本发明涉及4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的制备方法，合成该化合物用的中间体以及此中间体的制备方法。 4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物，作为本发明的最终产物，以结构式（Ⅰ）表示之，
式中X和Y是氢、囟素或烷基，R1为氢或烷基。
结构式（Ⅰ）表示的化合物已为公知，作为制备具有药理活性化合物的中间体，特别是旋光性的6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧代-螺（4H-1-苯并吡喃-4′4′-咪唑烷-2-羧酰胺（日本专利63-57588（A），相当于美国专利申请号90729的一部分，申请日期1987年8月28日，以及EP-Al-0264586），该化合物对醛糖还原酶的活性有强烈的抑制作用，因此被认为可作为对由于糖尿病引起的难于治疗的并发症的治疗药物中的有效成分。
式（Ⅰ）所示的化合物（其中R1为氢原子）已在日本专利63-250373（A）（相当于美国专利申请号90729的一部分以及EP-Al-0264586）中公开。根据上述文献中公开的内容，该化合物是按下列反应式合成的。
（在反应式中，X和Y代表上述相同基团，Ph表示苯基）
为制备4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸酯（Ⅳ），通常采用经由2-羟基乙酰苯发生克莱森缩合反应地方法，如下列反应式所示，
（“Progr.Med.Chem.”Vol.9，Pages 65-116（1973））
（在反应式中，X、Y和R1具有上述相同含义，Et表示乙基）
制备4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸的方法，其中在硫酸存在下苯氧基富马酸发生闭环反应（如下式所示），早已在“Chem.Soc.”Vol.77，page 1179（1900）中公开了，但该文献并未涉及操作条件和化合物的收率。
日本专利60-132977（A）公开了由下式（Ⅳ-b）所示的6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸化合物，但该文献并没公开任何合成该化合物的制法。
在已提及的方法中，本发明人提出并已在日本专利63-250373（A）中公开的方法，从经济观点看有这样的不利之处，除目标化合物（+）异构体以外，（-）异构体也将以等摩尔量被一起合成，因为目标化合物（+）异构体可通过外消旋的4-氧代-1-苯-2-羧酸衍生物（Ⅰ-a）进行活化而制得;活化的外消旋化合物与（S）-（-）-1-甲基-苄胺反应，制得（S）-1-甲基苄酰胺的非对映体混合物;再将非对映体混合物旋光拆分。
在“Progr.Med.Chem.”Vol.9，pages 65-116（1973）文献上公开的方法，利用克莱森缩合反应，从实用和工业操作的观点来看，有如下缺点，需要无水溶剂，2-羟基乙酰苯衍生物的原料成本高。
本发明的主要目的是提供一种旋光的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的制备方法，该方法比较经济，使工业生产该化合物成为可能。
本发明的另一目的是提供为合成所需衍生物用的中间体。
本发明的再一个目的是提供一种制造该中间体的方法。
本发明人从各种角度特别是从经济角度（包括原料和试剂的成本以及产品的收率）出发，为开发一种旋光性的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物的新制备方法，已经进行了仔细而有效的研究，最终发现了从苯氧基富马酸衍生物（Ⅵ）起始的合成路线，结果制得旋光性的4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物（Ⅰ），本发明由此而提出。
式中X、Y和R1有相同含义;A代表NH或O;R2为苯基、取代的苯基或萘基;R3为烷基或苯基，但R2和R3不是同一个苯基。
本发明的基础在于下列发现。
首先已经阐明起始的苯氧基富马酸衍生物（Ⅵ）在酸性条件下闭环生成4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物（Ⅳ），收率较高。
当化合物（Ⅳ）按通常产生缩合反应的条件与旋光性的胺或醇（Ⅴ）反应时，可制得旋光性化合物（Ⅲ）。化合物（Ⅲ）经不对称加氢，被高度非对映选择性还原制得旋光性化合物（Ⅱ），收率较高。进一步在酸性条件下，使化合物（Ⅱ）发生酸性水解制得需要的旋光性衍生物（Ⅰ）。并且化合物（Ⅳ）经不对称加氢使双键发生高度对映体选择性还原，可高收率地制得需要的旋光性衍生物（Ⅰ）。
苯氧基富马酸衍生物（Ⅵ）在上述合成路线中作为起始原料是新颖的，但以类似于通常的方法可以合成此化合物，例如在“Indian J.Chem.”Vol.7;pages 971-976（1969）中公开的方法。
将衍生物（Ⅵ）转化成4-氧代-4H-1-苯并吡喃衍生物（Ⅳ）的闭环反应可在适当的酸存在下进行，而无需使用任何溶剂。作为酸，浓硫酸，磷酸等都较好，用1～10当量的酸就足够了。对反应温度没有什么限制，在温度10至100℃范围内反应可顺利进行，按此条件，完成该反应需1～4小时。
从衍生物（Ⅳ）转化成旋光性化合物（Ⅲ）的反应可如下进行。当R1为H，化合物（Ⅳ）首先被制成酰囟形式，例如酰氯，用于活化该化合物，然后与旋光性胺或醇（Ⅴ）在碱存在下于合适溶剂中进行反应。该化合物转化成酰氯可按通常方式采用氯化试剂，例如亚硫酰氯、五氯化磷等与之反应，氯化试剂用1-3当量。活化反应可不用任何溶剂顺利进行，但也可用如苯、二氯甲烷、二氯乙烷之类的溶剂。反应温度没有限制，但通常反应可选择从10℃到溶剂的沸点之间的温度。当反应完成之后并将过量的氯化试剂蒸出来，可定量制得酰氯。将酰氯转化成旋光性化合物（Ⅱ）时需用的碱可以是三乙胺、吡啶等，但三乙胺较佳。活化反应用的溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等，但二氯甲烷较佳。反应温度没有限制，但通常在0～20℃加以选择。如果反应温度选定在这个范围，则反应约经1小时就可完成。
