某些亲合性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂作为抗抑郁药的应用 本发明涉及某些药用化合物作为抗抑郁药的应用。
具有NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂活性的化合物在本领域中众所周知，例如参见Watkins等人的Trends in Pharmacological Science，11：25，1990。
特别在EP 279 937和EP 633 879中所公开的某些化合物，其具有NMDA拮抗剂活性并用于治疗多种中枢神经系统疾病(如癫痫)。现在人们惊奇地发现如EP 633 879中以(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺(ethanamine)举例说明的低亲合性NMDA拮抗剂在小鼠强制游泳实验中具有活性，表明这样的化合物作为抗抑郁药有潜在用途。特别预计低亲合性NMDA拮抗剂如(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺对治疗与神经变性疾病(如Alzheimer氏病)相关的抑郁症有疗效。化合物(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺尤其有优势，表现在没有发现刺激性和镇静等副作用。
因此第一方面本发明提供低亲合性NMDA拮抗剂治疗抑郁症的应用。
特别合适的化合物包括已知的化合物如memantine、丁双苯哌啶、amantidine、5-氨基羰基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5，10-亚胺、右美沙芬和NPS 1506以及EP 279 937和EP 633 879中所公开的化合物。
优选化合物包括式(I)的化合物和其代谢产物，都以游离碱和其药学上可接受的盐的形式存在：
式中：
R1为吡啶基、苯基或4-氟苯基；
R2为苯基或4-氟苯基；
R3为氢、C1-6烷基或甲酯基；
R4为氢或甲基；
R5为氢或COCH2NH2。
式(I)的化合物优选为1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺或其药学上可接受的盐，更优选(S)异构体。
另一优选的化合物是2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺(Remacemide；EP 279 937)或其药学上可接受地盐或代谢产物。
本发明包括盐形式的式(I)的化合物，尤其是酸加成盐。合适的盐包括所有已知药学上可接受的、由有机酸和无机酸形成的盐。因此优选的盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸形成的盐。特别优选盐酸盐。
物质P拮抗剂对抑郁症的模型有活性，对治疗抑郁症可能有临床用途。然而不想受制于理论，这意味物质P可以在抑郁症的病原学中有作用。物质P通过刺激NMDA受体而释放。因此，NMDA拮抗剂可以通过阻止物质P的释放而用作抗抑郁药。低亲合性独立使用的NMDA拮抗剂对治疗抑郁症特别有效，所述抑郁症与诸如Alzheimer氏病、帕金森(Parkinson’s)病、中风、痴呆、冠状动脉分流疾病和其它任何涉及兴奋性氨基酸(如谷氨酸盐)的疾病相关。因此本发明也提供一种治疗或防止抑郁症的方法，所述抑郁症包括与上述疾病相关的抑郁症，所述方法包括给病人使用有治疗效果所需数量的低亲合性NMDA拮抗剂或其药学上可接受的盐。
另一方面本发明提供一种低亲合性NMDA拮抗剂，尤其是式(I)的化合物，生产用于防止或治疗上述疾病(特别对抑郁症的治疗或预防)的药物。
合适的日剂量范围是大约0.5毫克/千克到大约5毫克/千克。通常单位剂量可为每天一次或多于一次，如一天2、3或4次，更通常一天1或2次。典型的用药方式是口服，一天1次或2次，服用30、60、120或150毫克。
包含本发明的化合物的药用组合物可以方便地为片剂、丸剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒、无菌胃肠外或皮下溶液、胃肠外给药的悬浮液或直肠给药的栓剂，所有这些在本领域已众所周知。
下面的实施例解释本发明。
实施例
受验者
受验者是雄性NMRI小鼠(BK Universal，Sollentuna，瑞典)，实验时的重量约为25克。小鼠在受控的温度、相对湿度和光-暗循环条件下每10个一组饲养在笼中，并可自由获得食物和水。
仪器
对强制游泳实验，仪器是2升高模型的Schott Duran、高度为23.6厘米、内径为11.8厘米的玻璃烧杯。该烧杯盛有温度为25℃的水，水深7.5厘米。然后将其放在镜子前的实验台上。
对于小管实验，仪器是空的250毫升玻璃量筒，内径为3.6厘米。
方法
实验化合物是(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺二盐酸盐、(+)-MK801(一种高亲合性NMDA拮抗剂)和丙咪嗪(一种已知的抗抑郁药)。
对两个实验，将实验溶液以1至5的数指定并盲法实验。每组的10个中，指定两只小鼠分别用每种溶液处理。小鼠每6分钟以皮下注射(s.c)或口服给药(p.o)。用药5或60分钟后，将每只小鼠放回烧杯中，使其游泳6分钟(强制游泳实验)。
采用类似的方法，在小管实验中，将小鼠放到量筒内，使其在那里逗留6分钟。
用秒表记录每个实验所用时间的最后4分钟内漂在烧杯内或静止站在量筒内的时间(不动时间)。
统计
用两因素方差分析法处理静止漂浮于每最后4分钟所耗的时间长度，一个因素为受验者间因素即治疗，另一个因素为受验者内因素即时间。但是按照惯例，没有将时间参数的相互作用报道于结果部分。然后使用Dunnett’s t-检验获得治疗组和对照组之间的对比。自始至终都使用5％显著性水平。
强制游泳实验的结果显示在表1中。
表1
小鼠的强制游泳实验 用药化合物 (实验前60分钟) 剂量(毫克/千克i.p.) 平均不动时间 (秒) 无 - 182(S)-1-苯基-2-(2-吡啶 基)乙胺二盐酸盐 1 158 ” 3 120* ” 10 145* 丙咪嗪 10 143* (+)-MK 801 0.01 155 ” 0.03 164 ” 0.1 80* ” 0.3 10*
标有星号(*)的结果表明在统计学上具有显著性意义。
高亲合性NMDA拮抗剂(+)-MK 801和(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺都在强制游泳实验中显示了积极的作用，如不动时间的减少所示(表1)。参考化合物丙咪嗪显示出与(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺所观察到的非常相似的结果。
作为检查强制游泳实验中非特异性活性的对比方法，进一步在小管实验测试化合物。小管实验的结果显示在表2中。
表2
小鼠的小管实验 用药化合物 (实验前60分钟) 剂量(毫克/千克i.p.) 平均不动时间 (秒) 无 - 188(S)-1-苯基-2-(2-吡啶 基)乙胺二盐酸盐 1 192 ” 3 210* ” 10 201 丙咪嗪 10 202 (+)-MK 801 0.01 190 ” 0.03 173 ” 0.1 128* ” 0.3 84*
标有星号(*)的结果用来显示其在统计学上的显著性。
从表2可见，在小管实验中，高亲合性NMDA拮抗剂(+)-MK 801降低了不动时间，而相同剂量在强制游泳实验中有效果(表1)。这表明(+)-MK 801在这些实验中的效果是由于非特异性刺激活性。
相反，(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺和已知抗抑郁药丙咪嗪在小管实验中几乎没有显示作用，仅有增加不动时间的趋势(表2)。因此(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺显示了抗抑郁药的特征，同时没表现出刺激活性。
进一步在大鼠上测试(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺可能有的镇静活性。当在最大电休克发作实验(MES)中，剂量高达口服有效剂量的50倍时，(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺不会引起运动活性(即运动距离)、流动时间、立体定向(stereotyped time)时间和静止(resting)时间等四个参数的变化。用药的剂量是200毫克/千克。这些结果支持下面的观点：(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺在治疗剂量下显示既无刺激性也无镇静作用。