N-(4-芳基-噻唑-2-基)-磺胺衍生物及其用途 本发明涉及下列通式磺胺衍生物及其可药用盐作为犬尿氨酸-3-羟化酶抑制剂在控制和抑制神经变性疾病、由于激活免疫系统导致的神经疾病或精神病方面及分别制备相应药物中的用途：其中
R代表低级烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基或噻吩基，其选择性被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、低级烷基-羰基-氨基、卤素、环烷基、硝基、氨基、亚甲二氧基、苯氧基或苄氧基取代基所取代，芳环也可被硝基、卤素或氨基取代；
R1-R4代表氢、卤素、羟基、低级烷基、硝基、氰基、氨基、低级烷氧基、苄氧基、三氟甲基或苯基，其选择性被一个或多个低级烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羟基取代基所取代，其中R1和R2或R2和R3一起可形成一个可选择性被卤素、三氟甲基、硝基、低级烷基或低级烷氧基取代的苯环。
很久前2-噻唑基-磺胺已为已知。US2611770描述了例如N-(2-噻唑基)-2-羟基嘧啶-5-磺胺作为抗病毒疾病或由于微生物引起的疾病的活性化合物。
EP569193描述了具有内皮素拮抗活性的异恶唑基-磺胺用于治疗中枢神经系统疾病。
WO94/27979专利说明书中描述了含有不同杂环的磺胺衍生物，其具有内皮素拮抗活性。
许多具有抗真菌活性的特定2-芳基亚磺酰氨基-4-氟芳基噻唑描述在农业生物化学40(6)，1129-1135，1976。
Jour.Indian Chem.Soc.，Vol.39，No.2，1962描述了许多具有杀虫活性的特殊噻唑基-磺胺。
根据本发明，现已发现了式I的2-噻唑基-磺胺及其盐具有意外高的犬尿氨酸-3-羟化酶抑制剂活性。犬尿氨酸-3-羟化酶抑制剂单独或与犬尿氨酸或色氨酸一起可用于治疗所有与谷氨酸神经转运障碍有关和/或可导致喹啉酸过量产生的疾病。这些疾病不仅包括神经变性疾病(亨亭顿舞蹈病、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、癫痫)、中风后遗症和/或脑缺血、缺氧、多硬化痴呆、脑创伤或损伤以及脊髓创伤或损伤后遗症、由于激活免疫系统导致的神经疾患(例如AIDS-痴呆综合症、感染如病毒或细菌性脑膜炎和脑部癌症)、自身免疫疾病(多发性硬化)和精神病(精神分裂症、慢性焦虑)。
而且，已发现这些化合物具有抗菌活性，例如抗金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌。这使得这些化合物特别引人注意，因为在某些类型的疾病如由于AIDS痴呆综合症引发的细菌性脑膜炎或感染中使用两倍量化合物是有益的。
本发明的目的是通式I化合物及其可药用盐在控制或防止上述疾病及制备相应药物中的用途、通式I的新化合物及其盐用作治疗活性物质、生产该新化合物及其盐的方法以及含有通式I化合物或盐及生产相应药物的方法。
当通式I化合物用于控制或预防上述类型疾病时，优选其中R代表4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基或2-萘基且R1-R4代表氢、氟、硝基或三氟甲基或者R2和R3一起形成苯环的那些化合物。
以下是优选化合物的实例：
4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺，
4-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，
4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，
3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，
4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，
萘-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-酰胺，
N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，
N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，
4-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，
4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺和
3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺。
本发明所用术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“低级”是指1-7，优选1-4个碳原子。
术语“烷氧基”是指上述定义下通过氧原子键合的烷基。
本发明所用术语“离去基团”优选包括金属-烷基例如三丁基锡或金属卤化物基团如氯化锌基团或硼酸基团。
“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
在通式I范围内的新化合物，即通式IA-IE化合物及其盐也是本发明的目的：其中R1-R4代表如前含义，R5是氢原子或低级烷基，R6是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、环烷基或苄基，n是0或1，其中R5和R6一起可形成亚甲二氧基，前提是R5和R6不同时为氢；