可是，当衍生物或化合物（Ⅳ）是酯类（R1：烷基）时，将它与1个当量的旋光性胺（Ⅴ）在碱存在下于合适溶剂中反应，就可使之转化成旋光性化合物（Ⅲ）。作为该反应用的碱，最好用甲醇钠，乙醇钠等，其用量为0.05～1.0当量。苯、甲苯、二乙醚可作为溶剂，但苯最佳。反应温度没限制，但通常在10℃和溶剂沸点之间加以选择。该反应必需的反应时间为1～4小时。
将化合物（Ⅲ）进行不对称还原，可非对映选择性地制得旋光性化合物（Ⅱ）。亦即，当利用一种对于分子间不对称碳原子来说的不对称面选择性，在化合物（Ⅱ）中的双键上进行不对称加氢，可高选择性地制得目标旋光性（+）异构体（Ⅱ）。不对称加氢反应用催化剂可为氧化铂（PtO）、铂黑、载有5%铂的活性炭（5% Pt/C）、钯黑、载有5%钯的活性炭（5% Pd/C）、氧化铑（RhO）、瑞尼镍之类，但氧化铂最佳。催化剂用量没有限制，但最好约为1～10%。不对称加氢反应用溶剂，可为醋酸、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯等，但醋酸和甲醇为最佳。反应压力没有限制，但最好压力在约1～30kg/cm范围内加以选择。因为反应在温度10～100℃范围内可顺利进行，所以反应温度也没有限制。当反应温度约为10～25℃，反应可经2～24小时完成。可采用重结晶或色谱柱对目标旋光性化合物（Ⅱ）进行分离。
将化合物（Ⅱ）进行酸性水解可最终制得目标旋光性化合物4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物（Ⅰ），所用的酸可以是盐酸、溴酸、硫酸之类的无机酸，但最好用盐酸。水解反应溶剂可为甲醇、乙醇、二恶烷、醋酸等，但二恶烷最佳。反应温度没有限制。当反应温度选用100℃时，反应时间约为20小时。反应完后，可用有机溶剂如二氯甲烷之类将目标化合物（Ⅰ）萃取出来。化合物（Ⅰ）的旋光性纯度大于99%e.e.。
从合成路线反应式中可明显看到，化合物（Ⅰ）也可通过化合物（Ⅳ）不对称加氢直接制得。此时，用旋光性膦-铑配合物作催化剂。作为生成配合物的旋光性膦，下列（S，S）-DIOP（Ⅷ-a）、（S）-BINAP（Ⅷ-b）或（S，S）-BPPM（Ⅷ-c）为最佳。
催化剂用量没有限制，但最好约0.1～5毫摩尔%。反应溶剂最好用甲醇、乙醇等。反应压力没有限制，但最好约在1～30kg/cm下进行反应。反应温度也没限制，可在10～100℃范围内顺利进行。当反应温度选择15～20℃时反应时间为2～24小时。此合成路线制得的化合物（Ⅰ）的旋光性纯度约为20%e.e.但经提纯例如反复进行分步重结晶，如本说明书引言部分中已提到日本专利63-250373（A）中所公开的那样，可使纯度提高到99%e.e.以上。
为使最终目标化合物4-氧代-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物（Ⅰ）转化成旋光性和药理活性的化合物6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺（4H-1-苯并吡喃-4′，4′-咪唑烷）-2-羧酰胺（Ⅶ），在氰酸钠和碳酸铵存在下，利用所谓布赫尔合成法，化合物（Ⅰ）被热处理形成乙内酰脲环，在2-位的羧基按通常方式被酰胺化了。
参照实施例将进一步说明本发明。
例1
2-（4-氟苯氧基）-2-丁烯-1，4-二酸（z）-二甲酯
往4-氟苯酚（22.4克，0.200摩尔）和乙炔二羧酸二甲酯（28.4克，0.200摩尔）在甲醇（20毫升）中的溶液中，加进三乙胺（1.00克，10.0毫摩尔），在10～30℃搅拌该混合物1小时。
反应混合物在冰浴中冷却，经过滤得沉淀物，用少量甲醇洗涤，真空干燥得20.0克（39.4%）无色结晶的需要的化合物。
滤液被浓缩，残余物用硅胶柱色谱（CH2Cl2）提纯，得23.0克（45.3%）需要的化合物。
熔点：60～61℃
质谱（EI/DI）m/z：254（M+），223（M+-OMe），195（M+-COOMe，基峰）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1730（COOMe），1655（C＝C），1505（芳烃）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
3.72（3H，S，COOCH3），3.74（3H，S，COOCH3），6.59（1H，S，C＝CH-），6.9-7.0（4H，m，Ar-H）。
例2
（Z）-2-（4-氟苯氧基）-2-丁烯-1，4-二羧酸
4N氢氧化钠溶液（100毫升）被加进2-（4-氟苯氧基）-2-丁烯-1，4-二酸（Z）-二甲酯（25.4克，0.100摩尔，由例1制得）在甲醇（100毫升）中的溶液中，混合物在25～30℃被搅拌3小时。
反应混合物经真空浓缩，用浓HCl酸化，在冰浴中冷却。过滤所得沉淀物，用甲醇重结晶，得19.2克（85.0%）无色结晶的所需化合物。
熔点：240～245℃（分解）
质谱（EI/DI）m/z：
226（M+），181（M+-COOH），112（基峰）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
3400-2400（OH），1709（COOH），1600（C＝C），1505（芳烃）
1H-NMR谱（DMSO-d6）δppm：
6.54（1H，S，C＝CH-），6.9-7.2（4H，m，Ar-H）。
例3
6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯
将2-（4-氟苯氧基）-2-丁烯-1，4-二酸（Z）-二甲酯（2.54克，10.0毫摩尔，由例1制得）溶解在浓硫酸（4.0毫升）中，在25～30℃搅拌混合物4小时。
反应混合物倾倒在冰水中，用Et OAc（100毫升×3）萃取。将所得有机层萃取液合并，用水洗涤，以Na2SO4干燥，真空浓缩。所得粗品用甲醇重结晶，制得1.23克（56.0%）无色结晶的所需化合物。
熔点：138～139℃
质谱（EI/DI）m/z：
