4-亚甲基哌啶的制备方法 【技术领域】
本发明涉及4-亚甲基哌啶的制备方法，该化合物是已知的有效的抗真菌剂，式(VIII)所示的化合物(国际公开第94/26734号公报(1994)的实施例1中记载的化合物)的合成中间体。
背景技术
作为4-亚甲基哌啶的合成法，已知的有加热4-溴奎宁环水溶液的方法(P.Brenneisen等，Helv.Chem.Acta.48(1)卷，146～156页(1965年))；使N-苄基-4-哌啶酮与Wittig试剂反应，然后经脱苄基化后制得的方法(M.Mimura等，Chem.Pharm.Bull 41(11)卷，1971～1986页(1993年))，但是由于原料来源困难，或者因使用Wittig试剂等高价试剂，使几乎所有的方法都很难制备大量并且价格低廉的4-亚甲基哌啶。
本发明的目的在于提供从价格便宜并且大量易得的原料出发，经较短步骤高效制备4-亚甲基哌啶的方法。
发明的公开
为达到前述目的，本发明人等经反复深入研究发现了以便宜易得地六氢异烟酸酯作为原料，廉价地制备4-亚甲基哌啶的方法。
本发明涉及式(V)所示的卤代物：(其中，X为氯原子或溴原子，R2为苯甲酰基或者乙酰基)，在有机溶剂中，经脱卤化氢剂作用后得到式(VI)所示的亚甲基化合物：(其中，R2与前述相同)的制备方法；式(III)所示的酯：(其中，R1为甲基或乙基，R2为苯甲酰基或者乙酰基)溶于含有甲醇的有机溶剂中，经硼氢化钠或者硼氢化锂还原后制得式(IV)所示的醇：(其中，R2与前述相同)的制备方法；式(IV)所示的醇：(其中，R2为苯甲酰基或乙酰基)，无需溶剂或者在有机溶剂中，在碱存在下或不存在下，与卤化剂作用后制得式(V)所示的卤化物：(其中，X为氯原子或者溴原子，R2与前述相同)的制备方法；式(III)所示的酯：(其中，R1为甲基或者乙基、R2为苯甲酰基或者乙酰基)，在含有甲醇的有机溶剂中，经硼氢化钠或者硼氢化锂还原后，制得的式(IV)所示的醇：(其中，R2与前述相同)，无需溶剂或在有机溶剂中，在碱存在或不存在下，经卤化剂作用制得的式(V)所示的卤化物：(其中，X为氯原子或溴原子，R2与前述相同)，在有机溶剂中，经脱卤化氢剂作用制得式(VI)所示的亚甲基化合物：(其中，R2与前述相同)的制备方法；式(I)所示的六氢异烟酸酯：(其中，R1为甲基或乙基)，在碱存在或不存在下，经式(II)所示的酰化剂：R2X或者式(II’)：(R2)2O(其中，R2为苯甲酰基或者乙酰基，X为氯原子或者溴原子)作用后制得式(III)所示的酯：(其中，R1及R2与前述相同)的制备方法；式(VI)所示的亚甲基化合物：(其中，R2为苯甲酰基或者乙酰基)，在水或者含有水的有机溶剂中，在强碱性作用下水解制得式(VII)所示的4-亚甲基哌啶：的制备方法及式(I)：(其中，R1为甲基或乙基)所示的六氢异烟酸酯，在碱存在或不存在下，经式(II)：R2X或者式(II’)：(R2)2O(其中，R2为苯甲酰基或者乙酰基，X为氯原子或者溴原子)所示的酰化剂作用后，制得的式(III)所示的酯：(其中，R1和R2与前述相同)，在含有甲醇的有机溶媒中，经硼氢化钠或者硼氢化锂还原后，制得的式(IV)所示的醇：(其中，R2与前述相同)，无需溶剂或在有机溶剂中，在碱存在或不存在下，经卤化剂作用后，制得的式(V)所示的卤化物：(其中，X和R2与前述相同)，在有机溶剂中，经脱卤化氢剂作用后，制得的式(VI)所示的亚甲基化合物：(其中，R2与前述相同)，在水或者含有水的有机溶剂中，在强碱性下水解制得式(VII)所示的4-亚甲基哌啶：的制备方法。实施发明的最佳方案
以下按步骤来说明本发明的方法。本发明的各个步骤，可采用由g水平到100kg水平范围内的任何量的起始化合物来实施发明，溶剂的量依据所用的起始化合物的量决定为好。
