新晶型的1-〔5-甲亚磺酰氨基吲哚基 -2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪 本发明涉及已知化合物，1-〔5-甲亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪的单甲基磺酸盐的晶型，这是一种用于HZV阳性患者治疗的药物。
对于本专业技术人员来说，已知固体，包括药物常常有一种以上的晶型并且已知称作多晶型现象。在药物固态性质的标准参考书中引用了许多实施例，Byrn，S.R.，Solid-State Chemistry of Drug，New Your，Academic Press(1982)；Kuhnert-Brundstatter，M.，Thermomiscroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals，New YorK，Pergamon Press(1971)and J.Pharm，Sci.，58，911(1969)。 Byrn认为，通常，多晶型现象表现出不同的物理性质，包括溶解性和物理和化学稳定性。重要的是注意到，没有一种可靠的方法来预见某种已知药物可见的结晶结构或预见具有需要的物理性质的多晶型的存在形式。
美国专利3,565,294公开并要求保护25-hyelroxy-cocalcifer-ol(25-HCC)，它是一种固体。考虑到先前的技术，美国专利局准许美国专利3,833,622为新晶型的25-HCC半水合物。
美国专利4,521,431公开了1型和2型的雷尼替丁盐酸盐。
美国专利4,504,657要求保护“7-〔D-α(对-羟苯基)乙酰氨基〕-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸—水合物的结晶。
国际公开号WO91/09849(实施例105)中公开了1-〔5-甲基-亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪。
Journal of Medicinal Chemistry，36，1505(1993)和AntimicrobialAgents & Chemotherapy，1127-31(May 1993)中公开了不同于本文权利要求晶形的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪的单甲磺酸盐。
所公开的是具有权利要求中所阐述的粉末X-线衍射光谱的，已知称作“S”型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单磺酸盐。
也公开具有权利要求中所阐述的粉末X线衍射光谱，已知称作“T”型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单磺酸盐。
1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕-哌嗪是已知的，见国际公开号WO91/09849(实施例105)。1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕-哌嗪单磺酸盐也是已知的，见Journal of Medicinal Chemistry，36，1505(1993)和Antimicro-bial Agent & Chemotherapy，1127-31(May 1993)。
由不同于“S”型地1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单磺酸盐开始并通过将其溶解在选自甲醇，乙醇，乙腈，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺或其混合物的溶解溶剂中来制备“S”晶型(也已知为VIII形)的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单磺酸盐；优选的溶解溶剂为甲醇。当从游离胺开始时，优选将二氯甲烷与甲醇一起用作共溶溶剂，但单独使用将不能明显地溶解起始物质。向在溶解溶剂中的盐的溶液中加入足够量的结晶溶剂或溶剂混合物，所述溶剂选自丙酮，乙腈，异丙醇，正丙醇，甲基叔丁基醚，甲苯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，甲苯或二甲苯的任何异构体，己烷或庚烷；优选的结晶溶剂为丙酮。优选加入少量所需要的晶形，因为它可加速所需要的“S”形的结晶作用。1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐结晶后，如本领域技术人员已知的那样，过滤并干燥。
当需要“S”形1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐时，优选将1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐溶解在甲醇中，得到的浓度大约为1g化合物/5ml甲醇。然后通过回流，在常压下将该混合物浓缩至浓度大约为1摩尔。在保持回流的同时，经过一段时间，例如5或10分钟，加入丙酮(大约为4ml/g 1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐)。这时需要并且优选加入少量“S”晶形的晶种加速结晶作用。将混合物在回流下搅拌至直结晶出现。将混合物在加热或冷却下过滤。
