本发明涉及新的吡咯衍生物，更具体地讲，涉及新的2-杂芳基三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪及其药学上可接受的盐，它具有有用的药理特性（特别是拮抗腺苷的作用，如血管扩张作用）。该发明也包括含有可用于治疗损害哺乳动物心脏、周边和/或脑血管系统的疾病的新吡咯衍生物的药用组合物，还包括该新吡咯衍生物的生产方法。 化合物茶碱（1，3-二甲基黄嘌呤）在临床上应用（通常为它的乙二胺盐，也称为氨茶碱）为呼吸兴奋剂、中枢性作用的兴奋剂、支气管扩张剂、心脏兴奋剂和利尿剂。临床应用的多样性正是茶碱药理作用范围的适应症。它们包括磷酸二酯酶的抑制作用、腺苷受体的拮抗作用、细胞内钙的移动和儿茶酚胺的释放。最近还有报道说茶碱可用于治疗心肌局部缺血（Maseri等，The Lancet，1989，683-686）、骨骼肌局部缺血（Picano等，Angiology，1989，40，1035-1039）和脑局部缺血（Skinhoj等，Acta.Neurol.Scand.，1970，46，129-140）。人们认为茶碱对这些局部缺血疾病有益的作用就在于它可减少或防止被称为“血管窃血”（“vascular steal”）的现象。它的这一功效是由于该化合物能阻断腺苷受体从而拮抗腺苷的作用，所述的腺苷受体能调节与代谢有关的血管扩张。
当供应特定血管床的主动脉被部分或全部阻塞而导致局部缺血时就会出现“血管窃血”的现象。这种情况下，受损的血管床膨胀，而血流量的维持是通过变窄血管的血流量增加或通过侧枝血管的血流量增加来完成地。但是邻近血管床的代谢活性增强，会导致象茶碱这样的介质的释放，使这些血管床膨胀，导致通过受损血管床的血量因被邻近的血管所“偷”而减少。“血管窃血”的现象使从受损血管床上失去的血液注入正常的血管床上，进而减少受损血管床的血流量。
茶碱所具有的药理特性的多样性使其很难用于梗塞性疾病和血管系统病症的常规治疗或预防。因此，其作为磷酸二酯酶抑制剂的相关作用导致心脏兴奋，这对心肌局部缺血的病人是有害的。此外，茶碱效价强度较低，就是说它的治疗有效的剂量已接近于能引起严重的中枢性副作用的剂量。
欧洲专利申请（公开号EP-A1-459702）公开了某些2-杂芳基三唑并[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[2，3-a][1，3，5]三嗪，它们是腺苷作用的有效拮抗剂，特别是它的血管扩张作用的有效的拮抗剂。
现已发现2-杂芳基三唑并[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪化合物具有特别有价值的药理特性。
因此，本发明提供化合物2-（2-呋喃基）-5-[2-（吗啉代）乙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺及其药学上可接受的盐。
本发明化合物可用式Ⅰ表示，并在下文中同本文所涉及的其它式子一同用罗马数字来表示。本发明化合物将在下文中被称作式Ⅰ化合物。
已发现式Ⅰ化合物是腺苷A2a受体上腺苷的选择性拮抗剂。这个受体能调节腺苷的血管扩张作用。还发现该化合物有特别好的水溶性且在体内通过口服和非肠道途径给药都很有效，令人惊讶。几种特性的结合出乎意料且特别合乎需要。
具体的式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括：例如与能提供生理可接受的阴离子的酸形成的盐，例如与下述酸形成的盐如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸和马来酸。