式(I)所示的六氢异烟酸酯：(其中，R1为甲基或乙基)，在碱存在或不存在下，与式(II)：R2X或者式(II’)：(R2)2O(其中，R2为苯甲氧基或者乙酰基，X为氯原子或者溴原子)所示的酰化剂反应，得到式(III)所示的酯：(其中，R1及R2与前述相同)。可以使用市售的六氢异烟酸酯，例如东京化成工业(株)所制的。反应中使用的酰化剂(II)中，优选的有，酰卤化物如苯甲酰氯和乙酰氯，酸酐如醋酸酐及苯甲酸酐，特别由价格便宜易得、产物易于精制的角度出发，优选的是苯甲酰氯。酰化剂(II)的用量，与六氢异烟羧酸相比为1～2摩尔当量，优选的为1～1.2摩尔当量。当使用碱时，可应用吡啶、三乙胺或吗啉等有机碱或者氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠等的无机碱。碱的用量，相对于六氢异烟酸酯(I)，采用等量～过剩量，优选1～1.5摩尔当量。
反应可在溶剂中或者不使用溶剂进行。作为溶剂，可举出如甲苯、二甲苯、苯和己烷等烃类溶剂，醋酸乙酯及醋酸丁酯等酯类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，二噁烷、四氢呋喃和二异丙基醚等醚类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等的卤代烃类溶剂，2种以上的前述溶剂的混合物以及至少1种前述溶剂与水的混合溶剂。反应在冷却下、室温或者必要时在加热下，反应温度在-20℃～100℃下进行。反应时间为1～24小时。另外，反应可在任何的压力下进行，通常在常压下进行。另外，制得的化合物可依照常法进行精制。
然后，在含有甲醇的有机溶剂中，用硼氢化钠或硼氢化钾还原酯(III)，得到式(IV)所示的醇：(其中，R2与前述相同)。硼氢化钠与硼氢化钾的用量，相对于酯(III)为1～2摩尔当量。甲醇的用量相对于硼氢化钠或者硼氢化钾为1～3摩尔当量，优选3摩尔当量。作为使用的有机溶剂有，二噁烷和四氢呋喃等醚类溶剂，叔丁醇等叔醇类溶剂以及N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂。甲醇与有机溶剂的比为1∶3～1∶10(v/v)。将甲醇加入到加有酯(III)和硼氢化钠或硼氢化锂的有机溶剂中，冷却下(0℃～30℃)2～6小时添加完毕，当氢气的产生减弱后，搅拌下冷却下(0℃～20℃)保持0.5～2小时，然后室温下反应1小时～过夜，最后为使反应结束，搅拌下在40℃～60℃反应1～6小时。反应可在任何的压力下进行，通常在常压下进行。
前述的反应中，甲醇可换为乙醇，丙醇等的低级醇，可以进行同样反应。另外，制得的化合物可依照常法精制。
然后，无需溶剂或在有机溶剂中，醇(IV)在碱存在或不存在下，与卤化试剂反应，得到式(V)所示的卤化物：(其中，X及R2与前述相同)。作为卤化剂，例如可举出亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化磷及三氯氧磷等。特别是使用亚硫酰氯由于反应后可以高效，尤其适合。卤化剂的用量相对于醇(IV)为1～2摩尔当量，优选1～1.5摩尔当量。当使用碱时，用吡啶或三乙胺等有机胺。作为所用的有机溶剂有，甲苯、二甲苯、苯及氯代苯等芳香族类溶剂，二氯甲烷、1处理，2-二氯乙烷及氯仿等卤代烃类溶剂以及正己烷和环己烷等的烃类溶剂。反应温度在0℃～使用溶剂的沸点之间适当选定。反应时间为1～24小时。另外，反应可在任何压力下进行，通常在常压下进行。制得的化合物可依照常法精制。
然后，卤化物(V)，在有机溶剂中，与脱卤化氢剂反应，得到式(VI)所示的亚甲基化合物：(其中，R2与前述相同)。作为脱卤化氢剂，例如叔丁醇钾，叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠等碱金属的烷氧化物，由于反应性高，价格便宜易得，合适。脱卤化氢剂的用量，相对于卤化物(V)为1～5摩尔当量，优选1～4摩尔当量。作为有机溶剂，适用N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等。反应时间为0.5～24小时，优选0.5～5小时。反应温度为-10℃～100℃，优选0℃～60℃。另外，反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应。制得的化合物可依照常法精制。
