卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410155783.0	申请日：	2014.04.18
公开号：	CN103910691A	公开日：	2014.07.09
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 261/08申请公布日:20140709\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 261/08申请日:20140418\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D261/08; A61K31/42; A61P35/00; A61P11/00	主分类号：	C07D261/08
申请人：	山东药品食品职业学院
发明人：	万茂生; 画莉; 张立敏; 李爱玲; 李淑清
地址：	264210 山东省威海市高技区科技新城和兴路西首(山东药品食品职业学院)
优先权：
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内容摘要

本发明涉及卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用，该卤代苯基查尔酮衍生物结构式如下(I)、(II)、(III)或(IV)所示，其制备方法是以乙醇为溶剂；氢氧化钠为催化剂；5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮与等摩尔量的卤代苯甲醛，室温反应4-6h；粗品用乙醇重结晶。本发明产品可以非常有效的抑制四种人体肺癌细胞的增殖，且具有很好的应用价值和空间。

权利要求书

权利要求书
1.  卤代苯基查尔酮衍生物，结构式如(I)、(II)、(III)或(IV)所示：

2.  一种卤代苯基查尔酮衍生物的制备方法，其特征是，包括步骤如下：
(1)以乙醇做溶剂置于反应器中，加入卤代苯甲醛；
(2)加入与卤代苯甲醛等摩尔量的5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮，搅拌，溶清；
(3)加入10％氢氧化钠溶液，搅拌反应3-6h；
(4)过滤得粗产品，粗品用乙醇重结晶。

3.  根据权利要求2所述的卤代苯基查尔酮衍生物的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的卤代苯甲醛为2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛或4-溴苯甲醛。

4.  根据权利要求2所述的卤代苯基查尔酮衍生物的制备方法，其特征是，所述的乙醇溶剂用量为每克5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮用60-80ml。

5.  权利要求1所述的卤代苯基查尔酮衍生物在抗癌药物中的应用。

6.  一种抗癌药物，其特征是，含有药用量的权利要求1所述的卤代苯基查尔酮衍生物，或者由药用量的权利要求1所述的卤代苯基查尔酮衍生物与可接受的辅料组成。

说明书

说明书卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种查尔酮衍生物，尤其涉及一种卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肺癌作为一种严重的疾病，比任何其他类型的癌症所致死的人数都要多。在过去的几十年里，尽管人类在抗癌药物研究方面取得了巨大的进步。但是，开发具有简单结构、更有效的抗癌药物仍然是化学家所面临的严峻挑战。
查尔酮化合物也是一类非常重要的有机化合物，天然的查尔酮化合物广泛地存在于植物的根、叶、茎中，表现出许多有趣的药理活性。查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，其分子结构中具有两个芳环相连的α，β-不饱和羰基的体系，具有较大的柔性，能与不同的受体结合，因此具有广泛的生物活性，如抗癌、抗炎症、抗菌、抗寄生虫、抗病毒、治疗糖尿病、神经保护、抗过敏、抗胃溃疡和解痉等生物活性。查尔酮化合物能够诱导细胞凋亡，被视为最有希望的抗癌药物。
一些临床上的抗癌药物由于与核酸中的氨基相互作用，从而具有基因毒性。相比较而言，科研工作者没有发现查尔酮有这一重要的毒副作用。近年来，查尔酮的结构修饰及其生物活性研究成为了国内外的热点研究领域。在新药物的设计中，不同药理学单体的组合可以导致有趣的生物活性化合物产生。因此，含有不同药物单体的分子可能对的癌症的治疗有利。我们设计、合成结构新颖的在一个分子中同时具有异恶唑和查尔酮单体的化合物，并探讨其对人肺癌细胞株的细胞毒影响。
发明内容
本发明的目的是提供了一种卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用。本发明对合成的卤代苯基查尔酮衍生物做了一系列抗癌活性的研究，实验结果显示合成的卤代苯基查尔酮类化合物可以有效的抑制多种人类肺癌细胞的增殖。此类卤代苯基查尔酮衍生物结构新颖，抗癌活性较高，因此有很大的推广和应用空间。
本发明采取的技术方案：
卤代苯基查尔酮，结构式如下(I)、(II)、(III)或(IV)所示：

