本发明涉及新有机化合物及它们的合成方法和用途。 青蒿素是由我国科学家于七十年代初从传统中药青蒿（菊科植物黄花蒿Artemisia Annual L.）中提取分离而得的抗疟有效成分，它的化学结构式经鉴定为[Ⅰ]。
近十多年来在青蒿素的化学、生物活性、毒理、临床等方面作了大量研究工作，证明它具有与已知抗疟药完全不同的抗疟作用机制，因而在临床上能治愈抗药性恶性疟患者，成为继奎宁、氯喹之后的一代新药。但因青蒿素不溶于水或油，遇酸或碱易于分解，近期复燃率较高，致使它的广泛应用受到一定限制，这就促使科学家们致力于青蒿素的结构改造，合成其类似物，以望能从中找到一些溶解度大，抗疟活性更高的新化合物。
蒿甲醚（Artemether，Ⅱ）;青蒿琥酯（Artesunate，Ⅲ）是我国科学家找到的抗疟活性高于青蒿素的新化合物，蒿甲醚易溶于油，青蒿琥酯（中国发明专利CN 85100781）可生成钠盐而溶于水，这二个青蒿素类抗疟药已被我国批准生产。但是，青蒿琥酯的钠盐水溶液放置时，易于分解，析出二氢青蒿素。为解决它的不稳定性，美国Ai Jeng Lin等合成了蒿苯立酸（Artelinic acid.Ⅳ）（J.Med.Chem.，1987，30，30，2147）。
据报道此化合物的钠盐水溶液比青蒿琥酯的钠盐水溶液稳定得多，在体外筛选和鼠疟筛选时（Plasmodium berghei）显示出比青蒿素与青蒿琥酯更佳的抗疟活性。
本发明是一类新型的具有生物活性的青蒿素衍生物[Ⅴ]，分子中含有碱性的胺基，与酸结合可制成水溶性的盐类。
其中x＝-O-O-，-O-
Y＝-（CH2）n，n＝2-5
R＝取代胺基
取代胺基可以为脂肪胺基，例如-NH2，-NHCH3，NHC2H5，NHC3H7（n），-HNC3H7（i），NHC4H9（n），NHC4H9（i），NHC4H9（t），NHC5H11（n），NHC5H11（t），N（CH3）2，N（C2H5）2，N（C3H7）2，N（C4H9）2，NH（CH2）mN（CH3）2m＝2或3，，H2N-CH（CH3）-CH2-Ar等，也可有为含氮杂环基，例如等，此类化合物采用4天抑制性治疗试验法（参考“实用疟疾学”，上海寄生虫病研究所疟疾研究室编，人民卫生出版社，1978，p232），进行抗疟疗效筛选，筛选方法：将每组10只雌、雄各半，体重为18-20克地小鼠，于给药当天（D0）接种伯氏疟原虫（P.berghei）RC/ANKA株，每鼠ip 0.2ml 1.5×107寄生红细胞，每天小鼠后腿一次im受试药0.1ml/20g，连续给药至D3天，于D4涂片镜检，所得数据按Bliss计算程序处理，试验结果证实，在5，2，1.7，1.0，0.6mg/kg剂量组时，它们的抗疟活性与青蒿琥酯相当且优于蒿苯立酸，它们详细结果列于表Ⅰ，表Ⅱ。
对该发明同时进行局部麻醉试验，根据“药理实验方法学”局部麻醉药物实验法，对此类化合物进行浸润麻醉试验豚鼠皮丘法，选取体重为300-500克的豚鼠，剃净背部前后直径为4-5厘米区域的毛，将0.32ml，浓度为1%皮内注射该类化合物，使其在无毛的背区域形成皮内小丘，用针刺测试注药处所形成的丘疹的感觉，每5分钟测一次，测30分钟至120分钟，每次测试用针刺6次，每两刺间隔3-6秒记录无反应的总次数。
此类化合物与已知局部麻醉药普鲁卡因和利多卡因作局麻效价比较，详细结果列于表Ⅲ。
从表Ⅲ结果提示化合物编号472和486在浓度1%，0.32ml，5分钟后开始有局部麻醉作用，持续时间分别为60分钟，130分钟，持续时间为对照组普鲁卡因及利多卡因的2-3倍。
采用上述动物模型对SM486进行剂量-局麻活性关系测定，结果如下：3mg/kg 无效
5mg/kg 局麻维持时间30分钟
7.5mg/kg 局麻维持时间130分钟
15mg/kg 局麻维持时间150分钟
SM486作椎管麻醉试验，同样显示它的麻醉效果高于普鲁卡因。
成年兔（重2kg），戊巴比妥钠静脉麻醉（30mg/kg）后，定向仪固定头部，暴露枕骨大孔，用针刺破硬脑膜，将PE-10塑料细管（24cm）从枕骨大孔插入脊髓腰椎部位，外留塑管长10厘米左右作注射用，并缝合皮肤，笼养三天后，用4号针通过塑管注入0.4ml SM 486（总量5mg），兔的两下肢感觉运动随即消失，持续时间为80分钟，对照组用同剂量的普鲁卡因、麻醉持续时间为30分钟。
