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1、10申请公布号CN104098544A43申请公布日20141015CN104098544A21申请号201310117856222申请日20130407C07D401/1220060171申请人浙江九洲药物科技有限公司地址310051浙江省杭州市滨江区江陵路88号4号楼五楼72发明人张斌张平李原强车大庆54发明名称一种凡德他尼的制备方法57摘要本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及凡德他尼的制备方法。该制备方法为，一种式III化合物与式IV化合物在碱存在下进行反应，得到式II结构化合物，该式II化合物经还原反应得到凡德他尼。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局。
2、12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104098544ACN104098544A1/1页21一种具有如下式（II）结构的化合物2一种具有权利要求1所述式（II）结构化合物的制备方法，一种式（III）化合物与式（IV）化合物在碱存在下进行反应，得到所述的式（II）结构化合物，其中M为对甲基苯磺酰基，甲基磺酰基。3根据权利要求2所述的制备方法，其中所述碱为碱金属碱。4根据权利要求3所述的制备方法，其中所述碱金属碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂。5根据权利要求2所述的制备方法，进一步的，所述式（II）化合物经还原反应得到凡德他尼。6根据权利要求1所述式（II）化合物的应用方法，所述式。
3、（II）化合物经还原反应得到凡德他尼。7根据权利要求6所述的应用方法，其中所述还原反应所用还原试剂为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂。权利要求书CN104098544A1/4页3一种凡德他尼的制备方法技术领域0001本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及凡德他尼的制备方法。背景技术0002凡德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉，用于治疗不能用于手术治疗的晚期甲状腺髓样癌（MEDULLARYTHYROIDCANCER），化学名称为44溴2氟苯胺基6甲氧基71甲基哌啶4基甲氧基喹唑啉，其具有如下式I结构00030004目前该化合物的合成方法如下0005阿斯利康美国专利US7173038公布了如下几种方法0006。
4、方法一00070008方法二0009说明书CN104098544A2/4页40010其中式A结构化合物合成方法如下00110012其工艺繁琐，合成路线长，因此需要提供一种新的合成方法来克服这些问题。0013技术方案0014为了克服上述路线中间体化合物式A合成路线长，工艺繁琐的问题，本发明提供了如下技术方案0015一方面提供了一种具有如下式II结构的化合物00160017另一方面提供了一种所述式II结构化合物的制备方法，一种式III化合物与式化合物在碱存在下进行反应，得到所述的式II结构化合物，0018说明书CN104098544A3/4页50019其中M为对甲基苯磺酰基，甲基磺酰基。0020所。
5、述碱优选为碱金属碱，具体可以为碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂。0021进一步的，所述的式II化合物经还原得到凡德他尼。0022该还原反应所用还原剂可以为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂。0023本发明给出的凡德他尼的制备方法，具有的有益效果为现有技术在制备凡德他尼的过程中需要在哌啶环上进行的反应包括上保护基，上甲基步骤，而本发明提供了制备凡德他尼的中间体式II化合物就不需要上面提到的繁琐步骤，式II化合物中的甲酰基即有保护哌啶环上氮的作用，又不需要进行甲基化步骤；并且合成路线短，中间体化合物IV获得方便，例如化合物IV的合成可为以4羟甲基哌啶为原料经甲酰化，再活化羟基两步反应即可得到，胺基上直接上甲酰基，。
6、即保护了胺基，又为以后还原为甲基提供甲基源，例如可参考PCT专利申请WO2005070900中的方法。具体实施方式0024为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。0025实施例144溴2氟苯胺基6甲氧基71甲酰基哌啶4基甲氧基喹唑啉的制备0026于50ML二口烧瓶中加入44溴2氟苯胺基6甲氧基7羟基喹唑啉364G,001MOL、1甲酰基4对甲基磺酰氧甲基哌啶（356G,0012MOL）和碳酸钾（414G,003MOL，搅拌呈黄色浑浊液，升温至100，TLC检测至原料反应完。降至室温，将反应液缓慢倒入100ML水中，搅拌，过。
7、滤，滤饼再用50ML水洗涤，再用15ML乙酸乙酯打浆，过滤，烘干，获得淡绿色固体44溴2氟苯胺基6甲氧基71甲酰基哌啶4基甲氧基喹唑啉39G，收率为80。00271HNMR（400MZ，DMSO）110129M,2H,140143M,2H,215S,1H,264273M,1H,306312M,1H,371374D,1H,395S,3H,403405D,2H,420423D,1H，720（S,1H），746748（M,1H）,751753M,1H,765767D,1H,780S,1H,801S,1H,835S,1H,954S,1H。0028实施例244溴2氟苯胺基6甲氧基71甲基哌啶4基甲氧基喹唑啉的制备0029于100ML的三口烧瓶中加入44溴2氟苯胺基6甲氧基71甲酰基哌啶4基甲氧基喹唑啉（098G，20MMOL）、氯化锌（06G，44MMOL）和20ML四氢呋喃，搅拌呈淡黄色浑浊液。在室温下分批加入硼氢化钠（015G,40MMOL），内温变化不大。加热说明书CN104098544A4/4页6回流，TLC检测反应，有部分发生反应。降至室温，减压蒸干溶剂，加入10ML水，再用浓盐酸调节PH至23，再用饱和碳酸氢钠调节PH至8，过滤，获得黄色固体物质。过柱子纯化，获得白色固体44溴2氟苯胺基6甲氧基71甲基哌啶4基甲氧基喹唑啉79G，收率为832。说明书CN104098544A。