另一种方法是从1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪游离碱开始并且在结晶的同时，制备甲基磺酸盐，见实施例2和8，这是大规模生产本发明优选的方法。就小规模生产(实验室或小型试验)和偶然试验而言，优选使用实施例1，4和6的方法。
当需要从游离碱开始并以乙腈作为溶解溶剂时，在温度低于40℃下生产出溶剂化晶形。当干燥时，除去固体产物中的乙腈并且得到去溶剂化的晶形。当从游离碱开始并且以甲醇作为溶解溶剂，以异丙醇作为结晶溶剂时，没有产生任何不需要的用乙腈和低温时产生的晶型，但结晶可能聚集，这使得干燥更困难。当用丙酮作为结晶溶剂时，不产生聚集问题。
由不同于“T”型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单磺酸盐开始并且通过用溶解溶剂(如上所述)重结晶，制备“T”型(也称作X1型)的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单磺酸盐。可以使用，也可以不使用结晶溶剂(如上所述)。可以由游离碱或不同晶形的甲苯磺酸盐，如上所述的“S”晶型，来制备“T”形1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐。为了获得“T”型，优选浓渡大约为1g化合物/ml溶解溶剂，尤其当溶解溶剂为甲醇时。当制备“T”晶型时，优选将先前得到的“T”结晶加到反应混合物中。
用国际公开号WO91/09849中所描述的关于1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪的同一方法来使用“S”和“T”的型1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐。尤其，在治疗AIDS中使用“S”和“T”形的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐。
术语人逆转录病毒(HRV)指I型人类免疫缺陷病毒或本领域技术人员已知的菌株，它们属于相同的病毒系并且和各种人逆转录病毒一样在人体产生类似的生理作用。
要治疗的病人包括下列个体(1)通过在血清中存在可测量到的病毒抗体或抗原可确定由一种或多种人逆转录病毒感染的个体和(2)患有由AIDS症状所确定的感染如(a)播散性组织胞浆菌病，(b)同种牛皮癣(isopsoriasis)，(c)支气管和肺念珠菌病，包括肺孢子虫所致的肺炎，(d)非何杰金淋巴组织瘤或(e)卡波济肉瘤并且小于60岁的个体，或者在外周血中绝对CD4淋巴细胞数少于200/m3的个体。可通过口服给予“S”和“T”型1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐。适宜的剂型包括片剂，胶囊剂，悬浮液，溶液和酏剂。有效量约为0.1-500mg/kg/天。对于70kg的人来说，典型的单位剂量约为10mg-2000mg，优选约100mg-1000mg，每天服1-6次。
确切的剂量和给药次数依赖于使用的是“S”或“T”型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐，治疗的特定疾病，治疗疾病的严重性，特定病人的年令，体重，一般生理状况，病人可能正在服用的，如本领域技术人员公知的其它药物，并且可以通过测定病人血中1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐的血水平或浓度和/或病人对要治疗的特定疾病的反应更准确地确定。
典型地，用较低口服剂量(大约0.2-100mg/kg/天)来治疗HIV阳性但无症状的病人。典型地，用较高口服剂量(大约1-500mg/kg/天)来治疗ARC(AIDS相关综合征)和AIDS病人。
本发明“S”和“T”型1-〔5-甲基亚甲磺酰氨基-吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐可与其它抗病毒剂如AIT合用。
确切的剂量和给药次数依赖于治疗的特定疾病，治疗疾病的严重性，特定病人的年令，体重，一般生理状况，病人可能正在服用的，如本领域技术人员公知的其它药物并且可通过测定病人血中CD4的血水平或浓度和/或病人的临床反应来更准确地确定。
下文中关于术语的定义和说明适用于整个文件包括说明书和权利要求。
所有的温度都是摄氏度。
当使用溶剂对时，使用的溶剂比为体积/体积(v/v)。
当使用固体在溶剂中的溶解度时，固体与溶剂的比为重量/体积(wt/v)。
实施例
无需更详细的说明，确信通过使用前面的说明书，本领域技术人员可极其完美地实现本发明。下列实施例描述了怎样制备各种化合物和/或实现本发明的各种方法并且仅用于说明，不以任何方式限制前面的公开。本领域技术人员马上会认识到通过改变反应物，反应条件和技术来适当地改变方法。实施例1 从不同晶形得到的“S”型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐
通过回流，将1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐(晶形XI，25g)溶解在甲醇(125ml)中。在常压下，将混合物浓缩至体积为40-45ml。在保持回流的同时，经5分钟的时间，加入热的丙酮(100ml)。将混合物加热回流并且在30分钟内可见结晶产生。在回流下，将淤浆搅拌60分钟后过滤。滤饼用丙酮(100ml)洗涤并干燥，得到标题化合物，mp228-232°。实施例2 从游离碱得到“S”晶形的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐。