该类化合物的小鼠急性毒性比普鲁卡因、利多卡因低得多。
SM486 LD50151mg/kg（95%可信限139-163mg/kg）
（小鼠ⅳ）
SM481 LD50287mg/kg（95%可信限271-302mg/kg）
（小鼠ip）
从表Ⅲ结果提示药物编号472和486在浓度1%，0.32ml 5分钟后开始有局部麻作用，持续时间分别为60分钟、130分钟，持续时间为对照组普鲁卡因及利多卡因的2-3倍。
表中Q和DQ分别代表以下结构式：
一类含氮青蒿素衍生物通过如下方法制得，反应式表示为
其中Y为（CH2）n，n＝2-5，R为取代胺基。青蒿素[Ⅰ]用钠硼氢或钾硼氢还原得二氢青蒿素[Ⅵ]（刘静明等，化学学报，1979，37（2），129）。[Ⅵ]又可用催化氢化或金属-酸，（例锌粉-乙酸等），还原得脱氧二氢青蒿素[Ⅸ]（陈一心等，药学学报，1985，20（2），105;1985，20（6），470）。将[Ⅵ]或[Ⅸ]溶解于苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，乙醚等有机溶剂中，然后加入溴代或氯代醇，滴入少量的酸作为催化剂，需要时可稍加热反应混合物，以加速反应，待反应结束，加水洗涤几次，干燥，减压除去溶剂，残留物采用柱层析或重结晶方法纯化，得[Ⅶ]或[Ⅹ]（虞佩琳等，药学学报，1985，20（5），357），将获得的[Ⅶ]或[Ⅹ]与胺类化合物，例NH3，NH2CH3，NH2C2H5，NH2C3H7（n），NH2C3H7（i），NH2C4H9（n），NH2C4H9（i），NH2C4H9（t），NH2C5H11（n），NH2C5H11（t），N（CH3）2，HN（C2H5）2，NH（C3H7）2，NH（C4H9）2，，H2N-CH（CH3）CH2-Ar，NH2（CH2）2N（CH3）2，NH2（CH2）3N（CH3）2等在苯，甲苯，丙酮，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等有机溶剂中，加热或封管加热反应，待反应完全后，减压蒸去溶剂，残余物用有机溶剂提取，如用醋酸乙酯，乙醚，氯仿，二氯乙烷等，水洗有机层，干燥，减压除去溶剂，得[Ⅷ]或[Ⅺ]粗品，再经柱层析纯化获得[Ⅷ]或[Ⅺ]的纯品。
将获得的[Ⅷ]或[Ⅺ]加入适合的酸例盐酸、磷酸、硫酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、萘甲酸、琥珀酸、水杨酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、富马酸、马来酸、戊二酸、戊烯二酸、扁桃酸与胺能成适合人体生理可接受的盐的有机酸，无机酸制得相应的盐类。本发明用下列实施例进一步说明。
实施例1.制备-溴代蒿丙醚（β体）
将二氢青蒿素（Ⅵ）1克溶于二氯甲烷20ml中，加入-溴丙醇1克，搅拌下滴入数滴三氟化硼乙醚络合物，室温反应，用薄板层析检测，直至完全反应，反应混合物用水洗，干燥，蒸去溶剂，残余物用石油醚重结晶，得白色颗粒状结晶0.85克，产率60%，熔点83-85C，产率60%。
1H NMR（400MHz，CDCl3，）
0.88（3H，d，J＝7.4Hz，10-CH3）
0.92（3H，d，J＝6.2Hz，11-CH3）
1.41（3H，s，4-CH3）
2.07（2H，m，CH2CH2-CH2）
3.46（2H，m，-CH2Br）
3.46，3.97（2H，m.m.-OCH2-）
4.78（1H，d，J＝3.3Hz，12-H）
5.39（1H，s，5-H）
IR，（KBr） 880，830cm-1表示-O-O-存在
元素分析 C18H29BrO5
计算值 C 53.34 H 7.21 N 19.71
实验值 C 53.10 H 7.35 N 20.03
实施例2.β-溴代脱氧蒿乙醚（α体）
脱氧二氢青蒿素与β-溴乙醇在酸催化下反应，产品为无色油状物，产率70%。
