本发明涉及用于为植物和动物生产药剂、药物和硫酰胺的制备方法、聚合物和立体异构体醇化合物。 由醇制备硫酰胺通常包括4至5个步骤：将醇转化成卤化物或磺酰酯，用叠氮基取代卤素或磺酰酯基得到叠氮化物，然后将叠氮基还原成氨基。另一种方法是，将醇转化成卤化物或磺酰酯，用苯二甲酰亚氨基取代卤素或磺酰酯基，然后用肼除去苯二甲酰亚氨基中的邻苯二甲酰基得到氨基，由上述两种方法中任何一种方法制得的胺与氨磺酰化剂反应，由此得到硫酰胺，如果需要，将所得到的硫酰胺脱去保护基。
这种方法具有下述问题：上述步骤使其制备复杂化。当在其分子中具有可产生副反应的官能团的化合物进行反应时，需要引入或除去适合于每步反应条件的保护基。和该方法中需要使用极易爆炸和有毒的叠氮化物和肼。
用于制备本发明的硫酰胺的方法包括在三价磷化合物和偶氮二羧酸衍生物存在下的醇和氧代羰基硫酰胺化合物进行反应的步骤。
在一种实施方案中，硫酰胺由式（Ⅰ）表示，醇由式（Ⅱ）表示，且氧代羰基硫酰胺化合物由式（Ⅲ）表示：
其中R1和R2独自选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂环基和用杂环基取代的烷基、所说的相应的杂环基选自吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁酮环、Cephem环、Penem环和Carbapenem环;R3选自烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基、用杂环基取代的烷基，和吡咯烷基甲基，所说的杂环基选自吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁酮环、Cephem环、Penem环和Carbapenem环;
其中R3如上定义;
其中R1和R2如上定义;且R4为羧基保护基。
在另一实施方案中，该方法进一步包括除去-COOR4的步骤。
因此，本文所述的发明可具有下述优点：（1）提供包括可在温和的和中性的条件下进行的缩合反应和脱去保护基反应的两个步骤地硫酰胺的制备方法，该制备用常规方法需要4至5个步骤;（2）提供用于制备可作为合成生理活性物质如抗菌剂、解热剂、止痛剂、增甜剂、镇静剂和抗惊厥剂原料的硫酰胺的简单方法;和（3）提供以高收率制备这类硫酰胺的方法。
当阅读和理解下述的详细说明时，对于本领域熟练的技术人员来说本发明的这些优点和其他优点将变得显而易见。
以下是本文中使用的缩写：
AC：乙酰基
BOC：叔丁氧基羰基
BZ：苯
DCM：二氯甲烷
EtoAC：乙酸乙酯
Et：乙基
Me：甲基
PMB：对甲氧基苄基
PNB：对硝基苄基
Ph：苯基
THF：四氢呋喃
TO：甲苯
t-Bu：叔丁基
按照本发明，在硫酰胺（Ⅰ）的制备方法中，在三价磷化合物和偶氮二羧酸衍生物存在下，醇（Ⅱ）和氧代羰基硫酰胺化合物（Ⅲ）进行反应。
通过下述图解可举例说明本发明的方法：
其中R1和R2为例如独自选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂环基如吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁酮环、Cephem环、Penem环和Carbapenem环，以及分别有这类杂环基取代的烷基;R3为例如选自烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基如吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁酮环、Cephem环、Penem环和Carbapenem环，以及用杂环基取代的烷基，并且R3优选为吡咯烷基甲基;和R4为羧基保护基。
现将具体地描述该方法。将氧代羰基硫酰胺化合物（Ⅲ）、三价磷化合物和偶氮二羧酸衍生物加入到在惰性非质子传递溶剂中的醇（Ⅱ）中，使该混合物进行反应，最好在-70℃至+50℃下反应0.5至20小时，以便得到氧代羰基硫酰胺化合物（Ⅳ）。如果需要，将R4OOC用通常的方法从得到的产物中除去以得到硫酰胺化合物（Ⅰ）。
用于本发明的每一组成部分的优选范围如下：
在氧羰基硫酰胺化合物（R4OOCNHSO2NR1R2）（Ⅰ）中的氨基取代基R1和R2的实例包括氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂环基如吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁酮环、Cephem环、Penem环和Carbapenem环，以及用这类杂环取代的烷基如吡咯烷基甲基。R1和R2可是相同或不同的取代基。羧基保护基R4的实例包括烷基、链烯基、炔基、芳烷基和芳基，优选为易除去的碳酸酯形成基。
本文中的醇（R3OH）（Ⅱ）中的R3基团是含碳基，其实例包括烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基如吡喃糖基、呋喃糖基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁酮环、Cephem环、Penem环和Carbapenem环，用杂环基取代的烷基特别是吡咯烷基甲基，其中所有的杂环基都可含有取代基。该取代基为不抑制该反应的基团，如烷基、酰基、酰氧基、烷氧基、磺酰基、磺酰氧基，酯化磷酸基和卤素。本发明的醇的实例包括伯、仲和叔醇，但上述的伯醇是优选的，因为它们具有高的反应活性。
本发明的三价磷化合物的实例包括三烷基膦如三乙基膦和三丁基膦，三芳基膦和三苯基膦和三甲苯基膦，和亚磷酸酯如亚磷酸甲酯、亚磷酸乙酯和亚磷酸苯酯。
本文的偶氮二羧酸衍生物的实例包括偶氮二羧酸烷基酯如偶氮二羧酸甲酯、偶氮二羧酸乙酯和偶氮二羧酸异丙酯;偶氮二腈;偶氮二羧酸酰胺;偶氮二羧酸的双（二烷基）酰胺如偶氮二羧酸的双（二甲基）酰胺和偶氮二羧酸的双（二乙基）酰胺;1，1′-（偶氮二羰基）二亚烷基胺如1，1′-（偶氮二羰基）二吡咯烷和1，1′-（偶氮二羰基）二哌啶。
每一上述化合物的烷基部分为直链的、支链的或环状的烷基，一般为具有1至12个碳原子的烷基。上述的环烷基在其环结构中可含有1个或多个杂原子如氧、氮和硫。烷基部分的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、吡咯烷基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基、环丙基乙基、哌啶基、己基、环己基、环戊基甲基、庚基、环庚基、环戊基乙基、环己基甲基、辛基、环辛基、环己基乙基、壬基和十二烷基，其中所有基团都可含有下述取代基。
每一上述化合物中的链烯基部分或炔基部分为在其结构中具有1个或多个未饱和键的烷基部分，并且可含有下述的取代基。
