一类氨基苯脒衍生物及用途 本发明涉及有机合成更具体涉及苯脒类衍生物的合成。
人体的寄生虫可分原虫和蠕虫，就抗寄生虫药物而言，为了杀灭或驱除体内的寄生虫，必须对寄生虫有很大的毒性，而对宿主(如人体)则是毒性越小越好。
四氯乙烯，1-溴乙-萘酚，硫化二苯胺，灭虫宁，对一二异硫氰基苯等由于它的毒性大或疗效差均已被市场淘汰，在临床上仍在使用的左旋咪唑、噻嘧啶有较好的驱虫效果，噻苯咪唑在临床上使用并不理想，国外用于家畜驱虫，甲苯达唑和阿苯达唑类药驱虫作用较强，但它能引起蛔虫游走，导致虫子从患者口或鼻腔钻出或引起胆道蛔虫等急腹症，而该药对Ames试验呈阳性有致畸作用等问题，故有的国家已仃用。60-70年代以来国内外驱虫药市场几乎被苯骈咪唑类药物所独占。然而，苯骈咪唑类多具毒付作用，不少该类药物有致突变或致畸甚至有潜在的致癌危险故已被逐渐淘汰。目前科学家们对寻找新型的非苯骈咪唑类药物进行了大量研究，1971年WO11Weber等合成了甲氨苯脒并对动物进行试验显示了对驱犬体内的犬钩虫，狭头钩虫、弓蛔虫和狮弓蛔虫均有较好的较果。德国专利2029293(1971)，2346939(1975)。由于目前所用的各类驱虫药尚存在各种各样缺点，本发明目的即要寻找出一种在临床上驱虫效果佳，且毒付反应小的、作用迅速、单剂有效的非苯骈咪唑类化合物。本发明通过下列步骤实施：反应式式中Y为CONH基，或CH＝N基或N＝N基，R为C1-C5低烷基；卤代C1-C5低烷基；n＝0，1；X为H；C1-C5低烷基；C1-C5低烷氧基；硝基；卤素；羟基；R1；R2；R3为相同或不相同C1-C5低烷基；
当Y为CONH基时，R为C1-C5低烷基；卤代C1-C5低烷基；n＝0，1；X为氢；C1-C5的低烷基；C1-C5低烷氧基；硝基；卤素；羟基；R1；R2；R3为相同或不相同C1-C5低烷基；当Y为CH＝N基时，R为C1-C5低烷基；n＝0，1；X为氢；卤素；羟基；硝基；C1-C5低烷氧基；R1；R2；R3为相同或不相同C1-C5低烷基；
当Y为N＝N基时，R为取代芳基；R1；R2；R3为相同或不相同C1-C5低烷基；及它们生理可接受的盐。
1.对硝基苯胺作为起始原料与R1化合物在催化剂存在下，催化剂为PCL5，POCL3反应温度为甲苯回流，反应时间3-5小时缩合得到N′-(4-硝基苯基)N，N-双取代基脒(I)。
2.再由化合物(I)在合适的催化剂存在下例Fe、Sn、SnCO2等还原剂还原硝基成氨基(II)。
3.由化合物(II)与取代的醛在适当的有机溶剂中反应得到化合物(III)。
4.由化合物(II)与相应的酰氯或取代酸酐在无水溶剂中反应得酰胺化合物(IV)。
5.由化合物(II)在盐酸和水存在下冷却与亚硝酸钠制成重氮盐，再与取代芳基在冷却搅拌下进行偶合反应稀NaOH中和得(V)。
表1 编号 Y R R1 R2 R3 A1. CONH CH3 CH3 CH32. CONH CH3 CH3 CH3 HCl3. CONH BrCH2- CH3 CH3 CH3 HBr
CH34. CONH BrCH2- CH3 CH3 CH3 HBr5. CONH CH3 CH3 CH3 HCl6. CONH CH3 CH3 CH3 HCl7. CONH CH3 CH3 HCl8. CONH Cl2CH- CH3 CH3 CH3 HCl9. CONH CH3 CH3 CH3 HCl10. CONH CH3 CH3 CH3 HCl11. CONH CH3 CH3 CH3 HCl12. CONH CH3 CH3 CH3 HBr13. CONH CH3 CH3 CH3 HCl14. -SO2NH CH3 CH3 CH3 CH3 HCl15. CH＝N CH3 CH3 CH316. CH＝N CH3 CH3 CH317. CH＝N CH3 CH3 CH318. CH＝N CH3 CH3 CH319. CH＝N CH3 CH3 CH320. CH＝N CH3 CH3 CH321. CH＝N CH3 CH3 CH322. CH＝N