1H NMR（400MHz，CDCl3，）
0.85（3H，d，J＝5.4Hz，10-CH3）
1.07（3H，d，J＝7.1Hz，11-CH3）
1.47（3H，s，4-CH3）
3.48（2H，m，-CH2Br）
3.78，4.10（2H，m，m，-OCH2）
4.70（1H，d，J＝8.1Hz，12-H）
5.37（1H，s，5-H）
MS C17H27BrO4，分子量 375
m/e 374，376（M+），314，316，251，222，210，123，125（OCH2CH2Br），107，109（CH2CH2Br）
实施例3.β-甲胺基-蒿乙醚（β体）
β-溴代蒿乙醚465mg，加到含有3ml甲胺水溶液（40%）的二氧六环中，在氮气下，加热反应（50℃左右），用薄层层析追踪，待反应完毕，减压除去溶剂和多余的甲胺水溶液，残余物用氯仿溶解，水洗，饱和盐水溶液洗，干燥，蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析，洗脱液为丙酮∶醋酸乙酯（1∶1），得黄色油状物192mg（产率47%）。
1H NMR（100MHz CDCL3，）
2.11（1H，m，NH，加D2O后消失）
2.42（3H，s，N-CH3）
2.73（2H，m，-CH2-N）
3.45，3.93（2H，m，m，-OCH2-）
4.75（1H，d，J＝3.3Hz，12-H）
5.35（1H，s，5-H）
IR（film），3040（N-H），825，880（-O-O-）cm-1
将上述游离胺溶于溶剂中，用草酸乙醇溶液中和，即产生白色固体，用乙醇重结晶，得白色针状结晶的β-甲胺基-蒿乙醚草酸盐，熔点175-175.5℃。
元素分析 C18H31NO5C2H2O4
理论值 C 55.67 H 7.71 N 3.25
实验值 C 55.54 H 7.72 N 3.27
将β-甲胺基-蒿乙醚粗产品不经柱层直接加马来酸的乙醇溶液中和，得马来酸盐的粗品（产率75.1%），重结晶后得白色针状结晶，熔点为147-8°（分解）。化合物编号SM477。
1H NMR（100MHz D2O，）
2.65（3H，s，N-CH3）
3.20（2H，m，-N-CH2）
3.52，3.96（2H，m，m，-O-CH2-）
5.46（1H，s，5-H）
6.20（2H，s，-CH＝CH-）
IR（KBr）
2300-2800（+NH2），1700（C＝O），1620（C＝C），1580（+NH2），1470，1360（COO-），825，870（-O-O-）
元素分析 C18H31NO5C4H4O4
理论值 C 57.76 H 7.71 N 3.06
实验值 C 57.72 H 7.71 N 3.08
同法还可以制得β-乙胺基蒿乙醚及它的马来酸盐，它的马来酸盐熔点143-144.5℃，（产率66.2%）。化合物编号SM494。
1H NMR（DMSO，）
1.12（3H，t，N-CH2CH3）
2.80-3.20（4H，m，-CH2-N-CH2-）
3.32-4.00（2H，m，m，-OCH2-）
4.62（1H，d，J＝3Hz，12-H）
5.30（1H，s，5-H）
5.94（2H，s，-CH＝CH-）
IR（KBr），2300-2800（+NH2）
1700（C＝O），1630（C＝C），1580（+NH2），1470，1360（COO-），825，870（-O-O-）
元素分析 C19H33NO5·C4H4O4
理论值 C 58.58 H 7.91 N 2.97
实验值 C 58.90 H 8.18 N 3.03
以上方法还可以制得β-丙胺基蒿乙醚及它的盐，β-二甲胺基蒿乙醚（β体）及它的盐，β-二乙胺基蒿乙醚（β体）及它的盐。
实施例4：制备β-[（2’-二甲胺基-乙胺基）蒿乙醚（β体）
β-溴代蒿乙醚500mg，N-二甲基乙二胺3ml，三乙胺1ml溶于二氧六环（6ml）中，加热反应，用薄层层析追踪，待反应完全后，除去溶剂，得残留物，进行柱层析，溶剂系统丙酮∶乙酸乙酯/1∶1，分得纯品，为黄色油状物354mg（产率89%）。
1H NMR（100MHz CDCl3，）