另一方面，本发明提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，它包括：（a）将式Ⅱ化合物与N-（2-氨基乙基）吗啉或其盐反应;所述式Ⅱ化合物中，Z是合适的离去基团如烃基磺酰基例如（1-6C）烷基磺酰基（如甲磺酰基或乙磺酰基）、芳氧基如苯氧基或卤代基（halogen）（如氯代基或溴代基）。
该反应可在0-120℃温度范围内如10-80℃进行。适合该反应的溶剂包括腈如乙腈，醇如乙醇或丙醇，醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或叔丁甲醚，和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺。
N-（2-氨乙基）吗啉的盐有例如碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐。
按EP-A1-459702所述的方法就可以得到式Ⅱ反应物。所以，例如那些式中Z是烷基磺酰基的式Ⅱ化合物可以通过氧化相应的式Ⅲ烷硫基衍生物[式中R1是（1-6C）烷硫基]得到;该反应用的是如过酸这样的普通氧化剂如过乙酸、过苯甲酸、或氯过苯甲酸，该反应通常在例如0-40℃的温度范围内以及合适的溶剂或稀释剂如二氯甲烷或氯仿中进行。同样，在分别有氯化氢，或溴化氢存在的条件下，在普通温度范围内如-20-15℃并且在通常惰性的极性溶剂如乙醇或2-丙醇中，式Ⅲ烷硫基衍生物（尤其是，式中R1是甲硫基或乙硫基）和氯或溴反应可以得到式中Z是氯或溴的式Ⅱ化合物。
起始的式Ⅲ烷硫基反应物本身可例如由下面的反应制得：将式Ⅳ化合物与适当的式Ⅴ N-氰基二硫代亚氨基碳酸二烷基酯在高温如60℃至200℃的温度范围内反应，在无溶剂和稀释剂的条件下宜为熔融物形式。
在也可作为反应溶剂的合适的碱如吡啶或卢剔啶存在的情况下，在例如60-120℃温度范围内，式Ⅳ起始化合物本身可以例如通过适量的式Q.C（OR）＝NH亚氨醚和氨基胍盐（特别是硝酸盐）反应而得到;所述式Q.C（OR）＝NH亚氨醚中，Q是2-呋喃基及R是（1-4C）烷基如甲基或乙基（该亚氨醚是在无水酸如氯化氢存在的条件下，由相应的式Q.CN腈和式R.OH醇生成的）。
将5，7-二苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和氨反应，可以方便地制得式Ⅱ化合物（式中Z是苯氧基）。这一过程宜在0-100℃温度范围内进行。适合这一过程的溶剂包括醇如乙醇和醚如四氢呋喃，特别适宜在室温条件下用氨的醇溶液如氨的乙醇溶液。
将每个Z均为苯氧基基团的式Ⅵ化合物脱水就可以得到5，7-二苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪反应物。适合的脱水剂包括例如多磷酸甲硅烷基酯如多磷酸三甲基硅酯、五氧化二磷和磺酰氯如对甲苯磺酰氯。脱水宜在60-180℃温度范围内进行。当使用多磷酸甲硅烷基酯或五氧化二磷时，适宜的溶剂包括芳烃如二甲苯或甲苯。当使用磺酰氯时，适宜的溶剂包括叔胺如吡啶。
将式中各Z均为苯氧基基团的式Ⅶ化合物同式QCOHal化合物（式中Hal是卤原子如氯原子）反应可得到式Ⅵ化合物。该反应宜在-10-40℃温度范围内进行。该反应适宜的溶剂包括卤代烃如二氯甲烷。
式Ⅷ化合物（式中Z是苯氧基基团）和肼反应可得到式Ⅶ化合物。
或者，式Ⅵ化合物可以通过式中各Z均为苯氧基基团的式Ⅷ化合物与式QCONHNH2化合物反应制得。
另外，本发明提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的另一个制备方法，它包括：
（b）将式Ⅸ化合物同吗啉反应，所述的式Ⅸ中Z1代表合适的离去基团，例如烃基磺酰氧基（如对甲苯磺酰氧基）或卤代基（如氯代基或溴代基）。
该方法宜在例如10-120℃温度范围内实施，更宜在30-80℃温度范围内实施。该反应合适的溶剂包括例如醇如乙醇，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和叔丁甲醚。