卤代苯基查尔酮衍生物的制备方法：
(1)以乙醇做溶剂置于反应器中，加入卤代苯甲醛；(2)加入与卤代苯甲醛等摩尔量的5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮，搅拌，溶清；(3)加入10％氢氧化钠溶液，搅拌反应3-6h；(4)过滤得粗产品，粗品用乙醇重结晶。
上述步骤(1)中所述的卤代苯甲醛为2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛或4-溴苯甲醛。
乙醇溶剂用量为每克5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮用60-80ml。
所述的卤代苯基查尔酮衍生物在抗癌药物中的应用。
一种抗癌药物组合物，含有药用量的上述的卤代苯基查尔酮衍生物，或者由药用量的上述的卤代苯基查尔酮衍生物与可接受的辅料组成。
本发明的有益效果：
(1)反应在常温常压下进行，操作简单、安全；(2)后处理过程简便，收率高，成本低；(3)工艺过程对环境友好，符合绿色化学的要求；(4)所得卤代苯基查尔酮衍生物可以非常有效的抑制多种肺癌细胞株的增殖。
附图说明
图1为实施例1产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。但是，本发明不限于以下的实施方式，可以在要点的范围内进行各种变形来实施。
实施例1本实施例提供2-氯苯基查尔酮衍生物的制备：
量取60mL乙醇作为溶剂置于反应器中，将2-氯苯甲醛(4mmol)、5-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-乙酮(4mmol，1g)加入反应器中，搅拌、溶清；再加入NaOH水溶液(10％，1.5mL)，搅拌，室温反应6h；反应结束(TLC检测)。抽滤，残余物用水洗三次，干燥得白色2-氯苯基查尔酮衍生物。粗品用乙醇重结晶，收率66％。
2-氯苯基查尔酮衍生物氢谱数据：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2.75(s，3H，CH3)，7.09(d，1H，COCH＝，J＝16.00Hz)，7.20-7.84(m，4H，PhH)，7.87(d，1H，＝CH，J＝16.00Hz)，8.07(d，2H，PhH，J＝8.44Hz)，8.32(d，2H，PhH，J＝8.44Hz).
实施例2本实施例提供4-氯苯基查尔酮衍生物的制备：
量取160mL乙醇作为溶剂置于反应器中，将2-氯苯甲醛(8mmol)、5-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-乙酮(8mmol，2g)加入反应器中，搅拌、溶清；再加入NaOH水溶液(10％，3mL)，搅拌，室温反应4h；反应结束(TLC检测)。抽滤，残余物用水洗三次，干燥得白色4-氯苯基查尔酮衍生物。粗品用乙醇重结晶，收率87％。
实施例3本实施例提供2-溴苯基查尔酮衍生物的制备：
量取180mL乙醇作为溶剂置于反应器中，将2-氯苯甲醛(12mmol)、5-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-乙酮(12mmol，3g)加入反应器中，搅拌、溶清；再加入NaOH水溶液(10％，4.5mL)，搅拌，室温反应6h；反应结束(TLC检测)。抽滤，残余物用水洗三次，干燥得白色2-溴苯基查尔酮衍生物。粗品用乙醇重结晶，收率56％。
实施例4本实施例提供4-溴苯基查尔酮衍生物的制备：
量取120mL乙醇作为溶剂置于反应器中，将2-氯苯甲醛(6mmol)、5-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-乙酮(6mmol，1.5g)加入反应器中，搅拌、溶清；再加入NaOH水溶液(10％，2.25mL)，搅拌，室温反应3h；反应结束(TLC检测)。抽滤，残余物用水洗三次，干燥得白色4-溴苯基查尔酮衍生物。粗品用乙醇重结晶，收率92％。
抗癌活性研究
肺癌细胞H1792，A549，H157和Calu-1接种于96孔细胞培养板中，用100μL含有5％胎牛血清的RPMI-1640培养基培养，第二天加药药物处理。在处理结束后，用磺酰罗丹明B(SRB)法测量细胞存活率，具体操作步骤如下：加入冷的100μL10％的TCA至各孔中，在4℃进行培育1小时，除去介质；用蒸馏水洗涤板5次，并在空气中干燥，除去TCA；加入50μL SRB溶液至干燥的孔板中，摇动5分钟，用1％的乙酸洗液洗涤5次，除去未结合的染料，在空气中干燥洗涤过的孔板；加入100μL10mM的缓冲的强碱(pH＝10.5)，溶解每孔中结合的SRB，并振摇5分钟；用工作波长为540nm酶标仪测个孔吸光度。SRB在各孔的吸光度(OD)与活细胞数成正比。卤代苯基查尔酮衍生物对肺癌细胞成活率的影响，见表1、2、3和4。
表12-氯苯基查尔酮衍生物对四种肺癌细胞成活率的影响