222（M+，基峰），191（M+-OMe），163（M+-COOMe）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1744（COOMe），1663（C＝O），1623（C＝C），1480芳烃）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
4.03（3H，S，COOCH3），7.11（1H，S，C＝CH-），7.4-7.9（3H，m，Ar-H）。
例4
6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯
2-（4-氟苯氧基）-2-丁烯-1，4-二酸（Z）-二甲酯（2.54克，10.0毫摩尔，由例1制得）被溶解在多磷酸（10.0毫升）中，在80℃搅拌混合物1小时。
然后，按例3中类似操作制得1.02克（45.0%）所需的化合物。
该化合物物性数据与例3中相同。
例5
6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸
6-氟-4-氟苯氧基）-2-丁烯-1，4-二羧酸（10.0克，44.2毫摩尔，由例2制得）溶解在浓硫酸（20.0毫升）中，在20～40℃搅拌混合物30分钟。
反应混合物被倾倒入冰水中，经过滤所得沉淀物，用甲醇重结晶制得8.64克（93.9%）无色结晶的所需化合物。
熔点：261～262℃
质谱（EI/DI）m/z：208（M+，基峰）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
3100-2400（OH），1736（COOH），1630（C＝O），1589（C＝C）1480（芳烃）。
1H-NMR谱（DMSO-d6）δppm：
6.90（1H，S，C＝CH-），7.7-7.9（3H，m，Ar-H）。
例6
6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸
（Z）-2-（4-氟苯氧基）-2-丁烯-1，4-二羧酸（1.13克，10.0毫摩尔，由例2制得）被溶解在多磷酸中（10.0毫升），在80℃搅拌混合物1小时。
然后，按例5类似的操作制得950毫克（91.3%）所需化合物。
该化合物的物性数据与例5中相同。
例7
（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
往6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸（1.0克，4.80毫摩尔，由例5或例6制得）在1，2-二氯乙烷（3.00毫升）中的悬浮液中，室温下加入亚硫酰氯（571毫克，4.80毫摩尔），混合物回流2小时。反应混合物经真空浓缩，残余物溶解在CH2Cl2（3.0毫升）中。将所得CH2Cl2溶液加进（R）-α-甲基-p-氯代苄胺（748毫克，4.08毫摩尔）和三乙胺（486毫克，4.80毫摩尔）在CH2Cl2（6.0毫升）中的溶液之中，在冰浴中保持冷却，加入时间1小时，于室温下搅拌所得混合物过夜。
用5%HCl和水洗涤反应混合物，Na2SO4干燥，真空浓缩，甲苯中重结晶，制得1.58克（95.0%）无色结晶的所需化合物。
熔点：132～133℃
质谱（EI/DI）m/z：
345（M+，基峰）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1650（C＝C），1657，1677（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.65（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），5.23-5.34（1H，m，-CH-）
7.13（1H，S，C＝CH-），7.13-7.84（8H，m，CONH，Ar-H）。
元素分析：C18H13Cl FNO3
计算值：C，62.53;H，3.79;N，4.05
实测值：C，62.62;H，3.80;N，4.03
[α]24D：-28.5°（C＝0.527，Me OH）。
例8
（-）-N-[（R）-α-甲基苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例7中类似操作制备本化合物，但用（R）-α-甲基-p-甲基苄胺（650毫克，4.80毫摩尔）代替（R）-α-甲基-p-氯代苄胺来处理。
然后，制得1.50克（92.7%）淡黄色粉末状的所需化合物。
质谱（EI/DI）m/z：
325（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1650（C＝C），1657，1677（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.65（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），2.35（3H，s，-CH3），5.23-5.34（1H，m，-CH-），7.08（1H，d，J＝7.8Hz，CONH），
7.15（1H，S，C＝CH-），
7.18-7.85（7H，m，CONH，Ar-H）。
元素分析：C19H16FNO3
计算值：C，70.50;H，4.96;N，4.31
实测值：C，70.22;H，4.85;N，4.23
[α]24D：-13.5°（C＝0.517，Me OH）。
例9
（-）-N-[（R）-α-甲基苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例7中类似操作制备化合物，但用（R）-α-甲基苄胺（582毫克，4.80毫摩尔）代替（R）-α-甲基-p-氯代苄胺来处理。
所得粗品在Et OH中重结晶，制得1.22克（81.3%）浅黄色粉末状的所需化合物。
熔点：127℃
质谱（EI/DI）：m/z：
