1，9桥连的噻唑并3，2A喹啉衍生物.pdf

本发明涉及通式(I)的1，9-桥连的噻唑并[3，2-a]喹啉衍生物(其中取代基Z、X、R1具有说明书中所述定义)、其制备方法及其在抗菌组合物中的应用。

1.通式(I)的1，9—桥连的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物：

其中：
R¹代表氢，任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的
具有1至4个碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—
间二氧杂环戊烯—4—基)甲基，
X代表直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，
Z代表下列结构的基团：

其中：
R⁴代表氢、羟基、—NR⁷R⁸、羟甲基、—CH₂—NR⁷R⁸、
羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，
其中：
R⁷代表氢、任意被羟基取代的C₁—C₃烷基、在烷氧基部分
具有1至4个碳原子的烷氧羰基、或C₁—C₃酰基，
R⁸代表氨或甲基，
R⁵代表氢、直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，
R⁶代表氢或甲基，
R³代表氢或甲基，
R²代表氢、甲基或结构-CH＝CH-COOR^2′、-CH₂-CH₂-COOR^2′、
—CH₂—CO—CH₃、—CH₂—CH₂—CN的基团，
R^2′代表甲基或乙基，
B代表—CH₂—、O或一化学键，
式(I)化合物是以其外消旋体或对映体纯化合物形式和以它们的可
药用水合物及酸加成盐形式以及以它们的碱金属盐、碱土金属盐、银
盐或鈲盐形式存在的。
2.权利要求1的1，9—桥连的噻唑并[3，2-a]喹啉衍生物的
制备方法：

其中：
R¹代表氢，任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的
具有1至4个碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—
间二氧杂环戊烯—4—基)甲基，
X代表直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，
Z代表下列结构的基团：

其中：
R⁴代表氢、羟基、—NR⁷R⁸、羟甲基、—CH₂—NR⁷R⁸、
羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，
其中：
R⁷代表氢、任意被羟基取代的C₁—C₃烷基、在烷氧基部分
具有1至4个碳原子的烷氧羰基、或C₁—C₃酰基，
R⁸代表氢或甲基，
R⁵代表氢、直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，
R⁶代表氢或甲基，
R³代表氢或甲基，
R²代表氢、甲基或结构-CH＝CH-COOR^2′，-CH₂-CH₂-COOR^2′、
—CH₂—CO—CH₃、—CH₂—CH₂—CN的基团，
R^2′代表甲基或乙基，
B代表—CH₂—、O或一化学键，
其特征在于使式(II)化合物与式(III)化合物反应，

其中：
R¹和X定义同上，和
Y代表氟或氯，
              Z—H            (III)
其中Z定义同上，
如果需要的话，反应可在酸清除剂存在下进行。
3.根据权利要求1的式(1)的1，9—桥连的噻唑并[3，2—a]
喹啉衍生物，及其可药用水合物和酸加成盐，以及基于这些化合物的
羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐，其中：
R¹代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的
具有1至4个碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—
间二氧杂环戊烯—4—基)甲基，
X代表甲基、乙基或环丙基，
Z代表下列结构的基团：

其中：
R⁴代表氢、羟基、—NR⁷R⁸、羟甲基、—CH₂—NR⁷R⁸，
其中：
R⁷代表氢、任意被羟基取代的C₁—C₂烷基、在烷氧基部分
具有1至4个碳原子的烷氧羰基、或C₁—C₃酰基，
R⁸代表氢或甲基，
R⁵代表氢、直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，
R⁶代表氢或甲基，
R³代表氢，
R²代表氢或甲基，
B代表—CH₂—、O或一化学键。
4.根据权利要求1的式(I)的1，9—桥连的噻唑并[3，2—a]
喹啉衍生物，及其可药用水合物和酸加成盐，以及基于这些化合物的
羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐，其中：
R¹代表氢、甲基或乙基，
X代表甲基或乙基，
Z代表下列结构的基团：