表24-氯苯基查尔酮衍生物对四种肺癌细胞成活率的影响

表32-溴苯基查尔酮衍生物对四种肺癌细胞成活率的影响

表44-溴苯基查尔酮衍生物对四种肺癌细胞成活率的影响

由表中数据可以看到，卤代苯基查尔酮衍生物对四种人体肺癌细胞具有很好的抑制活性，具有很好的应用价值。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 103910691 A (43)申请公布日 2014.07.09 C N 1 0 3 9 1 0 6 9 1 A (21)申请号 201410155783.0 (22)申请日 2014.04.18 C07D 261/08(2006.01) A61K 31/42(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (71)申请人山东药品食品职业学院地址 264210 山东省威海市高技区科技新城和兴路西首(山东药品食品职业学院) (72)发明人万茂生画莉张立敏李爱玲李淑清 (54) 发明名称卤代苯基查尔酮衍生物及。

2、其制备方法和应用 (57) 摘要本发明涉及卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用，该卤代苯基查尔酮衍生物结构式如下(I)、(II)、(III)或(IV)所示，其制备方法是以乙醇为溶剂；氢氧化钠为催化剂；5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮与等摩尔量的卤代苯甲醛，室温反应4-6h；粗品用乙醇重结晶。本发明产品可以非常有效的抑制四种人体肺癌细胞的增殖，且具有很好的应用价值和空间。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页说明书4页附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图1页 (10)申请公布号 CN 1039。

3、10691 A CN 103910691 A 1/1页 2 1.卤代苯基查尔酮衍生物，结构式如(I)、(II)、(III)或(IV)所示： 2.一种卤代苯基查尔酮衍生物的制备方法，其特征是，包括步骤如下： (1)以乙醇做溶剂置于反应器中，加入卤代苯甲醛； (2)加入与卤代苯甲醛等摩尔量的5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮，搅拌，溶清； (3)加入10氢氧化钠溶液，搅拌反应3-6h； (4)过滤得粗产品，粗品用乙醇重结晶。 3.根据权利要求2所述的卤代苯基查尔酮衍生物的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的卤代苯甲醛为2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛或4-溴苯甲醛。 4.。

4、根据权利要求2所述的卤代苯基查尔酮衍生物的制备方法，其特征是，所述的乙醇溶剂用量为每克5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮用60-80ml。 5.权利要求1所述的卤代苯基查尔酮衍生物在抗癌药物中的应用。 6.一种抗癌药物，其特征是，含有药用量的权利要求1所述的卤代苯基查尔酮衍生物，或者由药用量的权利要求1所述的卤代苯基查尔酮衍生物与可接受的辅料组成。权利要求书CN 103910691 A 1/4页 3 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用技术领域 0001 本发明涉及一种查尔酮衍生物，尤其涉及一种卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用。背景技术 0002 肺癌作。