在每一上述化合物中的芳烷基部分具有烷基部分和芳基部分结合的结构，一般来说，芳烷基具有7至14个碳原子。其实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、二苯基甲基、甲氧基二苯基甲基、萘基甲基、呋喃基甲基、噻吩基丙基、噁唑基甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基、吲哚基甲基、苯并咪唑基乙基、苯并噻唑基甲基和喹啉基甲基，其中所有基团都可具有下述的取代基。
在每一上述化合物中的酰基部分包括具有14个或更少碳原子的羧酸酰基如直链的支链的或环烷酰基;一环或二环芳酰基，可含杂原子的芳烷酰基和芳链烯酰基;具有14个或更少碳原子磺酰基如烷基磺酰基、芳基磺酰基;具有14个或更少碳原子的碳酸酰基如烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和氨基甲酰基;具有14或更少碳原子的磷酰基如苯基磷酰基;和硫酸酰基即磺基。上述的酰基部分可含下述的取代基。
当每一上述基团具有取代基时，上述的碳数不包括该取代基的碳数。
可键合到每一上述基团上的取代基的实例包括具有10个或更少碳原子的碳官能团如直链的、支链的或环烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、羧酸酰基、氨基甲酰基、保护的羧基和氰基;氮官能团如氨基、酰氨基、胍基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、异硫氰基、异氰基、硝基和亚硝基;氧官能团如烷氧基、芳氧基、氰酰基、氧代基团、羧酸酰氧基、磺酸酰氧基和磷酸酰氧基;硫官能团如烷基硫代基团、烷基磺酰基、芳硫代基团、芳基磺酰基、酰基硫代基团、硫代基团、磺基和氨磺酰基;卤素如氟、氯、溴和碘;甲硅烷基如三烷基甲硅烷基和二烷基烷氧基甲硅烷基;和甲锡烷基如三烷基甲锡烷基。
当用本发明的方法制备硫酰胺的过程中作为原料使用的化合物在其分子中具有能引起副反应的官能团时，可用一常规方法保护该官能团，然后在缩合反应进行后用常规方法将其脱去。
本发明优选的反应条件如下：
上述的缩合反应和脱去保护基的反应通常在-80℃至+100℃优选的为-70℃至50℃的温度下进行10分钟至25小时优选的进行0.5至20小时。在反应溶液中稳定的产物可允许其放置较长时间。在缩合反应中，优选的是1至5当量的氧代羰基硫酰胺化合物（Ⅰ）、1至5当量的三价磷化合物和1至5当量的偶氮二羧酸衍生物与1当量的醇（Ⅱ）进行反应。在这些反应中，任一下述溶剂都可使用：烃，如戊烷、己烷、辛烷、苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷和氯苯;醚，如乙醚、甲基异丁基醚、二噁烷和四氢呋喃;酮，如丙酮、甲乙酮和环己酮;酯，如乙酸乙酯、乙酸异丁酯和苯甲酸甲酯;氮化烃，如硝基甲烷和硝基苯;腈，如乙腈和苄腈;酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷基三酰胺;亚砜如二甲基亚砜;有机碱。如二乙胺、三乙胺、环己胺、苄胺、吡啶、甲基吡啶，可力丁和喹啉;以及其他种类的惰性工业溶剂或其混合物。特别是，用于该缩合反应的反应溶剂最好是至少一种选自惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷〕二氯甲烷和乙酸乙酯中的溶剂。如果需要，任一上述的反应都可在无水条件下，通过使用惰性气体，和/或带有搅拌的情况下进行。
在除去杂质如未反应物质后，目的产物可通过常规的后处理如吸附、洗脱、蒸馏、沉淀、沉积和色谱法来分离，并且副反应产物和溶剂可通过常规方法如萃取、蒸发、洗涤、浓缩、沉淀、过滤、干燥等方法来分离。
当使用伯醇作为起始原料时，按照本发明，硫酸胺的收率通常为50至90%。在缩合反应中醇的反应活性取决于醇的种类并按伯、仲、叔醇的顺序而降低。
如上所述，按照本发明，硫酰胺是通过新方法制备的，在此方法中，在三价磷化合物和偶氮二羧酸衍生物存在下，醇和氧代羰基硫酰胺化合物反应，以便在温和的和中性的条件下进行缩合反应。用常规方法需要4至5个步骤的硫酰胺化合物的合成被简化成仅有2个步骤，那就是缩合反应和脱去保护基的反应，这两个反应都可在温和的和中性的条件下进行。特别是当使用伯醇作为起始原料时，目的产物硫酸胺可容易地和有效地高收率地合成。
本发明的方法的特征如下：
1）该方法是优越的，因为硫酰胺由醇仅用2个步骤便可得到。
2）缩合反应进行在温和的和中性的条件下。
3）当醇具有旋光中心时，缩合反应立体有择地进行，该反应是SN2取代反应，在此反应中，产物的构型对于起始原料即醇来说发生了反转。因此，该反应适合得到特定种类的立体异构体。
（本方法的用途）
本发明的方法的特征在于硫酰胺由醇特别是伯醇直接得到。硫酰胺用于制备各种生理活性物质（C.H.Lee和H.Kohn，J.Org.Chem.，1990，55，6098），即β-内酰胺抗菌剂（日本专利申请NO.3-207972），解热剂，止痛剂（A.Giraldes，R.Nieves，C.Ochoa，C.Vera de Rey，E.Cenarruzabeitia和B.Lasheras，Eur.J.Med.Chem.，1989，24，497），增甜剂（G.W.Muller和G.E.DuBois，J.Org.Chem.，1989，54，4471），镇静剂（B.Unterhalt和G.A.Hanewacker，Arch.Pharm.（Weinheim），1988，321，375）和抗惊厥剂（C.H.Lee和H.Kohn，J.Pharm.Sci。，1990，79，716），这是因为这类物质和试剂通常在其化学结构中具有硫酰胺。例如，在下述的参考实施例10中得到的（1R，5S，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-2〔（3S，5S）-5-磺氨基甲基吡咯烷-3-基〕硫代-1-甲基Carba-2-Penem-3-羧酸是对于抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌显示出很强抗菌活性的新抗菌剂。此外，本发明的由醇制备硫酰胺的方法也用于高分子多元醇和天然醇立体异构体的化学改性。
实例
现通过实例来描述本发明。
制备例：氧代羰基硫酸胺化合物的合成。
步骤A：在表1中所示的反应条件下，将氯磺酰基异氰酸酯（ClSO2NCO）滴加到在溶剂中的醇（R4OH）溶液中。搅拌该混合物得到N-氯磺酰基氨基甲酸酯，该溶液可直接用于下一步的反应。
表1：N-氯磺酰基氨基甲酸酯的合成（A）
试样 ClSO2NCO 溶剂 温度 时间 收率
NO. (当量) (体积)*)(℃) (分) (%)
1 1.0 EtOAc (21.1) -40→-18 滴入→20 继续进行**)
2 1.0 DCM (1.2) -20→rt. 30→140 97
3 1.0 DCM (2.9) -35→rt. 10→200 继续进行.
4 1.0 EtOAc (11.5) -40→-18 20→20 继续进行.
5 1.0 EtOAc (10.6) -35→-20 25→20 继续进行.