CH3 CH3 CH323. S CH3 CH3 CH324. CH＝N CH3 CH3 CH325. CH＝N CH3 CH3 CH326. CH＝N CH3 CH3 CH327. CH＝N CH3 CH3 CH328. CH＝N CH3 CH3 CH329. CH＝N CH3 CH3 CH330. CH＝N CH3 CH3 CH331. CH＝N CH3 CH3 CH332. CH＝N N-C＝N -S CH3 CH3 CH333. CH＝N CH3 CH3 CH334. SO2 CH3 CH3 CH335. CONH CLCH2- CH3 CH3 CH3 HCl36. CONH CH3 CH3 CH337. N＝N CH3 CH3 CH338. N＝N CH3 CH3 CH3
药理作用：
试验动物为SD大鼠，购自上海中英合资西普尔必凯实验动物有限公司(B、K公司)，动物生产许可证号码为47-65、66。大鼠体重为50～60克，雄、雌兼用，采用灌胃给药和肌肉注射给药，两种途径。
(1)灌胃：受试药物用1％西黄蓍胶液配成混悬液，大鼠mg/kg体重一次灌胃给药，给药容量为1ml/100g体重。
(2)肌肉注射：受试药物用5％淀粉液配成悬液，再经超声粉碎后使用。剪去大鼠后腿部的毛，将药液按mg/kg体重一次注入肌肉内，一次注射量为0.2～0.3ml/100体重。
(3)空白对照：用1％西黄蓍胶液按1ml/100g体重1次灌胃或用5％淀粉液0.2～0.3ml/100g体重一次肌肉注射。
试验方法：
(1)实验动物模型和虫种：巴西日本圆线虫——大鼠模型自1963年由中国预防医学院寄生虫病研究所建立后，保种至今。
(2)接种方法：健康大鼠经鼠蹊部皮下接种巴西日本圆线虫感染期幼虫约500条，每鼠注射的幼虫悬液不超过0.2ml。动物于接种后10～11天称重，按mg/kg体重一次灌胃给药或肌肉注射。
(3)淘虫：分别收集各鼠给药后24、48小时内全部粪便，用水洗沉淀法检虫。
(4)解剖：给药后48小时将大鼠解剖，取小肠(分上、中、下三段)用压片法对肠内残留虫计数。大肠和盲肠剖开后，用水洗沉淀法检虫。
(5)疗效考核：受试药物组、空白及阳性药物对照组，用下列公式计算驱虫有效率，并用作考核疗效的标准。表2 小鼠感染巴西日本圆线虫后的效果观察化合物编号 分子式 剂量 减虫率4 C13H19BrN3O 50mg/kg 61.3％5 C17H19Cl2N3O 50mg/kg 52.5％7 C17H18Cl3N3O 300mg/kg 0％
50mg/kg 38.6％8 C12H16Cl3N3O 75mg/kg 98.6％15 C17H18BrN3 500mg/kg 61.3％
500mg/kg 100％16 C17H17Cl2N3 200mg/kg 100％
25mg/kg 100％20 C17H18ClN3 15mg/kg 63.8％
25mg/kg 100％21 C17H18ClN3 15mg/kg 88.3％22 C17H17Cl2N3 25mg/kg 100％29 C19H23N3O2 25mg/kg 100％
15mg/kg 93.9％30 C28H32N6 1.5mg/kg 100％
此外，该类化合物对仓鼠人工感染的美州钩虫有强地驱杀作用。鸡自然感的鸡蛔虫，异刺虫，钝圆纤形虫，瑞利绦虫，节片带文绦虫，楔形变带绦虫都有80～100％的驱杀作用。对猪蛔虫和食道口虫有99～100％的驱杀作用，对犬弓蛔虫有100％的驱杀作用，对犬钩虫有97～100％的驱杀作用。
实施例1.
N′-(4-硝基苯基)N.N-二甲基乙脒(I)的制备：
称取对硝基苯胺41.4g(0.3摩尔)，二甲基乙酰胺30.5克(0.35摩尔)和100毫升甲苯置于三颈瓶中，在搅拌下滴加三氯氧磷15.3克(0.1摩尔)加毕后加热回流3-5小时，减压下蒸去溶剂，残留物倾入冰水中，慢慢加入30％浓度的液碱，调PH至8-9，固体析出，过滤，水洗，烘干，乙醇重结晶，得56g产率90％，熔点94-96℃。
实施例2.