然后，亚甲基化合物(VI)，在水中或含有水的有机溶剂中，在强碱作用下水解，得到式(VII)所示的4-亚甲基哌啶：作为使用的强碱可举出氢氧化钠及氢氧化钾等。强碱的用量相对于亚甲基化合物(VI)为1～3摩尔当量。作为使用的有机溶剂适用的有乙二醇或丙二醇等高沸点醇。水与有机溶剂的比例1∶20～1∶1(v/v)。反应温度为80～150℃，反应时间为1～6小时。反应结束后，4-亚甲基哌啶可通过常压或减压蒸馏从反应混合物分离出来。反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应。另外，制得的化合物可依照常法精制。
这样制得的4-亚甲基哌啶通常含有20～70％重量的水，所以必要时可加入环己烷共沸脱水，可制得含水率20％(重量)以下的4-亚甲基哌啶或者无水4-亚甲基哌啶。再如，也可加入盐酸或者硫酸之类的酸加以中和，蒸去水后得到与酸形成的盐。
以下通过实施例对本发明方法作具体说明，但是本发明不受实施例所限。下述“％”，如无特定说明均指“重量％”。反应在常压下进行。实施例1N-苯甲酰基-六氢异烟酸乙酯(B)的合成
于六氢异烟酸乙酯(A)157.21g(1mol)中加入吡啶79.10g(1mol)与甲苯11，冷却至9℃后，将苯甲酰氯147.6g(1.05mol)在冷却下，在10～20℃下于30分钟滴加完毕。将反应液在冰冷却下搅拌1小时，然后室温搅拌1小时，加入水500ml，与有机层分液。将有机层依次用水100ml，5％碳酸氢钠水溶液200ml洗涤，加入无水硫酸镁10g干燥后蒸去溶剂。得到N-苯甲酰六氢异烟酸乙酯(B)262.48g。测定制得化合物的NMR谱。结果如下所示。
NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.5-2.2(4H，br)，
2.5-2.65(1H，m)，2.9-3.2(2H，br)，
3.6-3.9(1H，br)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，
4.4-4.7(1H，br)，7.40(5H，m)实施例2N-苯甲酰基-4-羟甲基哌啶(C)的合成
向实施例1中制得的N-苯甲酰基-六氢异烟酸乙酯(B)261.48g(1mol)中加入二噁烷800ml溶解，冷却至8℃。冷却下加入硼氢化钠75.67g(2mol)，然后冷却下在15～18℃滴加甲醇243ml，滴加速度以使反应液不应产生气泡而溢出为好，两小时滴完。将反应液冷却至20℃以下搅拌0.5小时，室温下搅拌过夜，然后在45℃下加热搅拌6小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水混合物700ml，再加入3N盐酸中和(需400ml)。然后，减压蒸去二噁烷，加入水200ml和二氯甲烷300ml，分出有机层。水层用100ml二氯甲烷萃取2次后，合并有机层，用无水硫酸镁10g干燥后，得到约含1mol N-苯甲酰基-4-羟甲哌啶(C)的二氯甲烷溶液约800ml。该溶液可直接用于以下步骤(实施例3)取一部分溶液蒸去溶剂后测定NMR波谱。结果如下所示。
NMR(CDCl3)δ：1.05-1.35(2H，br)，1.6-1.9(3H，br)，
2.5(1H，brs)，2.65-3.1(2H，br)，
3.4-3.5(2H，m)，3.65-3.85(1H，br)
4.6-4.9(1H，br)，7.4(5H，m)实施例3N-苯甲酰基-4-氯甲基哌啶(D)的合成
于实施例2制得的N-苯甲酰基-4-羟甲基哌啶(C)的二氯甲烷溶液800ml(含N-苯甲酰基-4-羟甲基哌啶约1mol)中滴加亚硫酰氯109ml(1.5mol)，2小时滴完，保持反应温度25～30℃。将制得的反应液室温搅拌1小时后，在35℃下搅拌8小时。反应结束后，蒸去溶剂与过量的亚硫酰氯，得到N-苯甲酰基-4-氯甲基哌啶(D)黄褐色油状物248.96g。测定所得化合物的NMR波谱。结果如下所示。
NMR(CDCl3)δ：1.15-1.5(2H，br)，1.7-2.05(3H，br)，
2.65-3.15(2H，br)，3.4-3.5(2H，m)，
3.7-4.0(1H，br)，4.7-5.0(1H，br)，
7.4(5H，m) 实施例4N-苯甲酰基-4-亚甲基哌啶(E)的合成