注：＊）溶剂（ml）与醇（g）之比。
＊＊）该反应混合物在未经处理的情况下进行下述步骤B。
步骤B：在表2所示的反应条件下，将胺（R1R2NH）加入到N-氯磺酰基氨基甲酸酯的溶液中，并搅拌该混合物。中和该反应混合物并用乙酸乙酯将其萃取。萃取液用水洗涤，将其干燥并在真空下浓缩得到氧代羰基硫酰胺化合物。
表2：氧代羰基硫酰胺的合成（B）
试样 溶剂 R1R2NH 温度 时间 收率
NO. (体积)*)(当量) (℃) (分) (%)
1 继续进行.**)40 -72→室温. 50 89
2 THF(7.3) 40 -70→10 10→20 88
3 继续进行. 60 -65→18 4→40 70
4 继续进行. 2.0 -65→-35 60 93
5 继续进行. 1.1 -60→-40→0 49
+NEt3(1.1) 30→90→60
注：＊）溶剂（ml）与醇（g）之比。
＊＊）来自步骤A的反应混合物在未经处理的情况下进行步骤B。
所得产物的物理常数如下：
1）R1＝R2＝H，R4＝t-叔丁基
mp.130-131℃.
IR ν（液体石蜡）cm-1：3360，3270，1718，1548.
NMR δ（CD3SOCD3）200 MHz ppm：1.43（s，9H），7.27（s，2H）.
分析.（C5H12N2O4S）计算值.：C，30.60;H，6.17;N，14.28;S，16.34.
测定值：C，30.39;H，6.11;N，14.30;S，16.30.
2）R1＝R2＝H，R4＝p-对硝基苄基
mp.176-177℃.
IR ν（液体石蜡）cm-1：3345，3215，1718，1346，1153.
NMR δ（CD3SOCD3）200 MHz ppm：5.30（s，2H），7.54（s，2H），7.65（d，J＝8.6 Hz，2H），8.27（d，J＝8.6 Hz，2H），11.33（s，1H）.
分析（C8H9O6N3S）计算值.：C，34.91;H，3.29;N，15.27;S，11.65.
测定值：C，35.00;H，3.45;N，15.33;S，11.53.
3）R1＝R2＝H，R4＝烯丙基
mp.119-121℃.
IR ν（THF）cm-1：1745，1377，1160.
NMR δ（CD3SOCD3）200 MHz ppm：4.59（dd，J1＝1.2 Hz，J2＝4.0 Hz，2H），5.20-5.39（m，2H），5.83-6.02（m，1H），7.45（s，2H），11.20（s，1H）.
分析（C4H8O4N2S）计算值.：C，26.66;H，4.47;N，15.55;S，17.79.
测定值：C，26.79;H，4.53;N，15.51;S，17.71.
4）R1＝苯基，R2＝H，R4＝叔丁基
mp.147℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3246，3190，1699，1356，1141.
NMR δ（CD3SOCD3）200 MHz ppm：1.33（s，9H），7.05-7.36（m，4H），10.25（s，1H），11.23（s，1H）.
分析.（C11H16O4N2S）计算值.：C，48.51;H，5.92;N，10.29;S，11.77.
测定值：C，48.36;H，5.91;N，10.38;S，11.72.
5）R1＝（4-二苯基甲氧基羰基-3-Cephem）-7-基
R2＝H，R4＝叔丁基
mp.165-166℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3390，3300，1795，1735，1371，1145.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.52（s，9H），3.41，3.52（d，ABq，JAB＝20 Hz，J1＝3.2 Hz，J2＝5.8 Hz），4.93（d，J＝5.4 Hz，1H），5.51（dd，J1＝5.4 Hz，J2＝10.6 Hz，1H），6.24（d，J＝10.6 Hz，1H），6.63（dd，J1＝3.2 Hz，J2＝5.8 Hz，1H），6.92（s，1H），7.20-7.50（m，10H），7.73（s，1H）.
分析.（C25H27O7N3S2）计算值.：C，54.67;H，5.03;N，7.65;S，11.67.
测定值：C，54.68;H，5.03;N，7.80;S，11.55.
〔使用伯醇进行的缩合〕
实施例1（使用苄醇或噻吩基甲醇）
在表3和4中所示的反应条件下，将三苯膦（或对于试样NO.5为三丁基膦）、氧代羰基硫酰胺（OCSD＝R4OCONHSO2NH2）和偶氮二羧酸二甲酯（DMAD）或偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）加入到在溶剂〔四氢呋喃（THF）或乙酸乙酯（EtoAc）〕中的醇（R3OH）的溶液中，同时搅拌该混合物。该反应混合物用水稀释并用溶剂萃取。干燥萃取液并在真空下将其浓缩得到OSCD和醇的缩合产物硫酰胺。这类硫酰胺在下文被称为“缩合硫酰胺”。
现将详细描述制备试样NO.5的缩合反应
将294mg（1.5mM）氧代羰基硫酰胺（OCSD：R4＝叔丁基）加入到溶于4ml四氢呋喃（THF）中的103μl（1mM）苄醇中，该混合物冷却至-60℃。向该混合物中加入294μl（1.18mM）三丁基膦〔（n-Bu）3p〕和189μl（1.2mM）偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）。将该混合物搅拌2小时，同时逐渐升温至室温，然后在此温度下保持40分钟。用水和乙酸乙酯稀释上述的反应混合物，用水洗涤有机层并将其干燥，然后在真空下除去溶剂。该残余物用硅胶色谱法提纯，得到210mg无色晶体的缩合硫酰胺（收率：73%）
表3：缩合（使用苄醇或噻吩基甲醇）
试样 THF PPh3OCSD DEAD 温度 时间 收率
NO. (体积)*)(当量) (当量) (当量) (℃) (分) (%)
1 4 1.18 1.50 1.20 -62→-45 135 81
2 4 1.18 1.50 1.20 -72→-30 300 83
3 4 1.18 1.50 1.20 -52→-30 160 90
4 6 1.18 1.50 1.20 -70→-60 150 64
5 4 1.18**)1.50 1.20 -60→室温. 40 73
注：＊）溶剂（ml）与醇（g）之比。
＊＊）用n-Bu3P代替pph3。
表4：缩合（使用苄醇）
试样 EtoAc PPh3OCSD DMAD 温度 时间 收率
NO. (体积)*)(当量) (当量) (当量) (℃) (分) (%)
1 4 1.20 1.50 1.20 -62→-45 30 79
2 10 1.20 1.50 1.20 -72→-30 100 81
注：＊）溶剂（ml）与醇（g）之比。
所得产物的物理常数如下：
1）R3＝苄基，R4＝叔丁基
mp.130℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3410，3325，1711，1372，1147.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.48（s，9H），4.88（s，2H），5.24（s，2H），7.21-7.40（m，5H）.
分析（C12H18O4N2S）计算值：C，50.33;H，6.33;N，9.78;S，11.20.
测定值：C，50.27;H，6.36;N，9.75;S，11.03.
2）R3＝苄基，R4＝对硝基苄基
mp.128-129℃.
IR ν（液体石蜡）cm-1：3374，3280，1711，1351，1161.