式Ⅸ反应物可用本领域熟知的标准方法由相应的式Ⅸ化合物得到，所述的式Ⅸ中Z1是羟基。该化合物本身可以根据上述步骤（a）的方法，通过将式Ⅱ化合物和2-氨基乙醇反应来制备。
另外，本发明提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的另一个制备方法，它包括：
（c）将式Ⅹ化合物和氨反应，所述式Ⅹ中的Z2代表合适的离去基团例如芳氧基（如苯氧基），烷硫基（如甲硫基）或卤代基（如氯代基或溴代基）。
该反应宜在例如0-100℃温度范围内进行，适宜该反应的溶剂包括水，醇如乙醇和醚如四氢呋喃。
将式Ⅺ化合物脱水可得到式Ⅹ反应物。适宜的脱水剂包括例如五氧化二磷，多磷酸甲硅烷基酯如多磷酸三甲基硅酯或磺酰氯如对甲苯磺酰氯。脱水宜在60-180℃温度范围内进行。在用五氧化二磷时，适宜的溶剂包括芳烃如二甲苯或甲苯。在用磺酰氯时，适宜的溶剂包括叔胺如吡啶。
式Ⅵ化合物和N-（2-氨乙基）吗啉反应可得到式Ⅺ化合物。
另外，本发明提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的另一个制备方法，它包括：
（d）将式Ⅻ化合物脱水
合适的脱水剂包括例如多磷酸甲硅烷基酯如多磷酸三甲基硅酯、五氧化二磷和磺酰氯如对甲苯磺酰氯。脱水宜在60-180℃温度范围内进行。在使用多磷酸甲硅烷基酯或五氧化二磷时，适宜的溶剂包括芳烃如二甲苯或甲苯。在使用磺酰氯时，适宜的溶剂包括叔胺如吡啶。
式Ⅻ反应物可通过任何简便程序由式Ⅷ化合物和氨、N-（2-氨乙基）吗啉和2-糠酰肼反应获得。
然后，若要获得药学上可接受的盐，可以例如使式Ⅰ化合物和能提供生理上可接受的离子的适合的酸或碱反应或利用其它普通方法而得到。
正如上文所述，本发明化合物具有拮抗腺苷的一种或多种生理作用的性质，对哺乳动物的心、周围和/或中枢血管系统的疾病如局部缺血性心脏病（心绞痛），末梢血管疾病（跛行）和脑局部缺血都有治疗作用。该化合物也可用于治疗偏头痛。
式Ⅰ化合物作为腺苷受体拮抗剂的作用，可在一种或多种下列标准的体外和/或体内试验中得到证实。
（a）A2a腺苷受体亲合力试验
这个试验涉及被测腺苷拮抗剂从细胞膜制品上的结合部位取代已知腺苷摹拟剂[3H]-N-乙基甲酰胺基腺苷（NECA）的能力。所述的细胞膜制品是从大鼠褐色素细胞瘤（phaeochromocytoma）细胞系PC12制备而来的，（可从Beatson研究所（Glasgow）获得），试验的基本操作见Williams等，J.Neurochemistry，1987，48（2），498-502。
膜制品可按下述方法得到：
用冰冷的缓冲生理盐水冲洗PC12细胞的冷冻片状沉淀物，并于3℃用离心法（1500G）得到细胞，然后将分离的细胞悬浮于低渗溶液（蒸馏水）中，且放在冰上静置30分钟，然后用标准的高速均化机仔细均化，同时进行周期性的冰冷，得到很细的悬浊液。将这个均一体离心（48000G），并将该片状沉淀物再悬浮于pH值为7.4的50mM tris-HCl缓冲液中，该缓冲液中含有腺苷脱氨基酶（5单位/毫升，Ⅶ型，从小牛肠粘液中得到;Sigma化学公司生产，参看第A1280号）。然后将该混合物恒温于37℃。20分钟后，用冰冷的缓冲液稀释使此反应结束，并将其移置冰上。将得到的含有细胞膜的物质经离心回收，并通过将其再悬浮于缓冲液中和再离心来冲洗。然后用手动匀化机将制得的片状物再悬浮于冰冷的缓冲液中，将该得到的膜悬浮液冷冻并置于液氮中保存待用。