N′-(4-氨基苯基)N.N-二甲基乙脒(II)的制备：
氯化亚锡(SnCl2·2H2O)90克(0.4摩尔)放于三颈瓶中，加入180毫升浓盐酸，缓缓升温至50℃，搅拌下，将38.6g(0.2摩尔)的N′-(4-硝基苯基)N.N-二甲基乙脒分5次加入，加毕后于40-80℃保温2-5小时，在冷却下滴入30％NaOH，调节PH至10-12用醋酸乙酯提取，无水Na2SO4干燥，减压除去醋酸乙酯，重结晶得28.5克，产率80％熔点92-93℃。
实施例3.
N，N′-双-[4′-(1-二甲氨基乙叉氨基)]1，4一苯二甲亚胺的(化合物30)制备：
37.17克(0.21摩尔)的N′-(4-氨基苯基)N，N-二甲基乙脒和对苯二甲醛13.1g(0.1摩尔)置于烧瓶中，加入100毫升四氢呋喃，反应温度40～70℃，保温4小时，反应后冷却析出固体，过滤，干燥得36克，产率80％，DMF重结晶，熔点225-227℃。
元素分折：分子式： C28H32N6 分子量452.60计算值： C： 74.34％
H： 7.08％
N： 18.58％实验值： C： 74.37％
H： 7.15％
N： 18.81％用同法可制得化合物31.实施例4.
N·[4-(1-二甲氨基乙叉氨基)苯基]-2-氯苯基亚胺(化合物20)的制备：
将0.01摩尔(II)溶于30ml无水乙醇中，加入0.01摩尔的2-氨苯甲醛，烧瓶在水液上加热并加搅拌，升温至40～60℃，保温4小时，然后在减压下蒸去乙醇，搅拌下加入50ml水，冷却下放置过夜，过滤收集固体用水洗涤2次干燥，用醋酸乙酯重结晶得产物(MP134-136℃)。
分子式 C17H18ClN3 分子量299.5
元素分折 计算值： N＝14.02％ Cl＝11.85％
实验值： N＝13.95％，Cl＝11.98％
用同法可合成化合物15、16、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、32、33。实施例5.
N-[4-(1-二甲氨基)乙叉氨基)苯基]-2氯苯甲酰胺(化合物2)的合成：
将0.01摩尔的(II)溶于30ml无水苯中，在冰浴上冷至5℃。在搅拌下加滴于10ml无水苯中的0.012摩尔的苯甲酰氯，加毕再搅抖2小时后，滤得固体。用无水乙醇重结晶。收集结晶用无水乙醇洗涤后放入干燥器内干燥。
M·p.284～286
分子式： C17H17ON3 分子量：316.5
计算值： N＝13.27％，Cl＝11.22％
实验值 N＝13.54％，Cl＝11.37％
N＝13.45％，Cl＝11.48％
用同法可合成化合物：1、3、4、13、14、35。实施例6.
N-[4-(1-二甲氨基乙叉氨基)苯基]，1.4-二甲酰二胺(化合物36)的制备：
将0.02摩尔的(II)溶于50ml无水苯中，溶液预先置于冰浴中冷却至5℃，搅拌下滴加0.01摩尔的对苯二甲酰氯溶于20ml无水苯的溶液，加毕后缓缓升温至室温，搅拌2小时后，滤得固体，用苯洗涤2次干燥后，在DMF中重结晶。
元素分折.计算值N＝11.52％
实验值N＝11.47％，11.81％
实施例7.
4-(1-二甲基乙叉氨基)苯基-2羟基4-氯偶氮苯甲酚的制备：
0.01摩尔加入5ml浓盐酸和25ml水，该混合物置于冰浴中冷却至0℃滴加0.01摩尔溶于5ml水的亚硝酸钠制成重氮盐。此为反应液(I)
另取0.01摩尔的取代苯酚，溶于20ml乙醇和10ml水的混合液，该液冷却至5℃时开动搅拌器，滴加反应液I，进行偶合反应，加毕后，搅拌2小时后，用0.1N NaOH溶液中和，调至PH7。滤得折出固体，水洗后干燥，用乙醇重结晶
Mp 223℃ 分子式C16H17OCLN4分子量316.5
元素分折： 计算值： N＝13.27％，Cl＝11.22％
实验值： N＝12.98％，13.15％
Cl＝11.34％，11.19％