NMR δ（CD3SOCD3）200 MHz ppm：4.86（s，2H），5.37（s，2H），7.20-7.40（m，5H），7.53（d，J＝8.6 Hz，2H），7.96（s，2H），8.19（d，J＝8.6 Hz，2H）.
分析.（C15H15O6N3S）计算值.：C，49.31;H，4.14;N，11.50;S，8.77.
测定值：C，49.34;H，4.23;N，11.59;S，8.59.
3）R3＝苄基，R4＝烯丙基
mp.51-52℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3420，3320，1716，1392，1182.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：4.73（d，J＝7.4 Hz，2H），4.94（s，2H），5.26-5.37（m，4H），5.81-6.01（m，1H），7.26-7.40（m，5H）.
质谱（SIMS）m-NBA m/z：[M+H]+271.
4）R3＝2-噻吩基甲基，R4＝叔丁基
mp.111-112℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3412，3315，1713，1392，1148.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.57（s，9H），5.03（s，2H），5.14（宽，2H），6.97（dd，J1＝3.6 Hz，J2＝5.0 Hz，1H），7.11（dd，J1＝1.2 Hz，J2＝3.6 Hz，1H），7.26（dd，J1＝1.2 Hz，J2＝4.8 Hz，1H）.
分析.（C10H16N4O2S2）计算值.：C，41.08;H，5.52;N，9.58;S，21.93.
测定值：C，40.90;H，5.59;N，9.62;S，21.74.
5）R3＝苄基，R4＝叔丁基
所得物理常数与试样NO.1中所得的那些物理常数相同。
实施例2（使用吡咯烷甲醇衍生物）
在表5中所示的反应条件下，将三苯膦（pph3）、偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）或偶氮二羧酸二异丙基酯（DIPAD）和氧代羰基硫酰胺（OCSD＝R4OCONHSO2NH2）加入到在溶剂〔四氢呋喃（THF）、苯（Bz）、乙酸乙酯（EtoAc）或甲苯（TO）〕中的吡咯烷甲醇衍生物（R3OH）的溶液中，同时搅拌该混合物。在真空下浓缩该反应混合物得到缩合硫酰胺。
表5：缩合（使用吡咯烷甲醇衍生物）
试样 溶剂 PPh3OCSD DEAD 温度 时间 收率
NO. (体积)*(当量) (当量) (当量) (℃) (分) (%)
1 THF 7 1.18 1.66 1.20 0 300 84
2 THF 20 1.34 1.20 1.30 45 150 76
3-1 THF 10 1.28 1.50 1.30 室温. 240 82
3-2 Bz 6 1.00 2.05 1.50 0 100 90
4-1 EtOAc 10 1.18 1.50 1.20 室温. 300 75
4-2 THF 5 1.02 1.25 1.05 20 240 86
4-3 THF 10 1.20 1.20 1.20 室温. 60 74
4-4 To 7 1.02 1.00 1.00**)室温. an.***)70
5 THF 14 1.18 1.50 1.20 0 160 38
6-1 EtOAc 50 3.50 1.50 1.20 室温. 150 67
6-2 THF 10 1.20 3.72 1.20 室温. 240 63
6-3 THF 10 1.20 1.50 3.50 室温. 240 60
6-4 THF 14 1.20 1.50 1.20 室温. 320 69
7 EtOAc 10 1.20 1.40 1.20 0→室温 55→240 55
8 THF 22 1.20 1.50 1.20 室温. 210 68
9 THF 22 1.20 1.50 1.20 室温. 960 62
注：＊）溶剂（ml）与醇（g）之比
＊＊）用DIPAD（偶氮二羧酸二异丙基酯）代替DEAD。
＊＊＊）整夜
所得产物的物理常数如下。
1）R3＝（2R，4R）-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基
IR ν（CHCl3）cm-1：3360，3200，1710，1688.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.43（s，9H），1.53（s，9H），2.34（s，3H），2.5（m，1H），3.15（dd，J＝12.2 Hz，J＝6.2 Hz，1H），3.58（dd，J＝14.8 Hz，J＝3.2 Hz，1H），3.8-4.1（m，2H），4.16（dd，J＝12.2 Hz，J＝7.8 Hz，1H），4.4-4.7（m，1H），6.11（s，2H）.
2）R3＝（2R，4S）-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基
IR ν（KBr）cm-1：3420，3320，1706，1686，1666.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.41（s，9H），1.55（s，9H），1.9-2.0（m，2H），2.35（s，3H），3.32（dd，J＝11.4 Hz，J＝8.2 Hz，1H），3.6-3.9（m，3H），3.9-4.1（m，1H），4.5（m，1H），6.15（s，2H）.
3）R3＝（2S，4R）-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基
IR ν（KBr）cm-1：3420，3320，1706，1686，1666.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.41（s，9H），1.55（s，9H），1.9-2.0（m，2H），2.35（s，3H），3.32（dd，J＝11.4 Hz，J＝8.2 Hz，1H），3.6-3.9（m，3H），3.9-4.1（m，1H），4.5（m，1H），6.15（s，2H）.
4）R3＝（2S，4S）-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基
mp.136-140℃
IR ν（CHCl3）cm-1：3380，3220，1707，1696.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.42（s，9H），1.53（s，9H），2.34（s，3H），2.4-2.7（m，1H），3.1-3.2（m，1H），3.5-4.22（m，4H），4.5-4.65（m，1H），6.10（s，2H）.
分析.（C17H31N3O7S2）计算值.：C，45.01;H，6.89;N，9.26;S，14.14.
测定值：C，44.94;H，6.76;N，9.22;S，13.88.
5）R3＝（2S，4S）-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝对硝基苄基
IR ν（CHCl3）cm-1：3370，3200，1720，1686，1349，1157.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.41（s，9H），2.31（s，3H），1.40-2.65（m，2H），2.90-4.15（m，5H），4.40-4.60（m，1H），5.31（dd，J1＝15.2 Hz，J2＝13.2 Hz，2H），6.11（s，2H），7.57（d，J＝8.6 Hz，2H），8.26（d，J＝8.6 Hz，2H）.
质谱（SIMS）m-NBA m/z：[M+H]+533.
6）R3＝（2S，4S）-4-乙酰基硫代-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝烯丙基
IR ν（CHCl3）cm-1：3370，3250，1717，1682，1394，1162.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.42（s，9H），1.2-1.6 & 2.5-2.7（m，2H），3.07-4.15（m，5H），4.4-4.6（m，1H），4.62-4.71（m，2H），5.28-5.44（m，2H），5.81-6.05（m，1H），6.12（brs，2H）.
质谱（SIMS）m-NBA m/z：[M+H]+438.
7）R3＝（2S，4S）-4-乙酰基硫代-1-烯丙基氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝烯丙基
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.5-1.7（m，1H），2.35（s，3H），2.5-2.7（m，1H），3.19（dd，J＝6.3 Hz & 11.5 Hz，1H），3.68（dd，J＝3.8 Hz & 14.5 Hz，1H），3.9-4.3（m，3H），4.3-4.7（m，5H），5.2-5.4（m，4H），5.8-6.1（m，4H）.