其中：
R⁴代表氢、羟基、—NR⁷R⁸、羟甲基、—CH₂—NR⁷R⁸，
其中：
R⁷代表氢、甲基、在烷氧基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰
基、或C₁—C₃酰基，
R⁸代表氢或甲基，
R⁵代表氢、直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，
R⁶代表氢或甲基，
R³代表氢，
R²代表氢或甲基，
B代表—CH₂—，O或—化学键。
5.含有权利要求1的式(I)的1，9—桥连的噻唑并[3，2—a]
喹啉衍生物的药物。
6.权利要求1的式(I)的1，9—桥连的噻唑并[3，2—a]喹
啉衍生物用于制备药物的用途。
7.权利要求1的式(I)的1，9—桥连的噻唑并[3，2—a]喹
啉衍生物在抗菌组合物中的应用。

1，9—桥连的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物

本发明涉及1，9—桥连的噻唑并[3，2—a]喹啉衍生物、它们的
制备方法以及含有这些衍生物的抗菌组合物。

已经公开了噻唑并喹啉羧酸类化合物具有抗菌活性。它们的实例
可在EP—O286089、EP—O387877、EP—O472826和the Journal
of Medicinal Chemistry 36，2621(1993)中找到。

现已发现通式(I)化合物：

其中：

R¹代表氢，任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的
具有1至4个碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—
间二氧杂环戊烯—4—基)甲基，
X代表直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，
Z代表下列结构的基团：

其中：

R⁴代表氢、羟基、—NR⁷R⁸、羟甲基、—CH₂—NR⁷R⁸、
羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，

其中：

R⁷代表氢、任意被羟基取代的C₁—C₃烷基、在烷氧基部分
具有1至4个碳原子的烷氧羰基、或C₁—C₃酰基，

R⁸代表氢或甲基，

R⁵代表氢、直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，

R⁶代表氢或甲基，

R³代表氢或甲基，

R²代表氢、甲基或结构-CH—CH-COOR^2′、-CH₂-CH₂-COOR^2′、
—CH₂—CO—CH₃、—CH₂—CH₂—CN的基团，

R^2′代表甲基或乙基，

B代表—CH₂—、O或—化学键。

式(I)化合物可以外消旋体形式或作为对映体纯化合物和以它
们的可药用水合物及酸加成盐形式，以及以它们的碱金属盐、碱土金
属盐、银盐或鈲盐形式存在。

式(I)化合物的制得是通过使式(II)化合物与式(III)化合
物反应进行的，

其中：
R¹和X定义同上，和
Y代表氟或氯，

                 Z—H      (III)
其中Z定义同上，
如果需要的话，反应可在酸清除剂存在下进行。

与这种结构类型的已知代表物相比，本发明化合物具有较高的抗
菌作用，特别是在革兰氏阳性区域内。因此，本发明化合物适合于作
为人药和兽药的活性化合物。

优选的式(I)化合物为如下定义的式(I)化合物，及其可药
用水合物和酸加成盐，以及基于这些化合物的羧酸的碱金属盐、碱土
金属盐、银盐和鈲盐，

其中：

R¹代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的
具有1至4个碳原子的烷基，或(5—甲基—2—氧代—1，3—
间二氧杂环戊烯—4—基)甲基，
X代表甲基、乙基或环丙基，
Z代表下列结构的基团：

其中：

R⁴代表氢、羟基、—NR⁷R⁸、羟甲基、—CH₂—NR⁷R⁸，

其中：

R⁷代表氢、任意被羟基取代的C₁—C₂烷基、在烷氧基部分
具有1至4个碳原子的烷氧羰基、或C₁—C₃酰基，

R⁸代表氢或甲基，

R⁵代表氢、直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，

R⁶代表氢或甲基，

R³代表氢，

R²代表氢或甲基，

B代表—CH₂—、O或一化学键。

特别优选的式(I)化合物为如下定义的式(I)化合物，及其
可药用水合物和酸加成盐，以及基于这些化合物的羧酸的碱金属盐、
碱土金属盐、银盐和鈲盐，其中：
R¹代表氢、甲基或乙基，
X代表甲基或乙基，
Z代表下列结构的基团：