其中R7-R9是氢、卤素、低级烷氧基或4-硝基-苯氧基，前提是至少一个R7-R9是卤素；
其中
R10是氨基或-NHCOR12，
R12是低级烷基，
R1、R3和R4如前含义并且
R11表示氢、羟基、硝基、氰基、氨基，三氟甲基、苄氧基或苯基，其选择性被一个或多个低级烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羟基取代基所取代，R11和R3一起可形成一个苯环；
其中R1-R4和R12如前含义；
其中R1-R4和R12如前含义。
通式I新化合物可如下制备：
a)将以下化合物与式R-SO2X(III)适当磺酰卤化物反应，其中R和R1-R4如前定义，X表示卤素，
b)将保护基从下式其中R1-R4如前定义，R13表示磺酰胺保护基，
c)将下式化合物其中R如前定义，与下式的适当化合物反应而得通式I噻唑衍生物，其中R1-R4和X如前定义，或者
d)将通式IV地适当化合物，其中R2或R3表示溴或碘且R1和/或R4不是溴或碘，与下式化合物反应其中L表示适当离去基团，R14可相同或不同，表示低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或羟基，
e)将其中R表示被低级烷基-羰基-氨基取代的苯基并且R1-R4如前定义的通式I化合物水解成其中R表示被氨基取代的苯基的通式I化合物，和
f)如果需要，将通式I化合物转化为可药用盐。
按照方法a)，用相应的通式III磺酰基卤化物处理通式I化合物并在吡啶存在下搅拌数小时。
以下是特别适用的磺酰基卤化物：对甲苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、苯并[1，3]二氧-5-磺酰氯、5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯、3，5-二氯-4-硝基苯氧基-苯甲酰氯、萘基-2-磺酰氯、4-环己基-苯磺酰氯、4-异丙基-苯磺酰氯、4-乙酰氨基-苯磺酰氯、3，4-二甲氧基-苯磺酰氯、5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯、丁磺酰氯等。
按照方法b)，将通式IV化合物脱保护。适当的保护基及其消除方法是本领域专业人员熟知的，当然，优选的保护基是那些可通过在所述条件下通式IV化合物中其它结构元素不受影响的方法消除。所有已知的磺胺保护基都适用作该磺胺保护基优选甲氧基亚甲基(MOM)。酸性范围可影响消除，例如可通过加入盐酸。
方法c)，其中通式V化合物和通式VI化合物一起反应形成噻唑环，该方法代表另一生产通式化合物的方法。方便起见，将溶于醇例如乙醇的适当取代的磺酰基硫脲化合物用适当2-卤代-1-苯基-1-乙酮化合物处理，将反应混合物沸腾少许时间。
按照方法d)，将通式IV化合物与通式VII化合物反应。方便起见，反应在催化剂存在下进行，例如四(三苯膦)钯和氯化锂及芳基金属化合物如在碳酸钾存在下的苯基硼酸。甲苯适用作溶剂。如此得到其中R2是选择性被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或羟基取代基取代的苯基的通式I化合物。
本发明方法f)的成盐反应是按照本领域专业人员熟悉和常用的方法进行的。通式I碱性化合物可转化为可药用酸加成盐，例如用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等。通式I酸性化合物可用适当碱形成可药用盐，例如碱金属盐如钠或钾盐，或者碱土金属盐如镁或钙盐。
制备通式I化合物所需的起始物式II、III、IV、V、VI和VII都是已知化合物或者可通过已知方法制备而得。这些方法是本领域专业人员所熟知的。另外，一些中间体的制备描述在实施例52-65中。
方案1表示通式II化合物的制备。
方案1在此方案中，R1-R4如前定义，X代表卤素。
如前所述，通式I的磺胺衍生物具有有益的药理特性，因此它们适用于控制或预防与谷氨酸神经转运障碍有关和/或可导致喹啉酸过量产生有关的疾病。
犬尿酸和喹啉酸，它们是色氨酸经犬尿氨酸降解途径的两个体内特异物质，其影响了谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)结合位点。这两种物质的组织水平改变与神经疾病和精神病有关。喹啉酸是强神经毒性的，而犬尿酸具有神经保护活性。犬尿氨酸-3-单氧化酶〔犬尿氨酸-3-羟化酶〕负责色氨酸降解途径中犬尿氨酸转化为3-羟基犬尿氨酸，其为喹啉酸前体。这一酶的抑制剂一方面可降低神经毒素喹啉酸的形成，另一方面通过抑制介导的犬尿氨酸利用率增加可增加具有神经保护作用的犬尿酸形成。
本发明的化合物具有如犬尿氨酸-3-羟化酶抑制剂一样比已知抑制剂例如间硝基苯甲酰基丙氨酸、3，4-二氯-苯甲酰基丙氨酸和/或烟丙氨酸更高的活性。本发明化合物对啮齿动物在腹膜内注射后及口服给药后都是有效的。体外及离体测定犬尿氨酸-3-羟化酶