8）R3＝（3S，5S）-3-对甲氧基苄基巯基-2-氧代吡咯烷-5-基甲基，R4＝叔丁基
mp.132-134℃.
IR ν（KBr）cm-1：3370，3345，3245，2900，1695，1680，1608.
NMR δ（CD3SOCD3）200 MHz ppm：1.5-1.7（m，1H），2.45-2.65（m，1H），2.8-3.1（m，2H），3.2-3.35（m，1H），3.35（s，3H），3.5-3.7（m，1H），3.81，3.96（ABq，J＝12.7 Hz，2H），6.61（s，2H），6.68（t，J＝6.6 Hz，1H），6.88，7.25（2d，J＝6.6 Hz，2H x 2），7.88（s，1H）.
分析.（C13H19N3O4S2）计算值.：C，45.20;H，5.54;N，12.16;S，18.56.
测定值：C，44.97;H，5.52;N，12.10;S，18.34.
9）R3＝（2S，4R）-4-甲磺酰氧基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基，R4＝叔丁基
mp.147-149℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3370，3210，1710，1680.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.44（s，9H），1.53（s，9H），1.82-2.43（m，2H），3.04（s，3H），3.4-4.05（m，4H），4.55-5.25（m，2H），6.04（s，2H）.
分析.（C16H31N3O9S2）计算值.：C，40.58;H，6.60;N，8.87;S，13.54.
测定值：C，40.79;H，6.55;N，8.68;S，13.32.
实施例3（使用β-内酰胺醇或噻吩基甲醇）
在表6中所示的反应条件下，将三苯膦（PPh3）、偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和氧代羰基硫酰胺（OCSD＝t-BuOCONHSO2NR1R2）加入到醇（R3OH）的四氢呋喃（THF）溶液中，同时搅拌该混合物，在真空下浓缩该反应混合物得到缩合硫酰胺。
表6：缩合（使用β-内酰胺醇或噻吩基甲醇）
试样 THF PPh3OCSD DEAD 温度 时间 收率
NO. (体积) (当量) (当量) (当量) (℃) (分) (%)
1 12 1.18 1.50 1.20 -60 40 54
2 12 1.18 1.50 1.20 -40 300 58
3 37 1.18 1.50 1.20 -45 135 55
4 10 1.20 1.50 1.20 -70 30 23
注：＊）溶剂（ml）与醇（g）之比。
所得产物的物理常数如下：
1）R1＝R2＝H，R3＝（（1S，5R，6S）-3-对甲氧基苄氧基羰基-1-甲基-6-〔（R）-三乙基甲硅烷氧基乙基〕-Carba-2-Penem）-2-基甲基
IR ν（CHCl3）cm-1：3420，3320，1771，1713，1385，1145.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：0.58（q，J＝7.4 Hz，6H），0.93（t，J＝7.4 Hz，9H），1.18（d，J＝7.4 Hz，3H），1.25（d，J＝6.2 Hz，3H），1.43（s，9H），3.17（dq，J1＝9.8Hz，J2＝7.4 Hz，1H），3.19（dd，J1＝6.2 Hz，J2＝2.8 Hz，1H），3.80（s，3H），4.14（dd，J1＝2.8Hz，J2＝9.8Hz，1H），4.23（dq，J1＝6.2Hz，J2＝6.2Hz，1H），5.20 & 4.58（ABq，JAB＝13.2Hz，2H），5.19（dd，J1＝12.2Hz，J2＝15.6Hz，2H），6.88（d，J＝8.6Hz，2H），7.37（d，J＝8.6Hz，2H）.
质谱（SIMS）m-NBA m/z：[M+H]+654.
2）R1＝苯基，R2＝H，R3＝（（1S，5R，6S）-3-对甲氧基苄氧基羰基-1-甲基-6-〔（R）-1-三乙基甲硅烷氧基乙基〕-Carba-2-Penem）-2-基甲基
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：0.58（q，J＝7.4 Hz，6H），0.94（t，J＝7.4 Hz，9H），0.98（d，J＝7.4 Hz，3H），1.21（d，J＝6.2 Hz，3H），1.43（d，J＝8.2 Hz，9H），2.62（dq，J1＝7.4 Hz，J2＝9.4 Hz，1H），3.09（dd，J1＝5.8 Hz，J2＝2.8 Hz，1H），3.80（s，3H），3.86（dd，J1＝9.4 Hz，J2＝2.8 Hz，1H），4.19（dq，J1＝6.2 Hz，J2＝5.8 Hz，1H），4.97 & 4.35（ABq，JAB＝17.0 Hz，2H），5.15（dd，J1＝15.6 Hz，J2＝12.2 Hz，2H），6.86（d，J＝9.0 Hz，2H），7.14-7.42（m，7H）.
3）R1＝（4-二苯基甲氧基羰基-3-Cephem）-7-基
R2＝H，R3＝2-噻吩基甲基
IR ν（CHCl3）cm-1：3330，1796，1726，1372，1150.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.61（s，9H），3.40，3.52（d，ABq，2H，JAB＝19.4 Hz，J1＝2.8 Hz，J2＝6.0Hz），4.58（d，J＝5.2 Hz，1H），4.91（dd，J1＝5.2 Hz，J2＝9.4 Hz，1H），5.03（s，2H），5.99（d，J＝9.4 Hz，1H），6.64（dd，J1＝2.8Hz，J2＝6.0 Hz，1H），6.95（s，1H），6.90-7.50（m，13H）.
质谱（SIMS）m-NBA m/z：[M+H]+642.
4）R1＝R2＝H，R3＝（4-对硝基苄氧基羰基-1-氧代-7-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-Cephem-3-基甲基
在通过氧化转化成1-氧化物以便将在2-位上的双键移至3-位上之后来测定物理常数。所说的氧化条件描述在下述的参考实施例14中。
mp.138-142℃
IR ν（液体石蜡）cm-1：3360，3270，1786，1725，1350，1152.
NMR δ（CD3SOCD3）200MHz ppm：1.41（s，9H），3.75 & 3.83（ABq，JAB＝18.8 Hz，2H），3.91 & 3.83（ABq，JAB＝15.4 Hz，2H），4.86 & 4.52（ABq，JAB＝17.2 Hz，2H），4.96（d，J＝4.6 Hz，1H），5.44（dd，J1＝14.4 Hz，J2＝16.0 Hz，2H），5.93（dd，J1＝4.6 Hz，J2＝8.2 Hz，1H），6.94-6.99（m，2H），7.38（dd，J1＝2.4 Hz，J2＝4.4 Hz，1H），7.70（s，2H），7.72（d，J＝8.6 Hz，2H），8.25（d，J＝8.6 Hz，2H），8.47（d，J＝8.2 Hz，1H）.