其中：

R⁴代表氢、羟基、—NR⁷R⁸、羟甲基、—CH₂—NR⁷R⁸，

其中：

R⁷代表氢、甲基、在烷氧基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰

基、或C₁—C₃酰基，

R⁸代表氢或甲基，

R⁵代表氢、直链或支链的C₁—C₃烷基或环丙基，

R⁶代表氢或甲基，

R³代表氢，

R²代表氢或甲基，

B代表—CH₂—，O或一化学键。

列出下列式(I)化合物：


续


续


续


续


续


续


续


续


续


续


续：

例如可使用7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)
亚甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸和2，8—二氮杂
二环[4.3.0]壬烷制备式(I)化合物，反应过程可用下面反应式
表示：

用作起始化合物的式(II)化合物是已知的和/或可用已知方法
制备。如果需要的话它们也可以外消旋体、对映体或纯非对映体形式
使用。

可以举出的实例为：

7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—
5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸，

7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—乙基亚氨基)亚甲基]—
5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸，

7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—环丙基亚氨基)亚甲基]
—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸，

7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—
5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯，

7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—乙基亚氨基)亚甲基]—
5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯。

用作起始化合物的式(III)胺是已知的。手性胺不仅可以作为外
消旋体使用而且可以作为对映体纯或非对映体纯的化合物使用。

可以提及的实例为：

2，7—二氮杂二环[3.3.0]辛烷，

2—甲基—2，7—二氮杂二环[3.3.0]辛烷，

2，8—二氮杂二环[4.3.0]壬烷，

2—甲基—2，8—二氮杂二环[4.3.0]壬烷，

2—氧杂—5，8—二氮杂二环[4.3.0]壬烷，

5—甲基—2—氧杂—5，8—二氮杂二环[4.3.0]壬烷，

2—氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—甲氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

4—甲基—2—甲氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

5—甲基—2—甲氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—二甲氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—乙氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—甲氨基甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—羟基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

5—异丙基—2—甲氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—氨基—5—异丙基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—氨基—5—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—羟甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

2—氨基—5—环丙基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯，

8—氮杂二环[4.3.0]壬—2—烯，

8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯—2—羧酸乙酯，

2—羟甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—乙氧羰基氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—权丁氧羰基氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—苄氧羰基氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—烯丙氧羰基氨基甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—氨甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—乙氧羰基氨基甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—叔丁氧羰基氨基甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—甲氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—乙氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—环丙基氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—二甲氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—[(2—羟乙基)氨基]—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4
—烯，

2—氨基—1—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—氨基—2—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—氨基—3—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—乙氧羰基氨基—3—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4
—烯，

2—权丁氧羰基氨基—3—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—
4—烯，

2—苄氧羰基氨基—3—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4
—烯，

2—烯丙氧羰基氨基甲基—3—甲基—8—氨杂二环[4.3.0]
壬—4—烯，

2—氨基—4—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—氨基—5—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—氨基—6—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—氨基—7—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯，

2—氨基—9—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯。

在化合物(II)与化合物(III)的反应(其中也可使用化合物
(III)的盐的形式例如盐酸盐)优选在稀释剂中进行，所述稀释剂为
例如二甲亚砜、N，N—二甲基甲酰胺、N—甲基吡咯烷酮、六甲基磷
酰三胺、四氢噻吩砜、乙腈、水、醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙
醇、乙二醇—甲醚或吡啶。也可使用这些稀释剂的混合物。

所有常用的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂。它们优选包
括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺类和脒类。特别合适的具
体化合物是：三乙胺、1，4—二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、
1，8—二氮杂二环[5.4.0]十—碳—7—烯(DBU)或过量的胺(III)。