结合研究是在室温及pH7.4的条件下在微量滴定盘上进行的，这个测定混合物被缓冲于50mM tris-HCl中。将试验化合物溶于二甲亚砜（DMSO）中，然后用测定缓冲液稀释得到试验溶液[DMSO最终的浓度不能超过体积的1%，在这一限度内不会影响结合到膜受体上的放射配体]，在总体积150μl中于30℃恒温90分钟，所述的总体积中包括试验溶液或缓冲液（50μl），氚化的NECA（50μl）和膜悬浊液（50μl）。恒温后，将样品迅速用玻璃纤维束过滤，洗涤该纤维束以除去非受体结合的放射配体。然后将留存在于纤维束中的受体结合的放射配体用液体闪烁计数进行测定。过滤和洗涤是通过使用常规真空过滤装置来完成的。
在具体的试验化合物存在下进行特异性结合（被定义为总的结合与非特异性结合的差）测定并与对照值相比较。结果用产生50%置换对照的特异性结合所需的浓度的负对数（pIC50）方便地表达。
本文实施例1化合物的pIC50为7.6。利用同样的测试方法，已知化合物1，3-二甲基黄嘌呤的pIC50一般约为5。
（b）豚鼠房性心搏徐缓试验
该试验也可见Collis等（British J.Pharmacology，1989，97，1274-1278），它涉及在跳动的豚鼠心房标本中试验化合物对拟腺苷-2-氯腺苷的心搏徐缓作用的拮抗能力和对通过被称之为A1腺苷受体调节的作用的拮抗能力。
心房（对）标本可按下法制备：
心房（对）得自豚鼠（Dunkin Hartley品系，体重250-400g，雄性）并于37℃将其固定于含有被O2饱和的Kreb′s缓冲液的器官浴槽内（95%O2;5%CO2）。在心房恢复自发跳动后，使其悬吊1g的静拉力，并在连续溢流的情况下，使其平衡50分钟。然后终止溢流，加入腺苷脱氨基酶（1单位/ml）以防止心房内源性产生的腺苷蓄积。平衡15分钟后，给腺苷模拟剂-2-氯腺苷（10-8M-10-4M），累积计算心房对该模拟剂的剂量反应曲线，以使对心房率的减慢程度达最大。连续冲洗30分钟后，再次向浴槽加入腺苷脱氨基酶并平衡15分钟。将试验化合物的10-5M DMSO溶液加至浴槽内，并培养30分钟。在重复测定对2-氯腺苷的剂量反应曲线之前，应注意由试验化合物引起心房跳动节律的任何影响。腺苷拮抗剂化合物能减弱2-氯腺苷的反应。
试验化合物可通过心房对单用2-氯腺苷的剂量反应曲线和在该化合物存在下所获得的剂量反应曲线的比较来进行评价。竞争性腺苷拮抗剂在2-氯腺苷剂量反应曲线中产生一个平行的移动。由在有试验化合物存在时对每个心房引起心房率减少50%（ED50）的2-氯腺苷的浓度除以没有试验化合物存在时2-氯腺苷的ED50的浓度的比率来计算剂量的比率。然后用标准计算机程序来计算pA2。本文实施例1化合物的pA2为5.5。已知化合物-1，3-二甲基黄嘌呤的pA2一般约为5。
如果将在这个试验中得到的实施例1化合物的pA2值与在这试验（a）中得到的同一种化合物的pIC50进行比较，我们可以看出该化合物对A2a受体的选择性高于A1受体一百倍以上。这尤其合乎需要，因为在A1受体上的腺苷的拮抗作用会影响到肾脏、脂肪细胞、心脏和中枢神经系统。
（c）麻醉狗实验
这个实验是关于试验化合物对腺苷降低心率和增加血管扩张（通过测量后肢灌注压力的下降）的作用的拮抗作用的评价。
用戊巴比妥钠（50mg/kg，静注）麻醉比哥猎狗（12-18kg）。在下列血管中插入导管：右颈静脉（用于每小时注入以3mg/ml等渗盐水溶液形式存在的麻醉剂约112mg），右臂静脉（用于给药物和试验剂），右臂动脉（用于测量体血压和脉搏）和左颈动脉（用于将腺苷注入左心室）。将迷走神经以及右股骨和坐骨神经全部结扎后切断。在用髂动脉血以持续的血流灌注右下肢前，快速浓注1250单位的肝素。将右腿在紧挨踝关节的下侧结扎。然后给动物扎莫特罗（Xamoterol）（1mg/kg），使动物的心率稳定在高水平，并为抑制腺苷的摄取给与硝基苄基硫代肌苷（NBTI 0.5mg/Kg）。在给与NBTI之后的平衡期间通过进行剂量反应曲线（DRC）测定使动物对腺苷敏感。在此期间，血液中的气体和pH的任何不平衡均需纠正。测定对腺苷的对照DRC，随后在累积给与加在50%（v/v）聚乙二醇（PGE）400和0.1M氢氧化钠的混合物中的试验化合物后，进行三次DRC测定。在给与试验化合物后并且在心率和后肢灌注压测量参数已经回到稳定状态后进行各DRC的测定15分钟。同样，在整个评价过程中，血内气体和pH均保持在生理范围之内。