311（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1657，1677（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.66（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），5.28-5.38（1H，m，-CH-），
7.15（1H，S，C＝CH-），
7.15-7.84（9H，m，CONH，Ar-H）。
元素分析：C18H14FNO3
计算值：C，69.45;H，4.53;N，4.50
实测值：C，69.22;H，4.41;N，4.51
[α]24D：-35.3°（C＝0.764，MeOH）。
例10
（-）-N-[（R）-α-甲基苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
往6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯（2.22克，10.0毫摩尔，由例3或例4制得）和（R）-α-甲基苄胺（1.21克，10.0毫摩尔）在干燥苯（20毫升）中的溶液中加进甲醇钠（540毫克，10.0毫摩尔），所得混合物回流2小时。
用水洗涤反应混合物，Na2SO4干燥，真空浓缩，残余物在硅胶上层析，用CH2Cl2洗脱，制得1.90克（61.1%）无色结晶的所需化合物。
该化合物物性数据与例9中相同。
例11
（-）-N-[（R）-α-（正丙基）苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例7中类似操作制备化合物，但用（R）-α-（正丙基）苄胺（717毫克，4.80毫摩尔）代替（R）-α-甲基-p-氯代苄胺来处理。
然后，制得1.50克（91.8%）浅黄色粉末状所需的化合物。
质谱（EI/DI）m/z：
339（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1657，1677（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
0.97（3H，t，J＝7.3Hz，-CH3），1.21-1.49（2H，m，-CH2-），1.85-2.04（2H，m，-CH2-），5.11-5.20（1H，m，-CH-），
7.13（1H，S，-CH＝），
7.10-7.84（8H，m，CONH，Ar-H）。
元素分析：C20H18FNO3
计算值：C，70.78;H，5.35;N，4.13
实测值：C，70.75;H，5.29;N，4.20
[α]24D：-16.6°（C＝1.02，MeOH）。
例12
（-）-N-[（R）-1-（α-萘基）乙基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例7中类似操作制备化合物，但用（R）-1-（α-萘基）乙胺（823毫克，4.80毫摩尔）代替（R）-α-甲基-p-氯代苄胺来处理。
所得粗产品经在Et OH中重结晶，获得1.51克（87.2%）无色结晶的所需化合物。
熔点：175℃
质谱（EI/DI）m/z：
361（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1657，1677（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.76（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），5.96-6.07（1H，m，-CH-），7.13（1H，S，C＝CH-），
7.26-8.04（11H，m，CONH，Ar-H）。
元素分析：C22H16FNO3
计算值：C，73.12;H，4.46;N，3.86
实测值：C，73.14;H，4.60;N，3.69
[α]24D：-1.69°（C＝0.591，CHCl3）。
例13
N-[（R）-α-甲基-p-甲氧基苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例7中类似操作制备本化合物，但用（R）-α-甲基-p-甲氧基苄胺（726毫克，4.80毫摩尔）代替（R）-α-甲基-p-氯代苄胺来处理。
然后制得浅黄色粉末状的所需化合物1.53克（93.7%）。
质谱（EI/DI）m/z：
341（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1657，1677（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.64（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），3.80（3H，s，-OCH3-），5.23-5.34（1H，m，-CH-），7.14（1H，S，C＝CH-），
元素分析：C19H16FNO4
计算值：C，66.86;H，4.72;N，4.10
实测值：C，66.75;H，4.56;N，4.04
[α]24D：±0°（C＝0.504，MeOH）。
例14
（-）-N-[（R）-α-苯基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例7中类似操作制备本化合物，但用（R）-α-苯基-p-氯代苄胺（880毫克，4.80毫摩尔）代替（R）-α-甲基-p-氯代苄胺来处理。
所得粗产品经在Et OH中重结晶得1.68克（85.6%）无色结晶的所需化合物。
熔点：193℃
质谱（EI/DI）m/z：
407（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：
1657，1677（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
6.44（1H，d，J＝8.8Hz，-CH-），6.93（1H，S，C＝CH-）-，
7.31-7.92（12H，m，Ar-H），9.93（1H，d，J＝8.8Hz，CONH）
元素分析：C23H15ClFNO3
计算值：C，67.73;H，3.71;N，3.43