将1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪(THF溶剂化物，100g，0.18mole)搅拌在甲醇中，其中加入甲磺酸(19.6g，0.20mole)。将混合物加热至40°并加入异丙醇(3.25ml)。将混合物保持在37-40°并且2-3小时内可见结晶产生。经过2小时的时间，将淤浆冷却至15°并过滤。将滤饼用异丙醇(100ml)和甲基-叔丁基醚(250ml)洗涤后干燥，得到标题化合物，mp221-228°。实施例3 从游离碱得到的“S”晶形的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐
通过0.6μm的滤器，将在甲醇(501)和二氯甲烷(1501)中的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪(THF溶剂化物，6.58kg，12.77moles)过滤，然后用二氯甲烷(501)轻洗。在减压和10°下，将混合物浓缩至101，用乙腈(160kg)稀释并浓缩至101。将残渣搅拌在乙腈(2401)中，将混合物加热至63°并加入甲磺酸(1.29kg，13.4moles)。将混合物进一步加热至70-75°并在该温度下搅拌4.5小时后，将其冷却至32°。在滤器上收集产物，用乙腈(501)轻洗并干燥，得到标题化合物，mp222-229°。实施例4 从晶形VIII得到的“T”晶形的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐
在回流下，将1-〔5-甲基磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐(晶形VIII，25.0g，0.045moles)溶解在甲醇(25ml)中。回流1小时后，可见结晶产生。不必冷却即将淤浆过滤并干燥，得到标题化合物，mp213-233°。实施例5 从游离碱得到“T”晶型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐
将1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪(THF溶剂化物，100.0g，0.18moles)搅拌在甲醇(250ml)中，其中加入甲磺酸(19.0g，0.21moles)将混合物加热回流直至溶解，然后在常压下浓缩至150ml体积。将10mg先前分离出的“T”晶形的晶种加到混合物中并继续回流直至观察到结晶。将淤浆保持在回流下16小时并无需冷却过滤并干燥，得到标题化合物。实施例6 从晶型VIII得到“T”晶型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐
通过回流，将1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐(晶形VIII，104.9g，0.19moles)。溶解在甲醇(150ml)中。在常压下，将溶液浓缩至175ml体积。在保持回流的同时，经15分钟的时间，加入热丙酮(100ml)。在30分钟内可见结晶产生，此时经70分钟的时间再次加入丙酮(175ml)。在回流下，将淤浆搅拌2小时，冷却至15°，然后过滤。将滤饼用丙酮(200ml)洗涤并干燥，得到标题化合物，mp212-228°。实施例7 从晶型VIII得到“T”晶型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐
在回流下，将1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐搅拌在甲醇/丙酮(1/1，50ml)的混合物中。将10mg先前分离出的“T”晶型晶种加入淤浆中。回流2-3小时后，将淤浆冷却至15°，过滤，用丙酮(50ml)洗涤并干燥，得到标题化合物，mp213-228°。实施例8 “T”晶型的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐
将1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪(游离碱，THF溶剂化物，100.0g，0.18moles)搅拌在甲醇(250ml)中，其中加入甲磺酸(17.65g，0.18mole)。将混合物加热回流直至溶解并在常压下浓缩至大约300ml体积，此时，加入10-15mg先前分离出的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐“T”晶型晶种。在常压下浓缩至200ml体积。在保持回流的同时，经大约10分钟的时间加入丙酮(175ml)。将混合物中加入10-15mg先前分离的1-〔5-甲基亚甲磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪单甲磺酸盐“T”晶型的晶种并保持回流。经30分钟的时间，可见结晶产生并将淤浆再保持回流30分钟。此时，重新开始常压蒸馏并加入丙酮以维持一定的体积。当加入250ml丙酮时，结束蒸馏并将混合物冷却至15°。将淤浆搅拌大约2小时后，过滤并用丙酮洗涤滤饼。将产物干燥，得到88.96g标题化合物，mp214-227°。
具有下列化学结构式的1-〔5-甲基亚磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