5、为一种严重的疾病，比任何其他类型的癌症所致死的人数都要多。在过去的几十年里，尽管人类在抗癌药物研究方面取得了巨大的进步。但是，开发具有简单结构、更有效的抗癌药物仍然是化学家所面临的严峻挑战。 0003 查尔酮化合物也是一类非常重要的有机化合物，天然的查尔酮化合物广泛地存在于植物的根、叶、茎中，表现出许多有趣的药理活性。查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，其分子结构中具有两个芳环相连的，-不饱和羰基的体系，具有较大的柔性，能与不同的受体结合，因此具有广泛的生物活性，如抗癌、抗炎症、抗菌、抗寄生虫、抗病毒、治疗糖尿病、神经保护、抗过敏、抗胃溃疡和解痉等生物活性。查尔酮化合。

6、物能够诱导细胞凋亡，被视为最有希望的抗癌药物。 0004 一些临床上的抗癌药物由于与核酸中的氨基相互作用，从而具有基因毒性。相比较而言，科研工作者没有发现查尔酮有这一重要的毒副作用。近年来，查尔酮的结构修饰及其生物活性研究成为了国内外的热点研究领域。在新药物的设计中，不同药理学单体的组合可以导致有趣的生物活性化合物产生。因此，含有不同药物单体的分子可能对的癌症的治疗有利。我们设计、合成结构新颖的在一个分子中同时具有异恶唑和查尔酮单体的化合物，并探讨其对人肺癌细胞株的细胞毒影响。发明内容 0005 本发明的目的是提供了一种卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用。本发明对合成的卤代。

7、苯基查尔酮衍生物做了一系列抗癌活性的研究，实验结果显示合成的卤代苯基查尔酮类化合物可以有效的抑制多种人类肺癌细胞的增殖。此类卤代苯基查尔酮衍生物结构新颖，抗癌活性较高，因此有很大的推广和应用空间。 0006 本发明采取的技术方案： 0007 卤代苯基查尔酮，结构式如下(I)、(II)、(III)或(IV)所示： 0008 0009 说明书CN 103910691 A 2/4页 4 0010 卤代苯基查尔酮衍生物的制备方法： 0011 (1)以乙醇做溶剂置于反应器中，加入卤代苯甲醛；(2)加入与卤代苯甲醛等摩尔量的5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮，搅拌，溶清；(3)加入1。

8、0氢氧化钠溶液，搅拌反应3-6h；(4)过滤得粗产品，粗品用乙醇重结晶。 0012 上述步骤(1)中所述的卤代苯甲醛为2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛或 4-溴苯甲醛。 0013 乙醇溶剂用量为每克5-甲基-3-(4-硝基苯基)异恶唑-4-乙酮用60-80ml。 0014 所述的卤代苯基查尔酮衍生物在抗癌药物中的应用。 0015 一种抗癌药物组合物，含有药用量的上述的卤代苯基查尔酮衍生物，或者由药用量的上述的卤代苯基查尔酮衍生物与可接受的辅料组成。 0016 本发明的有益效果： 0017 (1)反应在常温常压下进行，操作简单、安全；(2)后处理过程简便，收率高，成本低；(3)工艺。

9、过程对环境友好，符合绿色化学的要求；(4)所得卤代苯基查尔酮衍生物可以非常有效的抑制多种肺癌细胞株的增殖。附图说明 0018 图1为实施例1产物的核磁共振氢谱图。具体实施方式 0019 以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。但是，本发明不限于以下的实施方说明书CN 103910691 A 3/4页 5 式，可以在要点的范围内进行各种变形来实施。 0020 实施例1本实施例提供2-氯苯基查尔酮衍生物的制备： 0021 量取60mL乙醇作为溶剂置于反应器中，将2-氯苯甲醛(4mmol)、5-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-乙酮(4mmol，1g)加入反应器中，搅拌、溶清；再加入Na。