实测值：C，67.71;H，3.68;N，3.37
[α]24D：-12.8°（C＝0.570，DMF）。
例15
6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸（-）-（R）-α-甲基苄基酯
按例7中类似操作制备本化合物，但用（R）-α-甲基苄醇（587毫克，4.80毫摩尔）代替（R）-α-甲基-p-氯代苄胺来处理。
然后制得1.43克（95.0%）浅黄色粘油状所需化合物。
质谱（EI/DI）m/z：
312（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1744，1664（C＝O）
H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.72（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），6.15（1H，q，J＝6.8Hz，-CH2-），
7.14（1H，S，C＝CH-），7.26-7.84（8H，m，Ar-H）
元素分析：C18H13FNO4
计算值：C，69.23;H，4.20;N，4.49
实测值：C，69.14;H，4.41;N，4.59
[α]24D：-45.9°（C＝1.02，MeOH）
例16
（+）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
往（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，2.89毫摩尔，由例7制得）在醋酸（20毫升）中的溶液中加进氧化铂（50毫克，0.220毫摩尔），对所得混合物在20℃，H（4KG/CM2）条件下，边搅拌进行加氢18小时。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为4.1/1（61%d.e.）。将催化剂滤掉，滤液在真空下浓缩。残余物经硅胶柱色谱（20%Et OAc/苯）提纯，制得728毫克（72.4%）无色结晶的所需化合物，具有下列物性，以及177毫克（17.6%）它的非对映体，亦即（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺。
熔点：159℃
质谱（EI/DI）m/z：
347（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm：1695，1660（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.60（3H，d，J＝7.3Hz，-CH3），2.83（1H，dd，J＝17.1，12.7Hz，-CH2-，Hax），3.14（1H，dd.J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq），
4.93（1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH-），
5.11-5.22（1H，m，-CH-），6.82-7.58（8H，m，CONH，Ar-H）
元素分析：C18H15Cl FNO3
计算值：C，62.17;H，4.35;N，4.03
实测值：C，62.45;H，4.23;N，4.02
[α]24D：+108°（C＝0.535，MeOH）
例17
（+）-N[（R）-α-甲基-p-甲基苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例16中类似操作制备本化合物，但用（-）-N-[（R）-α-甲基-p-甲基苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，3.07毫摩尔，由例8制得）代替（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺来处理。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为3.1/1（51%d.e.）。
然后制得662毫克（65.8%）无色结晶的所需化合物。
熔点：157℃
质谱（EI/DI）m/z：
327（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1695，1667（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.59（3H，d，J＝7.3Hz，-CH3），2.35（3H，S，-CH3），
2.87（1H，dd，J＝17.1，12.7Hz，-CH2-，Hax），
3.17（1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq），
4.93（1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH-），
5.13-5.24（1H，m，-CH-），6.87-7.59（8H，m，CONH，Ar-H）
元素分析：C19H18FNO3
计算值：C，69.71;H，5.54;N，4.28
实测值：C，69.45;H，5.43;N，4.12
[α]24D：+117°（C＝0.515，MeOH）
例18
（+）-N-[（R）-α-甲基苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例16中的类似操作制备本化合物，但用（-）-N-[（R）-α-甲基苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，3.21毫摩尔，由例9制得）代替（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为2.9/1（49%d.e.）。
然后，制得670毫克（66.6%）无色结晶的所需化合物。
熔点：140℃
质谱（EI/DI）m/z：