〔使用仲醇进行的缩合〕
实施例4（使用吡咯烷醇）
1)2S.4S 2)2S.4S 3)2S.4S 4)2R.4S
R1=Ph R1=H R1=H R1=H
R2=H R2=H R2=H R2=H
R4=t-Bu R4=t-Bu R4=PNB R4=PNB
在表7和8中所示的反应条件下，将三苯膦（pph3）、偶氮二羧酸二甲酯（DMAD）或偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和氧代羰基硫酰胺（OCSD＝R4OCONHSO2NR1R2）加入到在溶剂〔四氢呋喃（THF）或乙酸乙酯（EtoAc）〕中的吡咯烷醇的溶液中，同时搅拌该混合物。在真空下浓缩该反应混合物得到具有对起始原料是翻转的4-构型的缩合硫酰胺。
表7：缩合（使用吡咯烷醇）
试样 溶剂 PPh3OCSD DEAD 温度 时间 收率
NO. (体积)*)(当量) (当量) (当量) (℃) (分) (%)
1-1 THF(10) 1.20 1.50 1.20 室温. 300 63
1-2 EtOAc(10) 1.20 1.50 1.20 室温. 600 33
2 THF(15) 1.20 1.30 1.20 室温. 200 26
3 THF(11) 1.10 1.15 1.10 室温. 900 24
注＊）溶剂（ml）与醇（g）之比。
表8：缩合（使用吡咯烷醇）
试样 Solvent PPh3OCSD DMAD 温度 时间 收率
NO. (体积)*)(当量) (当量) (当量) (℃) (分) (%)
3 THF(15) 1.38 1.40 1.20 室温. 900 23
4 THF(15) 1.20 1.50 1.20 室温. 900 36
注：＊）溶剂（ml）与醇（g）之比。
所得产物的物理常数如下：
1）R1＝苯基，R2＝H，R3＝（2S，4S）-1-（对甲氧基苄氧基羰基）-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，
R4＝叔丁基
IR ν（CHCl3）cm-1：3340，1745，1702，1361，1144.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.55（s，9H），1.81-2.39（m，2H），3.00-3.40（m，2H），3.48 & 3.71（2s，3H），3.79 & 3.84（2s，3H），4.06-4.20（m，1H），4.45-4.70（m，1H），4.85-5.14（m，2H），6.80-6.95（m，2H），7.20-7.44（m，7H）.
MASS（SIMS）m-NBA m/z：[M+H]+564.
2）R1＝R2＝H，R3＝（2S，4S）-1-对甲氧基苄氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，R4＝叔丁基
IR ν（CHCl3）cm-1：3400，1737，1700，1353，1170.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.43（s，9H），1.80-2.56（m，2H），3.40-4.85（m，8H），4.21-4.45（m，2H），4.92-5.20（m，2H），5.20-5.50（brs，2H），6.82-6.95（m，2H），7.20-7.36（m，2H）
3）R1＝R2＝H，R3＝（2S，4S）-1-对甲氧基苄氧基
羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，
R4＝对硝基苄基
IR ν（CHCl3）cm-1：3420，1727，1348，1221.
NMR δ（CDCl3）200MHz ppm：1.94-2.60（m，2H），3.50-3.85（m，8H），4.30-4.50（m，2H），4.92-5.21（m，4H），6.80-6.92（m，2H），7.20-7.34（m，2H），7.49（d，J＝8.6 Hz，2H），8.21（d，J＝8.6 Hz，2H）.
4）R1＝R2＝H，R3＝（2R，4S）-1-对甲氧基苄氧基
羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基，
R4＝对硝基苄基
IR ν（CHCl3）cm-1：3424，1701，1610，1347，1122.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：2.15-2.4（m，2H），3.3-3.6（m，1H），3.57，3.76（2 x s，3H），3.80（s，3H），3.7-3.95（m，1H），4.25-4.5（m，2H），4.9-5.3（m，5H），6.8-8.25（m，8H）
实施例5（使用环己醇）
在表9中所示的反应条件下，将三苯膦（pph3）、偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和氧代羰基硫酰胺（OCSD＝t-BuocoNHSO2NR1R2）加入到环己醇的四氢呋喃（THF）溶液中，同时搅拌该混合物。在真空下浓缩该反应物得到缩合硫酰胺。
表9：缩合（使用环己醇）
试样 THF PPh3OCSD DEAD 温度 时间 收率
NO. (体积)*)(当量) (当量) (当量) (℃) (分) (%)
1 14 1.18 1.50 1.20 室温. 300 12
2 10 1.18 1.50 1.20 室温. 300 14
注：＊）溶剂（ml）与醇（g）之比。
所得产物的物理常数如下。
1）R1＝R2＝H
mp.79-80℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3410，3310，1701，1372，1148.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：0.99-2.16（m，10H），1.56（s，9H），4.15（tt，J1＝12 Hz，J2＝3.6 Hz，1H），5.33（s，2H）.
2）R1＝苯基，R2＝H
mp.137-139℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3320，1702，1369，1147.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：0.8-1.87（m，10H），1.55（s，9H），3.84（tt，J1＝12.0 Hz，J2＝3.6 Hz，1H），7.18-7.40（m，5H）.
分析.（C17H26N4O4S2）计算值.：C，57.60;H，7.39;N，7.90;S，9.04.
测定值：C，57.78;H，7.42;N，7.94;S，8.95.
〔参考实施例〕
参考实施例1〔用CF3COOH脱去保护基〕
在冰冷下，将作为实施例1中的试样NO.1得到的具有叔丁氧基羰基保护基的缩合硫酰胺溶于二氯甲烷（15体积）和苯甲醚（15体积）的混合物中，并向其中加入三氟乙酸（15体积）。将该混合物搅拌50分钟，在移除冰浴后再搅拌1小时。浓缩该反应混合物，残余物从乙醚和石油醚（1∶6）的混合物中重结晶得到苄基硫酰胺，其为无色晶体，收率为90%。
mp.107-108℃.
IR ν（Nujol）cm-1：3330，3260，1336，1151.
NMR δ（CD3SOCD3）200 MHz ppm：4.07（d，J＝6.4 Hz，2H），6.64（s，2H），7.09（t，J＝6.4 Hz，1H），7.20-7.40（m，5H）.
分析.（C7H10O2N2S）计算值.：C，45.14;H，5.41;N，15.04;S，17.22.
测定值：C，45.04;H，5.42;N，15.12;S，17.10.
参考实施例2〔用CF3COOH脱去保护基〕
向作为实施例2中的试样NO.8得到的具有叔丁氧基羰基保护基的缩合硫酰胺中加入苯甲醚（3体积）和三氟乙酸（5体积）。将该混合物在室温下搅拌30分钟并真空浓缩。残余物从二氯甲烷中重结晶，得到（3S，5S）-3-对甲氧基苄基巯基-5-磺氨基甲基-2-吡咯烷酮，其为无色晶体，收率为68%。
mp.132-134℃.
IR ν（KBr）cm-1：3370，3345，3245，2900，1695，1680，1608.