10、OH水溶液(10， 1.5mL)，搅拌，室温反应6h；反应结束(TLC检测)。抽滤，残余物用水洗三次，干燥得白色 2-氯苯基查尔酮衍生物。粗品用乙醇重结晶，收率66。 0022 2-氯苯基查尔酮衍生物氢谱数据： 0023 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 ，)：2.75(s，3H，CH 3 )，7.09(d，1H，COCH，J 16.00Hz)，7.20-7.84(m，4H，PhH)，7.87(d，1H，CH，J16.00Hz)，8.07(d，2H，PhH，J 8.44Hz)，8.32(d，2H，PhH，J8.44Hz). 0024 实施例2本实施例提供4-氯苯基查尔酮衍生物的制。

11、备： 0025 量取160mL乙醇作为溶剂置于反应器中，将2-氯苯甲醛(8mmol)、5-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-乙酮(8mmol，2g)加入反应器中，搅拌、溶清；再加入NaOH水溶液 (10，3mL)，搅拌，室温反应4h；反应结束(TLC检测)。抽滤，残余物用水洗三次，干燥得白色4-氯苯基查尔酮衍生物。粗品用乙醇重结晶，收率87。 0026 实施例3本实施例提供2-溴苯基查尔酮衍生物的制备： 0027 量取180mL乙醇作为溶剂置于反应器中，将2-氯苯甲醛(12mmol)、5-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-乙酮(12mmol，3g)加入反应器中，搅拌、溶清；再加入NaOH水溶。

12、液 (10，4.5mL)，搅拌，室温反应6h；反应结束(TLC检测)。抽滤，残余物用水洗三次，干燥得白色2-溴苯基查尔酮衍生物。粗品用乙醇重结晶，收率56。 0028 实施例4本实施例提供4-溴苯基查尔酮衍生物的制备： 0029 量取120mL乙醇作为溶剂置于反应器中，将2-氯苯甲醛(6mmol)、5-甲基-3-(4-硝基苯基)-4-乙酮(6mmol，1.5g)加入反应器中，搅拌、溶清；再加入NaOH水溶液(10，2.25mL)，搅拌，室温反应3h；反应结束(TLC检测)。抽滤，残余物用水洗三次，干燥得白色4-溴苯基查尔酮衍生物。粗品用乙醇重结晶，收率92。 0030 抗癌活性研究 0。

13、031 肺癌细胞H1792，A549，H157和Calu-1接种于96孔细胞培养板中，用100L含有 5胎牛血清的RPMI-1640培养基培养，第二天加药药物处理。在处理结束后，用磺酰罗丹明B(SRB)法测量细胞存活率，具体操作步骤如下：加入冷的100L10的TCA至各孔中，在4进行培育1小时，除去介质；用蒸馏水洗涤板5次，并在空气中干燥，除去TCA；加入 50L SRB溶液至干燥的孔板中，摇动5分钟，用1的乙酸洗液洗涤5次，除去未结合的染料，在空气中干燥洗涤过的孔板；加入100L10mM的缓冲的强碱(pH10.5)，溶解每孔中结合的SRB，并振摇5分钟；用工作波长为540nm酶标仪测。

14、个孔吸光度。SRB在各孔的吸光度(OD)与活细胞数成正比。卤代苯基查尔酮衍生物对肺癌细胞成活率的影响，见表1、2、3 和4。 0032 表12-氯苯基查尔酮衍生物对四种肺癌细胞成活率的影响 0033 说明书CN 103910691 A 4/4页 6 0034 表24-氯苯基查尔酮衍生物对四种肺癌细胞成活率的影响 0035 0036 表32-溴苯基查尔酮衍生物对四种肺癌细胞成活率的影响 0037 0038 表44-溴苯基查尔酮衍生物对四种肺癌细胞成活率的影响 0039 0040 由表中数据可以看到，卤代苯基查尔酮衍生物对四种人体肺癌细胞具有很好的抑制活性，具有很好的应用价值。说明书CN 103910691 A 1/1页 7 图1 说明书附图CN 103910691 A 。

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