313（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1695，1666（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.59（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），
2.76-2.93（1H，m，-CH2-，Hax），3.05-3.24（1H，m，-CH2-，Heq），
4.85-5.18（1H，m，-CH-），6.84-7.59（9H，m，CONH，Ar-H）。
元素分析：C18H16FNO3
计算值：C，69.00;H，5.15;N，4.47
实测值：C，69.15;H，5.29;N，4.22
[α]24D：+105°（C＝0.526，MeOH）
例19
（+）-N-[（R）-α-（正丙基）苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例16中类似操作制备本化合物，但用（-）-N[（R）-α-（正丙基）苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，2.95毫摩尔，由例11制得）代替（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺来处理。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为2.5/1（43%d.e.）。
然后，制得663毫克（65.9%）无色结晶的所需化合物。
熔点：138℃
质谱（EI/DI）m/z：
341（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1695，1666（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
0.96（3H，t，J＝7.3Hz，-CH3），1.24-1.92（4H，m，-CH2-），
2.82（1H，dd，J＝17.1 12.7Hz，-CH2-，Hax），
3.14（1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq），
4.93（1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH-），
4.99-5.08（1H，m，-CH-），6.81（1H，d，J＝8.3Hz，CONH），
7.05～7.57（8H，m，Am-H）
元素分析：C20H20FNO3
计算值：C，61.25;H，5.14;N，3.57
实测值：C，61.41;H，5.29;N，3.42
[α]24D：+87.0°（C＝0.540，MeOH）
例20
（+）-N-[（R）-1-（α-（萘基）乙基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例16中类似操作制备本化合物，但用（-）-N-[（R）-1-（α-萘基）乙基]-6-氟-4-氧代-4H-1-吡喃-2-羧酰胺（1.00克，2.77毫摩尔，由例12制得）代替（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为2.3/1（39%d.e.）。
然后，制得无色结晶的645毫克（64.1%）所需化合物。
熔点：190℃
质谱（EI/DI）m/z：
363（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1695，1666（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.75（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），
2.82（1H，dd，J＝17.1 11.7Hz，-CH2-，Hax），
3.17（1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq），
4.95（1H，dd，J＝11.7，3.4Hz，-CH-），
5.91-6.03（1H，m，-CH-）
6.73～7.97（11H，CONH，Ar-H）
元素分析：C22H18FNO3
计算值：C，72.72;H，4.99;N，3.85
实测值：C，72.51;H，5.00;N，3.82
[α]24D：+17.7°（C＝0.509，CHCl3）
例21
（+）-N-[（R）-α-甲基-p-甲氧基苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例16中类似操作制备本化合物，但用（-）-N-[（R）-α-甲基-p-甲氧基苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，3.21毫摩尔，由例13制得）代替（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺来处理。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为1.4/1（17%d.e.）。
然后，制得520毫克（51.7%）无色结晶的所需化合物。
熔点：145℃
质谱（EI/DI）m/z：
343（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1695，1668（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.57（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），
2.82（1H，dd，J＝17.1 12.7Hz，-CH2-，Hax），
3.16（1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq），
3.79（3H，s，-OCH3），4.91（1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH-），