2.16（6H，s，N（CH3）2）
2.40-2.82（4H，m，-NCH2CH2N-）
3.03（1H，bs，Hll加重水后消失）
3.44（2H，m，-CH2N-）
3.52，3.87（2H，m，m，-O-CH2-）
4.72（1H，d，J＝3.3Hz，12-H）
5.24（1H，s，5-H）
IR（film），3100-3700（N-H），825，875cm-1（-O-O-）
它的马来酸盐熔点146-8℃。化合物编号459。
元素分析 C21H38N2O5·2C4H4O4
理论值 C 55.22 H 7.35 N 4.44
实验值 C 54.95 H 7.35 N 4.27
此方法还可以制备β-（3’-二甲胺基-丙胺基]蒿乙醚（β体），它的马来酸盐熔点151-153℃（产率85%）。化合物编号SM460。
1H NMR（100MHz D2O，）
2.78（6H，s，N（CH3）2）
2.92-3.32（6H，m，N-CH2）
3.58，3.92（2H，m，m，-OCH2-）
5.44（1H，s，5-H）
6.18（4H，s，-CH＝CH-）
元素分析 C22H40N2O5·2C4H4O4
理论值 C 55.89 H 7.50 N 4.34
实验值 C 55.78 H 7.47 N 4.07
实施例5：制备β-哌嗪基蒿乙醚（β体）
β-溴代蒿乙醚500mg，六水合哌嗪754mg和二氧六环10ml 50℃左右加热反应，用薄层层析追踪，待反应完成后除去溶剂，残留物用柱层析法纯化，用甲醇作洗脱剂得到油状物301mg（产率59.6%）。
1H NMR（100MHz CDCl3，）
2.52（6H，m，-H2C-N（CH2）2-）
2.86（4H，m，N（CH2）2-）
3.38（1H，bs，NH，加D2O可消失）
3.52，3.88（2H，m，m，-O-CH2-）
4.72（1H，d，J＝3Hz，12-H）
5.40（1H，s，5-H）
IR（film） 3100-3700 （N-H） 825-875（-O-O-）cm-1
将反应粗产品直接制成草酸盐用乙醇重结晶，熔点162-4℃（产率95%）。化合物编号SM450。
元素分析 C21H36N2O5·2C2H2O4
计算值 C 52.08 H 6.99 N 4.86
实验值 C 52.37 H 7.32 N 4.68
它的马来酸盐熔点136.5-137℃（产率77.8%）。化合物编号SM482。
1H NMR（100MHz DMSO，）
3.40（8H，m，）
3.20（2H，m，-CH2N）
3.84（2H，m.m，OCH2）
4.6（1H，d，12-H）
5.2（1H，s，5-H）
6.18（4H，s，CH＝CH-）
IR（KBr）
2200-2800（N+H2），1690（C＝O），1620（C＝C），1580（NH2），1470，1360（COO），825，870（-O-O）cm-1
元素分析 C21H36N2O52C4H4O4
计算值 C 55.40 H 7.05 N 4.46
实验值 C 54.90 H 7.06 N 4.38
同法制得β-吗啉基蒿乙醚（β体）及它的盐
按上法制备粗的β-吗啉基蒿乙醚（β体）直接制成草酸盐，熔点171-3℃，（产率92%）。化合物编号SM472。
元素分析 C21H35NO6C2H2O4
理论值 C 56.66 H 7.65 N 2.87
实验值 C 56.51 H 7.39 N 2.61
粗产品也可直接制成马来酸盐，熔点158-160℃，（产率90%）。化合物编号SM485。
1H NMR（400 MHz，D2O，）
0.99（3H，d，J＝3.0Hz，10-CH3）
1.01（3H，d，J＝4.4Hz，11-CH3）
1.48（3H，s，4-CH3）
3.39（2H，m，）
3.56（2H，t，J＝4.7Hz，）
3.60（2H，m，）
3.99，4.22（2H，m.m，-OCH2-）
3.92，4.17（4H，m.m，）
4.91（1H，d，J＝3.7Hz，12-H）
5.66（1H，s，5-H）
6.38（2H，s，-CH＝CH-）