对试验化合物的每个剂量计算能引起测量参数（ED50）即心率和后肢灌注压下降50%所需腺苷的量并绘制Schild图。从此图的KB值来确定对腺苷的心率反应和血管扩张反应的拮抗作用。就对腺苷的血管扩张反应的拮抗作用而言，已发现实施例1化合物的KB在0.01-0.24mg/Kg范围内，它在大于最小有效剂量几倍的剂量下无毒性表现或其它不利的作用。
（d）清醒状态猫血压测试
该试验是评价试验化合物阻抗由于注入腺苷所产生的舒张压降低的能力。
选择雄性猫（2-4.5Kg）并训练它们安静地坐在前面开口的盒子中。然后准备合适的动物以用于长期插入导管。用alphalaxone/二羟孕烷二酮）（18mg，静注）诱导麻醉并用三氟溴氯甲烷（1.5-3%）来维持麻醉，补充氧。将颈的背面和腹部夹住，然后用醇/洗必泰/水（70/20/10%v/v）溶液擦净。右颈动脉（用于测量全身动脉血压）和右颈静脉（用于注入腺苷或试验物质）被插入导管并外置。两个导管被缝合，刀口也缝口。将猫在清醒后分别送回他们原住的动物室里。在将这些动物用于实验前，至少要有一周的手术后恢复时间。
所有的外科手术都用无菌技术来实施。所有的器具使用前都要高温消毒。导管在植入前至少要浸在醇/洗必泰溶液中一个小时，然后用无菌的盐水清洗以防止醇/洗必泰溶液引起的组织坏死。
猫被分开放置于前开口的盒子中，不受限制。短期适应后，给0.6mg/kg选定剂量（siting dose）的腺苷，以评定猫对腺苷的敏感性。连续三次快速浓注腺苷，剂量分别为0.6，1.0或1mg/kg，并测量舒张压的降低。然后给猫用试验化合物，或者用该化合物的固体或溶于聚乙二醇（PEG）400制成的溶液给猫口服，或者以溶液形式用于静脉注射。
在给与试验化合物后的15分钟和24小时之间重复腺苷攻击。试验化合物的活性以对舒张期血压反应的抑制百分率来表示。已发现实施例1化合物在剂量为0.3-1mg/Kg时具显著的腺苷拮抗剂活性，而且在最小有效剂量的数倍剂量下未见到任何明显的毒性表现。
本发明化合物通常最好以药用组合物的形式给热血动物使用以达到治疗和预防的目的，其目的是治疗或预防心血管疾病;所述组合物含有所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。这样的组合物也是本发明的另一个特征。
一般来讲，预计式Ⅰ化合物可经口服、静注或其它医学上可接受的途径（如吸入，吹入，舌下或经皮肤的手段）来使用，总的剂量范围在例如0.001-10mg/Kg体重（或更具体地讲，在例如0.05-5mg/Kg体重的范围内）是可接受的。但应当懂得，所服用的准确剂量应根据待治疾病的性质和严重程度及病人的性别和年龄的不同而进行改变。
本发明组合物可以是多种剂型。例如，它可以是口服用的片剂、胶囊剂、溶液或混悬液;用于直肠给药的栓剂;用于静脉内注射或肌内注射给药的灭菌溶液或混悬液;用于吸入给药的气雾剂或喷雾剂溶液或混悬液;用于吹入给药的含有药学上可接受的固体稀释剂例如乳糖的粉末制剂;或者是用于透皮给药的皮肤贴剂。该组合物的单位剂量宜含例如5-200mg式Ⅰ化合物或其等量的药学上可接受的盐。
本发明组合物中式Ⅰ化合物的重量百分含量应因给药途径不同而有所变动。例如，该组合物可以含有0.1-99.5%（重量）的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
该组合物可通过常规的方法，用本领域熟知的药剂学上可接受的稀释剂和载体而制得。口服的片剂和胶囊宜制成肠溶包衣（如基于邻苯二甲酸乙酸纤维素的肠溶包衣）形式，以便使式Ⅰ活性成分与胃酸的接触减少到最小程度。