5.13～5.18（1H，m，-CH-），6.81-7.84（8H，m，CONH，Ar-H）
元素分析：C19H18FNO4
计算值：C，66.66;H，5.30;N，4.09
实测值：C，66.71;H，5.29;N，4.12
[α]24D：+113°（C＝0.502，MeOH）
例22
（+）-N-[（R）-α-苯基-p-氯代苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例16中类似操作制备本化合物，但用（-）-N[（R）-α-苯基-p-甲氧基苄基]-6-氟-4-氧贷-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，2.45毫摩尔，由例13制得）代替（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺-2-羧酰胺来处理。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为1.1/1（5%d.e.）。
然后，制得无色结晶的所需化合物473毫克（47.1%）
熔点：167℃
质谱（EI/DI）m/z：
409（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1695，1665（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
2.92（1H，dd，J＝17.1 12.2Hz，-CH2-，Hax），
3.18（1H，dd，J＝17.1，3.9Hz，-CH2-，Heq），
4.93（1H，dd，J＝12.2，3.9Hz，-CH-），
6.27（1H，d，J＝8.3Hz，-CH-），
7.03-7.59（13H，m，CONH，Ar-H）
元素分析：C23H17Cl FNO3
计算值：C，67.41;H，4.18;N，3.42
实测值：C，67.41;H，4.29;N，3.42
[α]24D：+81.4°（C＝0.553，MeOH）
例23
6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸[（+）-（R）-α-甲基苄基]酯
按例16中类似操作制备本化合物，但用6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸[（-）-（R）-α-甲基苄基]酯（1.00克，3.20毫摩尔，由例15制得）代替（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺来处理。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体/（-）-异构体之比为1.4/1（17%d.e.）。
然后，制得499毫克（49.6%）无色结晶的所需化合物。
熔点：98℃
质谱（EI/DI）m/z：
314（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1735，1692（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.57（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），
3.09（1H，d，J＝7.8Hz，-CH2-，Hax），
3.08（1H，d，J＝5.9Hz，-CH2-，Heq），
5.08（1H，dd，J＝7.8，5.9Hz，-CH-），
5.96（1H，q，J＝6.8Hz，-CH-），
7.05-7.52（8H，m，CONH，Ar-H）
元素分析：C18H15FNO4
计算值：C，68.78;H，4.81;N，4.46
实测值：C，68.62;H，4.80;N，4.43
[α]24D：+129°（C＝1.01，MeOH）
例24
（+）-N-[（R）-α-甲基苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1
苯并吡喃-2-羧酰胺
按例16中类似操作制备化合物，但用（-）-N-[（R）-α-甲基苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，3.21毫摩尔，由例9或10制得）代替（-）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺，以及用5%铂载于活性炭上代替氧化铂来处理。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为1.1/1（5%d.e.）。
然后，制得469毫克（46.6%）无色结晶的所需化合物。
该化合物性数据与例18中相同。
例25
（+）-N-[（R）-α-甲基苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
往（-）-N-[（R）-α-甲基苄基-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，3.21毫摩尔，由例9或10制得）在乙醇（20毫升）中的溶液中加进瑞尼镍（100毫克），对所得混合物在温度55～60℃，H压力（1kg/cm）边搅拌进行加氢反应1小时。以1H-NMR分析测定还原产物中（+）-异构体/（-）-异构体之比为1.4/1（26%d.e.）。
将催化剂滤掉，滤液真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱（20%EtOAc/苯）提纯，得到469毫克（46.6%）无色结晶的所需化合物。
该化合物物性数据与例18中相同。
例26
（+）-6-氟3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