反应温度可在相对较宽的范围内变化，所述反应一般在大约20
至200℃优选80至180℃下进行。

反应可在大气压或高压下进行。反应一般在1巴至100巴优选1
至10巴下进行。

当实施本发明的方法时，每摩尔化合物(II)使用1至15摩尔
优选1至6摩尔的化合物(III)。

在反应过程中，可用合适的氨基保护基如叔丁氧羰基保护游离的
氨基，然后在反应结束时可通过用合适的酸如盐酸或三氟乙酸处理再
使氨基释放出来(参见Houben—Weyl，Methoden der Organischen
Chemie[有机化学方法]，Vol，E4，pp144(1983)：J.F.W.McOmie，
Protective Groups in Organic Chemistry(1973)，pp43)。

通过使基于本发明的酯的羧酸的碱金属盐(如果需要的话，将其
用保护基如叔丁氧羰基保护氮原子)与合适的卤代烷基衍生物在溶剂
如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或四
甲基脲中在大约0至100℃优选0至50℃的温度下反应制得本发明
的酯。

用常规方法可制备本发明化合物的酸加成盐，例如通过将本发明
内铵盐溶于足够量的酸水溶液中，然后用可与水混溶的有机溶剂如甲
醇、乙醇、丙酮、乙腈沉淀出盐。也可以加热等当量的本发明内铵盐
和酸在水或醇如乙二醇单乙醚中的溶液，然后将混合物蒸发至干或抽
滤出沉淀的盐。可药用盐应理解为例如下列酸的盐：盐酸、硫酸、乙
酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4—甲苯磺
酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、双羟萘酸、谷氨酸或天冬氨酸。另外，本
发明化合物可与酸性或碱性离子交换剂结合。

本发明羧酸的碱金属或碱土金属盐可如下制得：例如通过将本发
明内铵盐溶于少于等当量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤
除去未溶的内铵盐，然后将滤液蒸发至干。药学上合适的盐是钠、钾
或钙盐。通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐如硝酸银反应可
制得相应的银盐。

本发明化合物具有强的抗菌作用，并对革兰氏阳性和革兰氏阴性
的微生物特别包括能抵抗各种抗菌剂如青霉素类头孢菌素类、氨基糖
甙类、磺胺类药、四环素类的微生物具有广谱抗菌作用并且低毒。

这些有用的性质使本发明化合物可用作人和兽医用药物的化学治
疗活性化合物以及用作各种无机和有机物质特别是有机物质例如聚合
物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸、木材、食料和水的防腐剂。

本发明化合物可有效地抵抗非常广谱的微生物。它们可用于防治
革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌和类细菌微生物，以及用于预防、改善
和/或治愈由这些病原体引起的疾病。

本发明化合物由于对休眠的和有抵抗力的微生物有增强的作用而
具有特色。对于休眠细菌即检测不到其生长的细菌，本发明化合物在
低于类似物质的浓度下就具有活性。这不仅指所使用的量而且还指破
坏率。对于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌特别是金黄色葡萄球菌、藤
黄微球菌和粪产肠球菌(Enterococcus faecalis)可观察到这种结
果。

本发明化合物对于归类为对参比物质较不敏感的细菌特别是有抵
抗力的金黄色葡萄球菌和粪产肠球菌还具有令人吃惊的增强作用。

本发明化合物对细菌和类细菌微生物特别有效。因此它们特别适
合于人和兽医学中预防和化学治疗由这些病原体引起的局部和全身性
感染。

本发明化合物还适合于防治由原生动物和蠕虫引起的疾病。

本发明化合物可以各种药物制剂形式使用。可以提及的优选的药
物制剂为片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、栓剂、注射液、可
口服给药的溶液、悬浮液、乳液、糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、
粉剂和喷雾剂。