本发明组合物也可以含有一种或多种已知对心血管系统疾病或病态治疗有价值的药物。所以除式Ⅰ化合物外，它们还可含有例如已知的血小板聚集抑制剂、前列腺素类收缩剂拮抗药（prostanoid constrictor antagonist）或合酶抑制剂（血栓素A2拮抗剂或合酶抑制剂）、环氧合酶抑制剂、降血脂药、影响肌收缩力的药剂（inotropic agent）或血栓溶解剂。
除了用于医学治疗外，式Ⅰ化合物也可以被用作药理工具，用于试验系统的开发和标定，所述试验系统是关于用实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠对新的心血管药剂进行评估的试验系统。
本发明将由下列无限制的实施例来举例说明，其中，除非有其它说明：
（ⅰ）蒸发经真空旋转蒸发来完成;
（ⅱ）操作在室温、即18-26℃范围内进行;
（ⅲ）闪柱色谱或中压液相色谱（MPLC）是用硅胶[Fluka Kieselgel 60（商品目录号.60738）可从瑞士Buchs，Fluka AG.购得，或Merck Kieselgel Art.9385，可从德国Darmstadt，E Merck获得]来完成的;
（ⅳ）收率仅用于举例说明，未必是通过努力可达到的最大收率;
（ⅴ）质子核磁共振光谱一般于200MHz进行测定，以氘代二甲亚砜作溶剂，四甲基硅烷（TMS）作内标，并用相对于TMS以百万分之几（parts per million）计的化学位移δ值来表示并用常用的缩写来标记主要的峰：s，单峰;m，多重峰;t，三重峰;br，宽峰;d，两重峰;q，四重峰;以及
（ⅵ）所有的终产物均通过微量分析，核磁共振和/或质谱来鉴定。
实施例1
搅拌下将N-（2-氨乙基）吗啉（2.60g）加至7-氨基-（2-呋喃基）-5-甲磺酰基-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪（3.36g）的乙腈（200ml）悬浮液中，并继续搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物用二氧化硅（200g）层析法纯化，用含有甲醇（10% v/v）的二氯甲烷洗脱。从乙醇中析出的固体（4.0g）为2-（2-呋喃基）-5-[2-（吗啉代）乙氨基）[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]-三嗪-7-胺（3.03g），熔点242-244℃;微量分析结果：C，50.7;H，5.40;N，33.7%;C14H18N8O2要求：
C50.9H5.5N33.9%。
NMR：2.47（宽峰，6H，CH2N（CH2）2），3.43（q，2H，CH2NH），3.61（m，4H，CH2OCH2），6.68（d of d，1H，呋喃基-4H，7.06（d，1H，呋喃基-3H），7.27（br，1H，NH），7.86（d，1H，呋喃基-5H）and 8.15（br，2H，NH2）;m/e331（M+H）+。
必要的原料（反应物）制备如下：
（1）将氯化氢气体（20.0g）打入冰冷却的2-糠腈（46.5g）和无水乙醇（23.0g）的混合物中。气体加入后，固体从混合物中析出。滤集结晶性固体，并将其在吡啶（300ml）中和硝酸氨基胍（56.0g）一起加热回流4小时。将混和物冷却，滤除固体物质，将滤液蒸发，得到粗的3-氨基-5-（2-呋喃基）-1，2，4-三唑。将该物质用硝酸（400ml，50%，V/V）处理纯化。滤集生成的结晶性盐，依次用水（100ml）和乙醇（50ml）洗涤，风干，得到3-氨基-5-（2-呋喃基）-1，2，4-三唑硝酸盐（45.0g），熔点130-133℃（分解）。将几批（184.0g）这样的盐（184g）悬浮于热水（400ml）中并分批加入碳酸钠（46.0g）。将得到的碱性溶液冷却后得到3-氨基-5-（2-呋喃基）-1，2，4-三唑（82.0g），为无色棱晶，熔点204-206℃，