（+）-2，3-O-异亚丙基-2，3-二氢-1，4-双（二苯基膦基-丁烷（120毫克，0.0240毫摩尔）在氩气保护下，被加到二氯-双[（1，3）-环辛二烯]-二铑（Ⅰ）（59.2毫克，0.0120毫摩尔）在干燥苯0.5毫升）中的溶液中，搅拌该混合物15分钟，制备旋光性铑催化剂。往6-氟4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸（1.00克，4.80毫摩尔，由例5制得）在甲醇（30毫升）的悬浮液中，在氢气保护下，加进苯溶液（催化剂）。在H2（4kg/cm2），40℃下，气相置换通H2，搅拌混合物24小时。
该混合物真空浓缩，残余物被悬浮在饱和NaHCO3水溶液中。不溶性材料被滤掉，滤液被用浓HCl酸化至PH1。制得的沉淀经过滤，用水洗涤，干燥，得到无色结晶的所需化合物。
旋光率测定该化合物的旋光纯度为19%e.e.。
熔点：178℃
质谱（EI/DI）m/z：
210（M+）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
2.99（1H，dd，J＝17.1，7.3Hz，-CH2-，Hax），
3.13（1H，dd，J＝17.1，5.3Hz，-CH2-，Heq），
5.35（1H，dd，J＝7.3，5.3Hz，-CH-），
7.16-7.53（3H，m，Ar-H）
[α]24D：+16.0°（C＝0.624，DMF）
参考数据（标准样），[α]24D：+83.0°（C＝1.00，DMF）
例27
（+）-N-[（R）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺-
往（-）-N-[（R）-α甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，2.89毫摩尔，由例7制得）在乙醇（20毫升）中的溶液中加进瑞尼镍（400毫克），在H2（4kg/cm2），温度55～60℃条件下，边搅拌对该混合物进行加氢5小时。以1H-NMR分析测定还原产品中（+）-异构体/（-）-异构体之比为2.7/1（46%d.e.）。
催化剂被滤掉，滤液经真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯，制得710毫克（70.6%）无色结晶的所需化合物。
该化合物的物性数据与例16中的相同。
例28
（-）-N-[（R）-α-甲基-p-溴代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例7中类似操作制备本化合物，但用（R-）-α-甲基-p-溴代苄胺（960毫克，4.80毫摩尔）代替（R-）-α-甲基-p-氯代苄胺来处理。
制得的粗产品用Et OH重结晶，得到1.70克（91.0%）无色结晶的所需化合物。
熔点：142℃
质谱（EI/DI）m/z：
390（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1650（C＝C），1657，1677（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.65（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），
5.22-5.33（1H，m，-CH-），
7.06（1H，d，J＝7.8Hz，-CONH），
7.14（1H，S，-CH＝），
7.27-7.85（7H，m，Ar-H）
元素分析：C18H13Br FNO3
计算值：C，55.41;H，3.36;N，3.59
实测值：C，55.22;H，3.60;N，4.03
[α]24D：-29.5°（C＝0.505，MeOH）
例29
（+）-N-[（R）-α-甲基-p-溴代苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
按例16中类似操作制备本化合物，但用（-）-N-[（R）-α-甲基-p-溴代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，2.56毫摩尔）代替（-）-N-[（R-）-α-甲基-p-氯代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺来处理。以1H-NMR分析测定还原产品中（+）-异构体/（-）-异构体之比为3.3/1（53%d.e.）。
熔点：153℃
质谱（EI/DI）m/z：
392（M+）
红外光谱（γKBrmax）cm-1：1695，1667（C＝O）
1H-NMR谱（CDCl3）δppm：
1.57（3H，d，J＝6.8Hz，-CH3），
2.84（1H，dd，J＝17.1，12.7Hz，-CH2-，Hax），
3.16（1H，dd，J＝17.1，3.4Hz，-CH2-，Heq），
4.92（1H，dd，J＝12.7，3.4Hz，-CH），
5.10-5.20（1H，m，-CH-），
6.78（1H，d，J＝7.8Hz，-CONH），
7.03-7.59（7H，m，Ar-H）
元素分析：C18H15Br FNO3
计算值：C，55.12;H，3.85;N，3.57
实测值：C，55.40;H，3.63;N，3.32
[α]24D：+112°（C＝0.500，MeOH）
例30
（+）-N-[（R）-α-甲基-p-溴代苄基]-6-氟-3，4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺
往（-）-N-[（R）-α-甲基-p-溴代苄基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酰胺（1.00克，2.56毫摩尔，由例28制得）在乙醇（20毫升）中的溶液中加进瑞尼镍（500毫克），在H2（4kg/cm2），温度55～60℃的条件下，边搅拌对该混合物进行加氢24小时。以1H-NMR分析测定还原产品中（+）-异构体/（-）-异构体之比为2.0/1（33%d.e.）。
滤掉催化剂，滤液经真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯，制得650毫克（64.7%）无色结晶的所需化合物。
该化合物物性数据与例29中相同。