IR（KBr）
2200-2800（+NH），1700（C＝O），1620（C＝C），1580（+NH），1470，1360（COO-），825，875（-O-O-）cm-1
元素分析 C21H35NO6C4H4O4
理论值 C 58.47 H 7.65 N 2.73
实验值 C 58.70 H 7.82 N 2.81
同上法制备γ-吗啉基蒿丙醚（β体）。产率75%
1H NMR（400MHz，CDCl3，）
0.84（3H，d，J＝7.5Hz，10-CH3）
0.89（3H，d，J＝6.2Hz，11-CH3）
1.38（3H，s，4-CH3）
1.71（2H，m，O-CH2-CH2-CH2）
2.38（6H，m，）
3.36，3.83（2H，m.m，-OCH2）
3.66（4H，t，J＝4.6Hz，）
4.72（1H，d，J＝3.4Hz，12-H）
5.33（1H，s，5-H）
粗产品直接制成马来酸盐用乙醇重结晶，熔点151-3℃，（产率76%），化合物编号SM486。
1H NMR（400MHz，D2O，）
0.99（3H，d，J＝7.4Hz，10-CH3）
1.00（3H，d，J＝5.8Hz，11-CH3）
1.47（3H，s，4-CH3）
2.14（2H，m，O-CH2-CH2-CH2-）
3.34（2H，m，）
3.30，3.58（4H，mm，）
3.57，3.97（2H，mm，-OCH2）
3.88，4.18（4H，mm，）
5.62（1H，s，5-H）
6.39（2H，s，-CH＝CH-）
IR（KBr）2100-2750（N+H），1710（C＝O），1620（C＝C），1580（N+H），1470，1360（COO-），825，875（-O-O-）cm-1
元素分析 C22H37NO6C4H4O4
计算值 C 59.19 H 7.83 N 2.65
实验值 C 59.48 H 8.10 N 2.76
同样可制成各种盐。
同法可制得β-[2’-羟基乙胺基]蒿乙醚（β体），它的马来酸盐熔点140-142℃。产率75%，化合物编号SM490。
1H NMR（400MHz，D2O，）
0.94（3H，d，J＝4.0Hz，10-CH3）
0.96（3H，d，J＝5.6Hz，11-CH3）
1.42（3H，s，4-CH3）
3.28（2H，t，J＝5.2Hz，N-CH2-CH2-OH）
3.41（2H，m，O-CH2-CH2-N）
3.87（2H，t，J＝5.2Hz，N-CH2-CH2-OH）
3.72，4.12（2H，m，m，-OCH2）
4.87（1H，d，J＝3.5Hz，12-H）
5.63（1H，s，5H）
6.33（2H，s，-CH＝CH-）
元素分析 C19H33NO6·C4H4O4
理论值 C 56.66 H 7.65 N 2.87
实验值 C 56.40 H 7.58 N 2.66
IR（KBr）
3500（OH），2600-2880（+NH2），1580（+NH2），830，880（-O-O-）cm-1
实施例6：β-吗啉基脱氧蒿乙醚（α体）
由β-溴代脱氧蒿乙醚和吗啉反应，粗产品直接制成马来酸盐，乙醇重结晶，熔点115-117℃（产率68%），化合物编号SM488。
1H NMR（400MHz，CDCl3，）
0.90（3H，d，J＝5.0Hz，10-CH3）
1.07（3H，d，J＝7.1Hz，11-CH3）
1.56（3H，s，4-CH3）
3.30，3.60（4H，m，m，）
3.49（2H，t，J＝5.0Hz，-CH2-CH2-）
3.89，4.15（4H，m，m，）
3.99，4.20（2H，m，m，-OCH2-）
4.81（1H，d，J＝8.3Hz，12-H）
5.64（1H，s，5-H）
6.35（2H，s，-CH＝CH-）
IR（KBr）
3100-3700（COOH），2300-2800（N+H），1700（C＝O），1580（N+H），1470，1360（COO-）cm-1
元素分析 C21H35NO5·C4H4O4
计算值 C 60.35 H 7.90 N 2.81
实验值 C 60.44 H 8.14 N 2.83