NMR δ（CD3SOCD3）200 MHz ppm：1.5-1.7（m，1H），2.45-2.65（m，1H），2.8-3.1（m，2H），3.2-3.35（m，1H），3.35（s，3H），3.5-3.7（m，1H），3.81，3.96（ABq，J＝12.7 Hz，2H），6.61（s，2H），6.68（t，J＝6.6 Hz，1H），6.88，7.25（2d，J＝6.6 Hz，2H x 2），7.88（s，1H）.
分析.（C13H19N3O4S2）计算值.：C，45.20;H，5.54;N，12.16;S，18.56.
测定值：C，44.97;H，5.52;N，12.10;S，18.34.
参考实施例3〔用CF3COOH脱去保护基〕
在冰冷下，将作为实施例3中的试样NO.3得到的具有叔丁氧基和二苯基甲基保护基的缩合硫酰胺溶于二氯甲烷（6体积）和苯甲醚（6体积）的混合物中并向其中加入三氟乙酸（6体积）。在室温下，将该混合物搅拌90分钟。用乙醚和石油醚稀释反应混合物并分离得到7-〔N-（2-噻吩基甲基）氨磺酰氨基〕-3-Cephem-4-羧酸，其为浅黄色粉末，收率为56%。
mp.62-63℃.
IR ν（KBr）cm-1：3250，1770，1715，1337，1145.
NMR δ（CD3OD）200 MHz ppm：3.68 & 3.52（ABX of ABq），（2H，JAB＝19.2 Hz，JAX＝2.8 Hz，JBX＝5.8 Hz），4.41（dd，J1＝15.2 Hz，J2＝17.4 Hz，2H），5.04（d，J＝4.8 Hz，1H），5.31（d，J＝4.8 Hz，1H），6.62（dd，J1＝2.8 Hz，J2＝5.8 Hz，1H），6.95（dd，J1＝5.0 Hz，J2＝3.4 Hz，1H），7.07（dd，J1＝3.4 Hz，J2＝1.0 Hz，1H），7.32（dd，J1＝1.2 Hz，J2＝5.0 Hz，1H）.
UV λ（MeOH）nm：235.6（ε11000）.
MIC μg/ml：S.aureus JC-1，6.3;S.epidermidis，3.1.
考考实施例4〔用H2脱去保护基〕
将作为实施例1中的试样NO.2得到的具有对硝基苄氧基羰基保护基的缩合硫酰胺溶于四氢呋喃（10体积）中，并向其中加入10%钯-碳（0.2wt%）催化剂。在氢气中将该混合物搅拌1小时。过滤出催化剂，并在真空中浓缩滤液。残余物从乙醚和石油醚的混合物中重结晶得到与参考实施例1获得的化合物具有相同物理常数的苄基硫酰胺，其为无色晶体，收率为77%。
参考实施例5〔用H2脱去保护基〕
用与参考实施例4相似的方法，在10%钯-碳存在下，将下述的参考实施例9获得的对硝基苄基酯加氢得到7-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-磺氨基甲基-3-Cephem-4-羧酸，得到由参考实施例9开始起算的20%的总收率。
IR ν（Nujol）cm-1：1755，1660，1340，1150.
NMR δ（D2O）200 MHz ppm：2.76 & 2.96（ABq，JAB＝17.6 Hz，2H），3.16-3.32（m，4H），4.44（d，J＝4.6 Hz，1H），4.95（d，J＝4.6 Hz，1H），6.34-6.41（m，2H），6.68-6.73（m，1H）.
UV λ（H2O）nm：236（ε12600）.
MIC μg/ml：S.pyogenes C-203，0.1;S.pneumoniae I，0.2.
参考实施例6〔用钯脱去保护基〕
将作为实施例1中的试样NO.3得到的具有烯丙氧基羰基保护基的缩合硫酰胺溶于苯（10体积）中，并向其中依次加入三苯膦（0.3当量）、2-乙基己酸钠（1.5当量）的乙酸乙酯溶液和四（三苯膦）钯（0.02当量）。在室温下将该混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物、用水洗涤、干燥和真空浓缩。残余物从甲苯重结晶得到与参考实施例1得到的化合物具有相同物理常数的苄基硫酰胺，其为浅黄色晶体，收率为64%。
参考实施例7〔用AlCl3脱去保护基〕
在-55℃下，将由下述的参考实施例13得到的对甲氧基苄基酯的二氯甲烷（7.5体积）溶液加入到在二氯甲烷（15体积）和苯甲醚（15体积）混合物中的氯化铝的（6当量）溶液中，将该混合物搅拌25分钟。将该反应混合物倒入乙酸钠（18当量）在水（21体积）中的溶液。取出水层，用二氯甲烷洗涤、脱盐并浓缩得到（1S，5R，6S）-6-〔（R）-1-羟乙基〕-2-磺氨基甲基-1-甲基 Carba-2-Penem-3-羧酸，其为白色泡沫体，收率为32%
IR ν（KBr）cm-1：3300，1745，1325，1150.
NMR δ（D2O）200 MHz ppm：1.14（d，J＝7.4 Hz，3H），1.29（d，J＝6.2 Hz，3H），3.34（dq，J1＝7.4 Hz，J2＝9.4 Hz，1H），3.44（dd，J1＝2.4 Hz，J2＝6.2 Hz，1H），4.19（dd，J1＝9.4 Hz，J2＝2.4Hz，1H），4.24（dq，J1＝6.2 Hz，J2＝6.2 Hz，1H），4.49 & 3.78（ABq，JAB＝15.6 Hz，2H）.
UV λ（H2O）nm：267.4（ε 4500）.
MIC μg/ml：S.pyogenes C-203，0.1;E.coli EC-14，0.2.
参考实施例8〔用AlCl3脱去保护基〕
用与参考实施例7相似的方法，将由下述的参考实施例12得到的对甲氧基苄基酯用在苯甲醚和二氯甲烷混合物中的氯化铝脱去保护基得到（1S，5R，6S）-6-〔（R）-1-羟乙基〕-2-（苯基氨磺酰氨基）甲基-1-甲基 Carba-2-Penem-3-羧酸，收率为22%。
IR ν（KBr）cm-1：1730，1665，1405，1150.
UV λ（MeOH）nm：227.1（ε 8900），271.4（ε 4200）.
MIC μg/ml：S.pyogenes JC-1，0.2;S.pneumoniae I，0.1.
参考实施例9〔用CF3COOH脱去保护基〕
用与参考实施例1相似的方法，将作为实施例3中的试样NO.4得到的具有叔丁氧基羰基保护基的缩合硫酰胺用在二氯甲烷和苯甲醚混合物中的三氟乙酸脱去保护基，得到7-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-磺氨基甲基-3-Cephem-4-羧酸对硝基苄基酯。用与参考实施例5相似的方法加氢上述产物得到相应的游离酸。
参考实施例10〔用AlCl3脱去保护基〕
用与参考实施例7和8相似的方法，将（1S，5R，6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-2〔（3S，5S）-5-（N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基）甲基吡咯烷-3-基〕硫代-1-甲基Carba-2-Penem-3-羧酸二苯基甲基酯用在二氯甲烷和苯甲醚混合物中的氯化铝脱去保护基，得到（1R，5S、6S）-6-〔（1R）-1-羟乙基〕-2-〔（3S，5S）-5-磺氨基甲基吡咯烷-3-基〕硫代-1-甲基 Carba-2-Penem-3-羧酸。
IR ν（KBr）cm-1：3400，1750.