将实施例3中制得的N-苯甲酰基-4-氯甲基哌啶(D)248.96g(约1mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺11中，溶液冷却至5℃后，在10～20℃大约1小时分5次添加叔丁醇钾168.32g(1.5mol)。加入后在10～20℃下搅拌40分钟，然后将反应液注入1N盐酸500ml与碎冰500g的混合溶液中。再加入甲苯200ml分离有机层。水层用甲苯200ml萃取，合并有机层，用水500ml洗净后减压下蒸去溶剂。得到N-苯甲酰基-4-亚甲基哌啶(E)黄褐色油状物193.78g。测定制得化合物的NMR波谱。结果如下所示。
NMR(CDCl3)δ：2.1-2.45(4H，br)，3.3-3.55(2H，br)，
3.65-3.9(2H，br)，4.80(2H，s)，
7.4(5H，m)实施例54-亚甲基哌啶(F)的合成
向实施例4中制得的N-苯甲酰基-4-亚甲基哌啶(E)193.78g(约1mol)中加入乙二醇300ml，氢氧化钾84.17g(1.5mol)，水30ml，搅拌下在110℃加热2小时。反应结束后，加入水170ml冷却至室温后再加入甲苯150ml，用浓盐酸调pH至3(需186ml)。滤去析出的苯甲酸结晶，滤液用1N氢氧化钠水溶液调pH4，减压蒸去水。然后向残液中加入氢氧化钾56g(1mol)，蒸馏。收集沸点97～110℃的馏分，得到4-亚甲基哌啶(F)118g。此馏出液中含无水4-亚甲基哌啶63％(由0.1N HCl滴定算出)。按实施例1中的六氢异烟酸乙酯(A)的总合收率为76％。测定所得化合物的NMR波谱。结果如下所示。
NMR(CDCl3)δ：2.18(4H，t，J＝5.61)，2.86(4H，t，J＝5.61)，
4.81(2H，s)实施例6N-苯甲酰基-4-氯甲基哌啶(D)的合成
将N-苯甲酰基-4-羟甲基哌啶(C)2.19g(10mmol)溶于氯仿10ml中，加入吡啶0.81ml(10mmol)与三氯氧磷1.4ml(15mmol)，所得混合物在室温下搅拌24小时。反应结束后，反应液注入加有氯仿10ml的冰水20ml中，分出有机层，有机层用水20ml洗净后，用无水硫酸镁3g干燥后蒸去溶剂得到3.18g油状物。将其上硅胶层析柱(固定相：硅胶60(Merck公司制)40g)，用己烷∶酯酸乙酯＝1∶1(v/v)洗脱，收集流分，所得流分蒸去溶剂。得到N-苯甲酰基-4-氯甲基哌啶(D)无色结晶1.27g。测定此化合物的NMR波谱，与实施例3的产物相同。实施例7N-苯甲酰基-4-氯甲基哌啶(D)的合成
将N-苯甲酰基-4-羟甲基哌啶(C)2.19g(10mmol)溶于氯仿20ml中，加入五氯化磷2.08g(10mmol)，所得混合物室温下搅拌1小时。反应结束后，注入加有氯仿20ml的冰水50ml中，分出有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗净后，用无水硫酸镁4g干燥，蒸去溶剂，得到油状物3.03g。将此油状物上硅胶层析柱(固定相：硅胶60(Merck公司制)50g)，用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v)洗脱，收集流分。蒸去所得流分中的溶剂。得到N-苯甲基-4-氯甲基哌啶(D)无色结晶1.33g。测定此化合物的NMR波谱，其结果与实施例3的产物相同。实施例8N-苯甲酰基-4-亚甲基哌啶(E)的合成
将N-苯甲酰基-4-氯甲基哌啶(D)1.50g(6.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，所得溶液冷却至5℃后，加入甲醇钠1.36g(25.28mmol)在60℃下搅拌4小时，反应液冷却至室温，注入甲苯40ml与冰水40ml的混合液中。分液得到有机层，用无水硫酸镁2g干燥后蒸去溶剂。残留液经硅胶柱层析(固定相：硅胶60(Merck公司制)50g)，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(v/v)洗脱，收集流分，蒸去所得流分中的溶剂。得到N-苯甲基-4-亚甲基哌啶(E)无色结晶1.00g。此化合物的NMR光谱与实施例4的产物相同。工业实用性
根据本发明方法，可以低价、短步骤、高效地制备抗真菌剂的合成中间体4-亚甲基哌啶。