由于所述活性化合物对温血动物具有有利的毒性，因此，所述活
性化合物优选适合于防治在饲养和养殖家畜、饲养的牲畜、动物园的
动物、实验室动物、试验动物和宠物时所遇到的细菌性疾病。由此所
述活性化合物对发育的所有或个别阶段以及对抵抗性和正常敏感性菌
株均具有活性。本发明防治细菌疾病的目的是减少疾病、死亡和(例
如在肉、牛奶、羊毛、皮、蛋、蜂蜜等的产量方面的)产量下降，因
此，使用所述活性化合物能更经济和更简单地养殖动物。

家畜和饲养的牲畜包括哺乳动物如牛、马、羊、猪、山羊、骆驼、
水牛、驴子、兔、黇鹿、驯鹿；毛皮动物如水貂、南美栗鼠、浣熊；
鸟类如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽以及家养和动物园养的各种鸟类，它们
也包括在经济上有用的鱼和水族馆养的鱼。

实验室和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。

宠物包括狗和猫。

鱼包括生活在淡水和海水中的所有年龄的经济上有用的鱼、喂养
的鱼、水族馆养的鱼和观赏鱼。经济上有用的鱼和喂养的鱼包括例如
鲤鱼、鳗鱼、鲑鱼、白鲑、大麻哈鱼、鳊鱼、石斑鱼(roach)、赤
睛鱼、dobule、鳎鱼、鲽鱼、庸鲽、日本黄条狮(Seriola
quinqueradiata)、日本鳗鲡(Anguilla japonica)、真鲷
(Pagurus major)、尖吻鲈(Dicentrarchus labrax)、鲻
(Mugilur cephalus)、卵鲹、金头海鳊鱼(Sparus auratus)、罗
非鱼，Chichlidae类鱼如斜口鱼、斑点叉尾鲴。本发明组合物特别适
合于处理鱼苗，例如身长2—4cm的鲤鱼，这些组合物还非常适合于
鳗鱼的养肥。

可以预防性和治疗性的给药。

所述活性物质可以直接给药或以合适的制剂形式经肠、肠胃外、
经皮、经鼻给药。

活性化合物经肠给药可例如采用粉剂、栓剂、片剂、胶囊剂、糊
剂、饮剂、粒剂、灌药剂、大丸剂、含药物的食物或饮用水等形式口
服给药皮肤施用可例如采用浸泡、喷雾、洗浴、冲洗、倾注和点涂
及搽粉的形式进行。肠胃外给药可例如采用注射(肌内、皮下、静脉
内或腹膜内)形式或通过植入物进行。

下面是合适的制剂：

溶液，如注射液、口服液、稀释后口服给药的浓缩液、用于皮肤
上或体腔内的溶液、灌注制剂、凝胶剂：

用于口服或经皮给药及注射的乳剂和悬浮液，半固体制剂：

活性化合物与软膏基质或水包油或油包水乳液基质混合的制剂。

固体制剂如粉剂、预混合剂或浓缩液、颗粒剂、小丸剂、片剂、
大丸剂、胶囊剂；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的成形物。

注射液可通过静脉内、肌内和皮下给药。

注射液的制备可通过将活性化合物溶于合适的溶剂中并且如果需
要的话，可加入添加剂如加溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂、防腐
剂。将溶液无菌过滤并分装于容器中。

可以提及下列溶剂：生理上相容的溶剂如水，醇类如乙醇、丁醇，
苄醇、甘油、烃类、丙二醇、聚乙二醇类、N—甲基吡咯烷酮及它们
的混合物。

如果必要的话，活性化合物也可溶于适合于注射的生理上相容的
植物油或合成油。

可以提及下列加溶剂：可促进活性化合物在主溶剂中溶解或防止
活性化合物沉淀的溶剂。实例为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化蓖麻油
和聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类。

下面是防腐剂：苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、正丁醇。

口服液可直接服用，浓缩液应首先稀释成服用浓度然后口服，按
对上述注射液所述方法可制备口服液和浓缩液，不必进行无菌操作。

用于皮肤的溶液可以点滴、涂、摩擦上、泼上、喷雾或浸泡、洗
浴或冲洗等方式施用。这些溶液可按上述注射液的制备方法制备。

在制备过程中最好加入增稠剂。增稠剂为如下物质：无机增稠剂如
膨润土、胶体二氧化硅、单硬脂酸铝：有机增稠剂如纤维素衍生物，
聚乙烯醇类及其共聚物、丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类。