NMR6.05（s，2H，NH2），6.6（s，1H，呋喃基-4H），6.7（s，1H，呋喃基-3H），7.7（s，1H，呋喃基-5H），12.05（br s，1H NH）。
（2）在有缓慢的氩气流存在下，将3-氨基-5-（2-呋喃基）-1，2，4-三唑（33.0g）和N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯（33.0g）的紧密混合物于170℃加热1小时。冷却后将得到的固体用二氧化硅（600g）柱色谱纯化，用含有不断增量的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液（5-10% V/V）洗脱，得到无色固体（11.1g）7-氨基-2-（2-呋喃基）-5-甲硫基-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪，TLC鉴定基本上是纯的，使用时未经进一步纯化。[用乙醇使上述少量固体重结晶，得到晶体，熔点为238-240℃。微量分析结果：C，44.0;H，3.3;N，33.7;C9H8N6SO.0.05C2H5OH要求C，43.6;H，3.3;N，33.6;
NMR 1.05 and 3.4（t+q，结晶的乙醇），2.5（s，3H，CH3S-），6.7（dd，1H，呋喃基-4H），7.2（d，1H，呋喃基-3H），7.7（d，1H，呋喃基-5H）8.7-9.0（br d，2H，NH2）;m/e 248（M+）.
（3）将3-氯过苯甲酸（浓度为50%，45.0g）的二氯甲烷溶液（300ml）搅拌下加至冰冷的7-氨基-2-（2-呋喃基）-5-甲硫基-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪（8.0g）的二氯甲烷（300ml）混悬液中。弃去剩余的水层，将得到的悬浊液温至室温，并搅拌16小时。将溶剂蒸发，向残渣中加乙醇（150ml）。将得到的悬浊液放置30分钟，不时晃动。然后滤集固体，将其用乙醇洗涤，干燥，得到无色固体7-氨基-2-（2-呋喃基）-5-甲磺酰基-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪（6.6g），使用时未经进一步纯化。
NMR：3.3（s，3H），CH3.SO2），6.7（q，1H，呋喃基-4H）7.3（q，1H，呋喃基-3H），7.9（q，1H，呋喃基-5H），9.4-9.8（d，2H，NH2），｜
实施例2
将7-氨基-2-（2-呋喃基）-5-苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪（1.47g）和N-（2-氨乙基）吗啉（0.78g）的混合物在丙醇（75ml）中加热回流48小时直到薄层色谱表明反应基本上进行完全。除去溶剂，残留物用二氧化硅层析纯化，用含10%（V/V）甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到的固体用乙醇结晶，得2-（2-呋喃基）-5-[2-（吗啉代）乙氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺（0.69g），熔点243-246℃，在所有方面与实施例1中所得到的产物相同。
必要的原料可按下述制备：
