗涤。0058根据本发明的方法，能够简单地制备得到硬脂富马酸钠，收率高、成本低；制备得到的硬脂富马酸钠符合质量要求，能够作为。
24、润滑剂，表面活性剂等用于药物制剂或者食品工业。附图说明0059图1示实施例1所得产品的HPLC图谱；0060图2示实施例2所得产品的HPLC图谱；0061图3示实施例3所得产品的HPLC图谱；0062图4示实施例1所得产品的核磁共振氢谱NMR；0063图5示实施例1所得产品的核磁共振氢谱NMR部分位置的放大图谱；0064图6示实施例2所得产品的核磁共振氢谱NMR；0065图7示实施例2所得产品的核磁共振氢谱NMR部分位置的放大图谱；0066图8示实施例3所得产品的红外光谱图谱IR。具体实施方式0067为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一。
25、步的详细说明。0068本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。0069本发明中，G表示克，ML表示毫升，MOL/L指摩尔/升，H表示小时，MIN指分钟。0070本发明中，HPLC检测方法和条件为色谱柱型号AGILENTZORBAXC8柱46250MM，5M；检测器UV紫外检测器；检测波长210NM；柱温25；流速10ML/MIN；进样量5L；运行时间35MIN分钟；流动相甲醇01磷酸水溶液V/说明书CN104177260A6/9页8V955；供试样品用四氢呋喃溶解；对空白样品中出现的峰和溶剂峰不积分。0071核磁共振NMR氢谱检测方法和条件为仪器BRUKER。
26、400MHZ核磁共振仪；溶剂氘代氯仿。0072红外吸收光谱IR检测方法由NICOLETIS10光谱仪测定，溴化钾压片上表征，室内温度20；TRANSMITTANCET表示透过率；WAVENUMBERCM1表示波数。0073实施例1制备马来酸单十八醇酯0074反应容器中，加入11760G马来酸酐，27000G十八醇，1000ML环己烷，室温下，滴加入三乙胺810G，加热至50反应4小时后，减压蒸馏除去环己烷得到固体。所得固体中加入无水乙醇800ML，加热至60溶解，搅拌30分钟，降温至40保温1小时，然后加水400ML，搅拌1小时，降温至2530，析出固体，抽滤，乙醇洗涤，所得固体60真空干燥2。
27、0小时，得产物马来酸单十八醇酯35678G，HPLC纯度9665；质谱M/Z3694M1。0075实施例2制备富马酸单十八醇酯0076取例1所得产品33350G马来酸单十八醇酯加入到反应容器中，加入1100ML甲苯，搅拌，然后滴加入910G浓盐酸37，升温至80溶解，反应22小时，减压蒸去甲苯；加入丙酮1000ML，溶解，控温2030搅拌1小时，析出固体，过滤，丙酮洗涤，所得固体50真空干燥24小时，得到富马酸单十八醇酯30791G，HPLC纯度9965。0077实施例3制备硬脂富马酸钠0078取实施例2所得产品18401G富马酸单十八醇酯加入到反应瓶中，加入2500ML丙酮，搅拌，升温至45。
28、，搅拌至澄清。然后滴加15MOL/L的氢氧化钠水溶液365ML，12小时加完，在45搅拌1小时，然后降温至2025，搅拌1小时；过滤，依次用丙酮洗涤、水洗涤，得白色固体硬脂富马酸钠18136G，HPLC纯度9992。0079实施例4制备马来酸单十八醇酯0080反应容器中，加入13721G马来酸酐，27001G十八醇，1000ML环己烷，室温下，滴加入三乙胺1350G，加热至60反应4小时后，减压蒸馏至干；然后在残余物中加入丙酮900ML，加热至56，搅拌30分钟，降温至40搅拌1小时，然后加水300ML，降温至2530，搅拌1小时，析出固体，抽滤，丙酮洗涤，所得固体60真空干燥20小时，得产物。
29、马来酸单十八醇酯34211G，HPLC纯度9671。0081实施例5制备富马酸单十八醇酯0082取实施例4所得产品33120G马来酸单十八醇酯加入到反应容器中，加入1000ML环己烷，搅拌，然后滴加入1350G浓盐酸37，加热回流，反应20小时；然后降温至室温，减压蒸馏至干，在残余物中加入乙醇1000ML，室温搅拌1小时，析出固体；过滤，滤饼用乙醇洗涤，所得固体50真空干燥24小时，得到富马酸单十八醇酯30145G；HPLC纯度9969。0083实施例6制备硬脂富马酸钠0084取实施例5所得产品18402G富马酸单十八醇酯加入到反应瓶中，加入2500ML乙醇，搅拌，升温至50，搅拌至澄清。然后。
30、滴加含2101G氢氧化钠的水溶液350ML，12小时加完，然后在50搅拌1小时，然后降温至2025，搅拌15小时，析出固体，过滤，依次用乙醇洗涤、丙酮、水洗涤，得硬脂富马酸钠18106G，HPLC纯度9990。0085实施例7制备硬脂富马酸钠说明书CN104177260A7/9页90086反应容器中，加入11760G马来酸酐，27001G十八醇，1000ML环己烷，室温下，滴加入三乙胺731G，加热至55反应5小时后，减压蒸馏至干。所得残余物中加入1200ML环己烷，然后滴加2001G浓盐酸37，加热回流，反应22小时，降温至室温，减压蒸馏至干。所得残余物中加入丙酮3500ML，搅拌，升温至4。
31、5，搅拌至澄清，然后滴加含4500G氢氧化钠的水溶液776ML，1小时加完，然后在45搅拌1小时，然后降温至2025，搅拌1小时，过滤，依次用丙酮洗涤、水洗涤，得硬脂富马酸钠30151G，HPLC纯度9993。0087实施例8制备硬脂富马酸钠0088反应容器中，加入12251G马来酸酐，27001G十八醇，1000ML环己烷，室温下，滴加入三乙胺851G，加热至60反应4小时后，减压蒸馏至干。所得残余物中加入1200ML环己烷，然后滴加入1045G浓盐酸37，加热回流，反应22小时，减压蒸馏至干。所得残余物中加入丙酮3500ML，搅拌，升温至40，搅拌至反应液变澄清，然后滴加含44G氢氧化钠的。
32、水溶液850ML，15小时加完，然后在40搅拌15小时，然后降温至2025，搅拌15小时，过滤，依次用丙酮洗涤、水洗涤，得硬脂富马酸钠31201G，HPLC纯度9992。0089实施例9HPLC检测0090按照检测方法和条件，HPLC检测实施例1,2,3的产品，结果如下00910092根据对照品确定各产品的相对保留时间实施例1产品相对保留时间为768MIN；实施例2产品相对保留时间为950MIN；实施例3产品相对保留时间为945MIN。0093实施例100094参照美国药典USP35NF30和欧洲药典EUROPEANPHARMACOPOEIA70的相关方法，检测各实施例所得硬脂富马酸钠产品，结。
33、果如下0095说明书CN104177260A8/9页100096说明书CN104177260A109/9页110097以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。说明书CN104177260A111/7页12图1图2说明书附图CN104177260A122/7页13图3说明书附图CN104177260A133/7页14图4说明书附图CN104177260A144/7页15图5说明书附图CN104177260A155/7页16图6说明书附图CN104177260A166/7页17图7说明书附图CN104177260A177/7页18图8说明书附图CN104177260A18。