凝胶剂可施用于皮肤或涂在或导入体腔内。通过向按上述制备
注射液的方法制备的溶液中加入一定量增稠剂，增稠剂的量应使形成
的澄清组合物具有类软膏的稠度，从而制得凝胶剂。所用增稠剂为上
面进一步所述的增稠剂。

倾注和点涂制剂可倾注或泼在皮肤的有限表面上，活性化合物渗
透过皮肤并作用于全身或分散在身体的表面上。

通过将活性化合物溶解、悬浮或乳化在合适的可被皮肤耐受的溶
剂或溶剂混合物中可制得倾注和点涂制剂。如果需要的话，可加入其
他辅助剂如着色剂、吸收加速剂、抗氧化剂、光稳定剂、增粘剂。

可以列举出下列溶剂：水、链烷醇类、二元醇、聚乙二醇类、聚
丙二醇类、甘油、芳香醇类如苄醇、苯基乙醇或苯氧基乙醇；酯类如
乙酸乙酯、乙酸丁酯或苯甲酸苄酯；醚类如烷二醇烷基醚类例如一缩
二丙二醇单甲醚或二甘醇单丁醚；酮类如丙酮或甲乙酮，芳族和/或
脂族烃类，植物油或合成油DMF，二甲基乙酰胺，N—甲基吡咯烷酮
或2—二甲基—4—氧基—亚甲基—1，3—二氧戊环。

着色剂为可溶解或悬浮且已被批准用于动物的所有着色剂。

吸收加速剂的实例是DMSO、涂布油如肉豆蔻酸异丙酯、壬酸一缩
二丙二醇酯、硅氧烷油类、脂肪酸酯类、甘油三酯或脂肪醇类。

下面是抗氧化剂：亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐如偏亚硫酸氢钾、抗
坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或生育酚。

光稳定剂的实例为二苯酮类物质或novantisolic acid。

增粘剂例如为纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯类或天然
聚合物如藻酸盐或明胶。

乳剂可口服、经皮肤或作为注射液给药。

乳剂可为油包水型或水包油型。

通过将活性化合物溶于疏水或亲水相中，用其他相的溶剂并借助
于合适的乳化剂若需要的话以及其他辅助剂如着色剂、吸收加速剂、
防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂和增粘剂均化此相制备乳剂。

可以提及下列物质作为疏水相(油)：石蜡油类、硅氧烷油类、
天然植物油(如芝麻种子油、杏仁油或蓖麻油)、合成的甘油三酯类
(如辛酸/癸酸甘油二酯)、含有链长C_8-12植物脂肪酸或其他特别
选定的天然脂肪酸的甘油三酯混合物、还可含有羟基的饱和或不饱和
脂肪酸的部分甘油酯混合物及C₈/C₁₀脂肪酸的一和二甘油酯。

脂肪酸酯为例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸已酯、壬酸
一缩二丙二醇酯、具有中等链长的支链脂肪酸与链长C₁₅—C₁₈饱和
脂肪酸的酯，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、链长C₁₂—C₁₈的饱
和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油
酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪酸酯如邻苯二甲酸二丁酯、已二酸二异
丙酯、涉及后者和其他脂肪醇如异十三烷醇、2—辛基十二烷醇、十
六烷基十八烷醇或油醇的酯混合物。

脂肪酸如油酸及其混合物。

可以提及下列物质作为亲水相：水、醇类，如丙二醇、甘油、山
梨糖醇以及它们的混合物。

可以列举出下列物质作为乳化剂：非离子型表面活性剂如聚氧乙
烯化蓖麻油、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬
脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯或烷基酚聚乙二醇醚类。