MIC μg/ml：S.aureus JC-1，＜0.003;S.pyogenes C-203，＜0.003.
参考实施例11〔用NaoMe脱去保护基〕
在-35℃下，将作为实施例2中的试样NO.4得到的具有乙酰基保护基的缩合硫酰胺溶于甲苯中，并向其中加入4.92M甲醇钠的甲醇溶液。将该混合物搅拌30分钟，用水稀释该反应混合物，取出水层，用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。该萃取液用盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物从甲苯和己烷的混合物中重结晶得到（2S，4S）-1-叔丁氧基羰基-2-（N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基）甲基-4-巯基吡咯烷，收率为69%，其为无色晶体。
mp.92-93℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3380，3220，1718，1680.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.2-1.5（m，1H），1.42（s，9H），1.54（s，9H），1.82（d，J＝6.2 Hz，1H），2.5-2.7（m，1H），4.09，3.05（ABX，J＝12.0 Hz，J＝7.4 Hz，J＝8.2 Hz，2H），4.06，3.62（ABX，J＝15.0 Hz，J＝10.8 Hz，J＝3.2 Hz，2H），4.2-4.6（m，1H），6.08（s，2H）.
分析（C15H29N3O6S2）计算值.：C，43.78;H，7.10;N，10.21;S，15.58.
测定值：C，43.64;H，7.10;N，10.19;S，15.34.
参考实施例12〔用HCl脱去保护基〕
将作为实施例3中的试样NO.2得到的具有三乙基甲硅烷基保护基的缩合硫酰胺溶于乙腈（14体积）中，并在-30℃下向其中加入乙酸（7.5当量）和浓盐酸（15当量），将该混合物搅拌1小时零25分钟，反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。取出有机层，用水洗涤、干燥并真空浓缩得到（1S，5R，6S）-2-（N-苯基氨磺酰基-N-叔丁氧基羰基氨基）甲基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基 Carba-Penem-3-羧酸对甲氧基苄基酯，其为白色泡沫体，收率为74%。
IR ν（CHCl3）cm-1：3340，1770，1715，1369，1147.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.03（d，J＝7.2 Hz，3H），1.29（d，J＝6.2 Hz，3H），1.42（s，9H），2.66（dq，J1＝7.2 Hz，J2＝8.8 Hz，1H），3.15（dd，J1＝2.6 Hz，J2＝6.2 Hz，1H），3.80（s，3H），3.88（dd，J1＝8.8 Hz，J2＝2.6 Hz，1H），4.20（dq，J1＝6.2 Hz，J2＝6.2 Hz，1H），4.98 & 4.35（ABq，JAB＝17.0 Hz，2H），5.17（dd，J1＝12.2 Hz，J2＝23.2 Hz，2H），6.87（d，J＝9.0 Hz，2H），7.12-7.41（m，9H）.
质谱（SIMS）m-NBA m/z：[M+H]+616.
参考实施例13〔用HCl脱去保护基〕
用与参考实施例12相似的方法，将作为实施例3中的试样NO.1得到的具有三乙基甲硅烷基保护基的在乙腈中的缩合硫酸胺用乙酸和浓盐酸脱去甲硅烷基，得到（1S，5R，6S）-2-（N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基）甲基-6-〔（R）-1-羟乙基〕-1-甲基 Carba-2-Penem-3-羧酸对甲氧基苄基酯，其其为白色泡沫体，收率为79%。
IR ν（CHCl3）cm-1：3420，1770，1713，1369，1147.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.19（d，J＝7.4 Hz，3H），1.32（d，J＝6.2 Hz，3H），1.44（s，9H），3.21（dq，J1＝9.8 Hz，J2＝7.4 Hz，1H），3.24（dd，J1＝2.8 Hz，J2＝6.2 Hz，1H），3.80（s，3H），4.18（dd，J1＝9.8 Hz，J2＝2.8 Hz，1H），4.23（dq，J1＝6.2 Hz，J2＝6.2 Hz，1H），5.19 & 4.57（ABq，JAB＝17.2 Hz，2H），5.21（dd，J1＝12.2 Hz，J2＝21.2 Hz，2H），5.43（s，2H），6.89（d，J＝8.6 Hz，2H），7.38（d，J＝8.6 Hz，2H）.
质谱（SIMS）m-NBA m/z：[M+H]+540.
参考实施例14〔用间氯过苯甲酸（m-CPBA）脱去保护基〕
在冰冷下，将在2-位上具有双键的作为实施例3中的试样NO.4得到的产物溶于二氯甲烷（15体积）和甲醇（3体积）的混合物中，并向其中加入80%间氯过苯甲酸（1.5当量）。将该混合物搅拌30分钟，用二甲硫和乙酸乙酯稀释该反应混合物，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤、干燥和真空浓缩，得到7-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-（N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基）甲基-3-Cephem-4-羧酸对硝基苄基酯。1-氧化物，其为白色粉未，收率为23%。该产物的物理常数与实施例3中试样NO.4的物理常数相同。
参考实施例15〔用ACCl-KI还原〕
在-35℃下，向由参考实施例14得到的氧化物的丙酮（12体积）溶液中加入碘化钾（10当量）和乙酰氯（6当量），将该混合物搅拌50分钟。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤该反应混合物并在真空下将其浓缩，得到7-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-（N-氨磺酰基叔丁氧基羰基氨基）甲基-3-Cephem-4-羧酸对硝基苄基酯，其为白色粉末，收率为55%。
mp.108-124℃.
IR ν（CHCl3）cm-1：3400，1786，1722，1688，1147.
NMR δ（CDCl3）200 MHz ppm：1.51（s，9H），3.55，3.40（ABq，J＝18.2 Hz，2H），3.86（s，2H），5.03，4.66（ABq，J＝16.8 Hz，2H），4.96（d，J＝4.8 Hz，1H），5.32（s，2H），5.39（s，2H），5.88（dd，J1＝4.8 Hz，J2＝9.4 Hz，1H），6.35（d，J＝9.4 Hz，1H），6.98-7.30（m，3H），7.56，8.21（2d，J＝9.0 Hz，2H x 2）.
分析.（C26H29O10N5S3）计算值.：C，46.76;H，4.37;N，10.49;S，14.40.
测定值：C，46.70;H，4.52;N，10.67;S，14.37.
很明显，在不违背本发明的范围和精神的情况下，本领域熟练的技术人员很容易对本发明做出各种其他改进，因此，本文中权利要求的保护范围并不仅限于其中所述的范围，而是该权利要求所能延伸的更宽的保护范围。