将六甲基二硅氧烷（3.0mol）加至五氧化二磷（1.5摩尔，测定为P4O10）的二甲苯浆液中。然后将混合物加热至90℃，维持超过1.5小时。然后于90℃搅拌一个小时，这期间所有的固体均溶解。然后将N-2-（4，6-二苯氧基）[1，3，5]三嗪基）-N′-（2-糠酰）肼（1.0mol）加至该溶液中，升温至回流。固体溶解，但是在析晶过程中，第二种固体沉淀出来。当将混合物冷却至25℃时，析晶通常在2.5小时内进行完全，为方便起见，可放置过夜。然后加入乙腈并将温度降至15℃。加水，将混合物再冷却至15℃，加入0.91氨溶液，保持温度在25℃以下。一但加毕，升温到40℃一个小时。然后将反应混合物冷却至25℃，滤出固体，并用大量的水洗涤。收率约为85%。
所需的N-2-（4，6-二苯氧基）[1，3，5]三嗪基-N′-（2-糠酰）肼的制备如下：
将2，4，6-三苯氧基-1，3，5-三嗪（7.2g）和2-糠酰肼（2.5g）的二甲苯（60ml）溶液加热回流3小时。通过蒸发除去溶剂，残留物用硅胶（400g）层析纯化，用二氯甲烷/甲醇（2-3% V/V）洗脱，用异丙醇结晶，得到N-2-（4，6-二苯氧基）[1，3，5]三嗪基-N′-（2-糠酰）肼，为无色棱晶，熔点182-184℃;微量分析结果：C，61.4;H，3.8;N，17.7%;C20H15N5O4要求C，61.7;H，3.9;N，18.0%;
NMR 6.63（d的d，1H，4-呋喃基H），7.05-7.5（复杂，1H，3-呋喃基H和苯基H），7.87（s，1H，5-呋喃基H），9.96（s，1H，NH）and 10.34（s，1H，NH）;m/e 390（M+H）+。
实施例3
将2-（2-呋喃基）-5-[2-（吗啉代）乙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺（14.2g）溶于热甲醇（1400ml）中并用7N的氯化氢的二噁烷溶液将其酸化至pH3。将混合物在pH3的条件下维持30分钟。蒸发溶剂，将溶剂换成新鲜的甲醇，然后蒸发。将该过程重复两次以上。
残留物用甲醇（80ml）重结晶，然后在80℃/真空条件下干燥16小时，得到2-（2-呋喃基）-5-[2-（吗啉代）乙氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-7-胺二盐酸盐（15.6g）。熔点313-315℃（分解）。微量分析结果：C 39.6;H，5.4;N，26.6;Cl，15.9;H2O，5.1%;C14H18N8O2-2HCl-1.2H2O-0.05 CH3OH要求：C，39.57;H，5.34;N，26.27;Cl，16.63;H2O，5.06%;MS331（M+H）。NMR：在室温由于旋转异构体的存在使光谱很复杂，
在373OK δ 3.3（m，6H，3xCH2N）;3.75（t，2H，CH2NH）;3.9（t，4H，CH2OCH2）;6.65（m，1H，呋喃基-4H）;7.09（d，1H 呋喃基-3H）;7.5（brs，1H，NHCH2）;7.8（d，1H，呋喃基-5H）;8.0（brs，2H，NH2）;也在 δ 3.2（s，结晶的甲醇）。
实施例4
以下举例说明代表性的药用剂型，它们含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐（下文表示为“化合物X”），用于对人的治疗或预防：
（a）片剂 mg/片
化合物X 5.0
乳糖Ph，Eur 233.75
Croscarmellose sodium 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮（5% W/V，糊状） 2.25
硬脂酸镁 3.0
（b）胶囊 mg/胶囊
化合物X 10
乳糖ph，Eur 488.5
硬脂酸镁 1.5
上述制剂可按制药领域中熟知的常规方法制得。片剂可用常规方法包肠溶衣，例如可用邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣。
化学式
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