两性表面活性剂如N—十二烷基—β—亚氨基二丙酸二钠盐或卵
磷脂；

阴离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、一/
二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的单乙醇胺盐：

阳离子型表面活性剂如氯化十六烷基三甲基铵。

可以列举出下列物质作为其他辅助剂：增加粘度并稳定乳剂的物
质如羧甲基纤维素、甲基纤维素和其他纤维素以及淀粉衍生物、聚丙
烯酸酯类、藻酸盐、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、
甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、聚乙二醇类、蜡类、胶体二氧化硅
或所列物质的混合物。

悬浮液可口服、经皮肤或作为注射液给药。通过将活性化合物悬
浮于液体赋形剂中，若需要的话加入其他辅助剂如湿润剂、着色剂、
吸收加速剂、防腐剂、抗氧化剂和光稳定剂可制得悬浮液。

可提及的液体赋形剂为所有均相溶剂和溶剂混合物。

可提及的湿润剂(分散剂)为上面所述的表面活性剂。

可提及的其他辅助剂为上面所述的辅助剂。

半固体制剂可口服或经皮肤给药。仅由于它们具有较高的粘度因
此不同于上述悬浮液和乳剂。

为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的赋形剂混合，如果需
要的话，加入辅助剂，并按要求配制混合物。

可提及的赋形剂可为所有生理上相容的固体惰性物质。适合于此
目的是无机和有机物质。无机物质为例如普通盐、碳酸盐(如碳酸钙)、
碳酸氢盐、氧化铝类、二氧化硅类、粘土类、沉淀的或胶体二氧化硅、
以及磷酸盐。

有机物质例如为糖类、纤维素、食料和动物饲料如乳粉、动物粉、
谷物粉、粗谷物粉和淀粉类。

辅助剂为前面已经提到的防腐剂、抗氧化剂和着色剂。

其他合适的辅助剂为润滑剂和滑动(gliding)剂如硬脂酸镁、
硬脂酸、滑石、膨润土类；崩解剂如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮；
粘合剂如淀粉、明胶、线性聚乙烯吡咯烷酮：以及干粘合剂如微晶纤
维素。

在制剂中，活性化合物也可以作为与增效剂或与其他活性化合物
的混合物形式存在。

现成的制剂含有浓度为10ppm至20％(重量)，优选0.1至
10％(重量)的活性化合物。

在使用之前稀释的制剂含有浓度为0.5至90％(重量)，优选
1至50％(重量)的活性化合物。

一般地，为达到有效的结果，已证明有利的是每天每千克体重的给
药量为大约0.5至大约50mg，优选1至20mg活性化合物。

活性化合物也可与动物的饲料或饮用水一起给药。

食料和营养物含有0.01至100ppm，优选0.5至50ppm活性化合物，
以及与之混合的合适的可食物料。

这种食料和营养物可用于治疗目的和预防目的。

这种食料和营养物可通过将含有0.5至30％，优选1至20％
(重量)活性化合物的浓缩物与可食用的有机或无机赋形剂混合，再
与常规食料混合来制备。可食用的赋形剂的实例为玉米粉或玉米和大
豆粉或无机盐，优选含有少量可食用的防尘油，例如玉米油或豆油，
然后在给动物喂食之前，可将所得预混物加到整个食料中。

用连续稀释方法在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上测定本发明
化合物的最小抑制浓度(MICs)。对于各试验物质，制备了一系列琼
脂平板，各板在每次进行两倍稀释后含有浓度递减的活性化合物。用
多点接种器(Denley)接种琼脂平板。用过夜的病原体培养物进行接
种，所述培养物被预先稀释以便各接种点含有大约10⁴个形成菌落
的颗粒。接种过的琼脂平板在37℃下培养，大约20小时后，读出
微生物的生长。MIC(μg/ml)表示用肉眼观察不到细菌生长时活性
化合物的最低浓度。

下表列出本发明的一些化合物的MICs。

                     表：MIC值

                            实施例1

7—氟—8—(1R，6S)—2—氧杂—5，8—二氮杂二环[4.3.0]壬
—8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—5H
—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

将150mg(0.0465mmo1)7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—
甲基亚氨基)亚甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸
与119mg(0.93mmol)(1R，6S)—2—氧杂—5，8—二氮杂二环[4.
3.0]壬烷在3ml二甲亚砜中在氩气氛中在120至130℃下加热3小时。
在高真空下浓缩混合物，用乙醇重结晶残余物并干燥。

产量：149mg(理论值的74％)

熔点：＞300℃。

                         实施例2

8—(1S，6S)—2，8—二氮杂二环[4.3.0]壬—8—基)—7—氟
—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—5H—噻唑并
[3，2—a]喹啉—4—甲酸

按类似实施例1的方法，在与(1S，6S)—2，8—二氮杂二环[4.
3.0]壬烷的反应中，制得标题化合物。

熔点：286℃(分解)。

                      实施例3

7—氟—8—(2—甲氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯—
8—基)—5—氧代—9.1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—5H
—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

按类似于实施例1的方法，在与2—甲氨基—8—氮杂二环[4.
3.0]壬—3—烯的反应中，制得标题化合物。
熔点：228℃(分解)。

                     实施例4

8—(2—氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯—8—基)
—7—氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—5H
—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

按类似实施例1的方法，在与2—氨基—8—氮杂二环[4.3.0]
壬—3—烯的反应中，制得标题化合物。
熔点：＞300℃。

                        实施例5

8—(2—氨基—5—甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯—
8—基)—7—氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]
—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

按类似实施例1的方法，在与2—氨基—5—甲基—8—氮杂二
环[4.3.0]壬—3—烯的反应中，制得标题化合物。
熔点：＞300℃。

                      实施例6

7—氟—8—(2—羟甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯—
8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—5H
—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

按类似实施例1的方法，在与2—羟甲基—8—氮杂二环[4.3.
0]壬—3—烯的反应中，制得标题化合物。
熔点：＞300℃。

                      实施例7

7—氟—8—(2—甲氨基甲基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—
烯—8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—
5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

按类似实施例1的方法，在与2—甲氨基甲基—8—氮杂二环
[4.3.0]壬—3—烯的反应中，制得标题化合物。
熔点：210—220℃(分解)。

                      实施例8

7—氟—8—(2—羟基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯—8
—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)亚甲基]—5H—
噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

将150mg(0.465mmol)7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—甲
基亚氨基)亚甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸与
130mg(0.93mmol)2—羟基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—3—烯在
3ml DMSO中在氩气氛中在130℃下加热9小时。然后将混合物在高
真空下浓缩，用乙醇重结晶残余物并干燥。
产量：118mg(理论值的57％)
熔点：210—240℃(分解)。

                     实施例9

7—氟—8—((1SR，2RS，6RS)—2—甲氨基—8—氮杂二环[4.
3.0]壬—4—烯—8—基)—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)
亚甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

将80mg(0.248mmol)7，8—二氟—5—氧代—9，1—[(N—
甲基亚氨基)亚甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸
与57mg(0.375mmol)(1SR，2RS，6RS)—2—甲氨基—8—氮杂二
环[4.3.0]壬—4—烯在3ml DMSO中在氩气氛中在120℃下加热8
小时。然后将混合物在高真空下浓缩，用乙醇重结晶残余物并干燥。
产量：93mg(理论值的85％)
熔点：281℃。

                         实施例10

8—((1SR，2RS，6RS)—2—氨基—8—氮杂二环[4.3.0]壬—
4—烯—8—基)—7—氟—5—氧代—9，1—[(N—甲基亚氨基)
亚甲基]—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—甲酸

按类似实施例9的方法，在与(1SR，2RS，6RS)—2—氨基—8
—氮杂二环[4.3.0]壬—4—烯的反应中，制得标题化合物。
熔点：270—274℃。