本发明化合物的犬尿氨酸-3-羟化酶抑制活性可用标准方法体外及离体测试。待测制剂在如下试验中检测，其基于J.B.Erickson，E.M.Flanagan，S.Russo和J.F.Reinhard[Anal.Biochem.1992，205：257-262]中公开的方法。体外：酶源是未处理大鼠肾线粒体制剂，其置于比率为1∶70(重量/体积)含有EGTA的磷酸钾缓冲液中，使用前保持在-80℃的冷冻状态。体外测定的酶试验不同于下述的离体测定，其用上述线粒体制剂替代组织匀浆作为酶源，同时在37℃酶与待测物质预孵育15分钟。离体：将待测物质以30umol/kg的剂量口服给予体重为100-140克的雄性大鼠。断头处死动物2小时后，除去动物的肾和部分肝脏，使用前于-80℃冷冻。为了测量酶活性，将该器官在含有TRIS/HCL，pH7.4和PMSF的蔗糖(比率1∶10，重量/体积)中均化。酶活性的测量典型的方法是在适当大小的孵育管或微低板上进行的：-25微升适当浓度(体外)或匀化缓冲液(离体)的待测物质-25微升含有0.4单位葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的磷酸钾缓冲液0.2M-25微升线粒体制剂(体外)或者肾或肝匀浆(离体)-预孵育：37℃15分钟(仅在体外)-25微升含有L-3H-3-犬尿氨酸(0.1μCi)100μmol、氯化镁4mmol、NADPH200μmmol、葡萄糖-6-磷酸3mmol(浓度数据为终浓度)的底物L-犬尿氨酸-孵育：37℃在振摇器上10分钟(体外)或2分钟(离体)-150微升10％活性炭(Norit A)的水悬浮液(为了除去未反应的标记底物)-振摇约一分钟-在4000转/分钟离心4分钟-将50微升不含炭的上清液转移到计数容器中-加入150微升适当闪烁剂来计数含氚水的放射性，这是测定存在酶活性的方法。
IC50值是由测试物导致的体外酶抑制强度测试值。它是50％抑制酶活性的测试物浓度。
ED50值(未完成)或者是给予单一剂量后的百分抑制是由测试物导致的离体酶抑制强度值。ED50值是可导致研究组织匀浆中50％酶抑制的测试物剂量。
实施例号 化合物在1uM的％控制 IC50 [μM] 口服30uM/kg肝脏中的％控制ED50μMol/kg口服，肝脏 3 A 6 B 8 C D 21 E 32 F 41 G 42 H 46 I 4.58 5.00 4.00 2.00 2.50 18.00 1.40 4.70 0.04 0.065 0.044 0.03 0.026 0.043 0.050 0.015 0.022 43.00 54.00 23.00 20.00 10.00 9.0 4.7 17.0 17.0 4.6 5.3A 4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺B N-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，C 4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，D 萘-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-酰胺E 3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，F N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺G N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲氧基-苯磺酰胺H 4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺I 3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺
如上所述，一些新化合物也具有抗菌活性，例如抗金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌。
从以下表可明显看出，两个选定化合物的抗菌活性可与已知抗菌化合物新诺明(SMZ)相比。而且，也可与甲氧苄定(TMP)相比。类型 菌株 BCB TMP SMZ 实施例42 实施例46金黄色葡萄球菌肠球菌肺炎双球菌酿脓链球菌单核细胞增多性利斯特菌大肠杆菌绿脓杆菌 ATCC 25923 ATCC 29212 ATCC 49619 B15 BK23 ATCC25922 BA 1003/04 1003/28 1003/35 1003/55 1001/04 1004/01 0.5 0.125 4 2 0.25 1 8 32 ＞256 ＞256 16 ＞256 128 ＞256 16 ＞256 ＞256 16 ＞256 256 ＞256 32 ＞256 ＞256 64 ＞256 ＞256 ＞256
抗菌活性的测定方法
通过微稀释法测定最小抑制浓度(MIC ug/ml)，其中使用Isosensotest肉汤(Oxoid)，并且补充3％的含链球菌和利斯特菌属的马血。培养量约为5×105CFU/ml。在37℃培养18小时后，在650nm评价板。与对照相比，测定MIC为导致≥80％生长抑制的活性物质最低浓度。
通式I化合物及其可药用盐可以例如药物制剂形式用作药物。该药物制剂可口服给药，例如片剂、包衣片、糖锭、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂形式。但是也可直肠给药，例如栓剂形式，或者非肠道给药，例如注射溶液形式。
通式I化合物及其可药用盐可与药学惰性的无机或有机载体生产药物制剂。可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；取决于活性成分的特性，通常在软明胶胶囊中不需要载体。生产溶液剂和糖浆剂的适当载体有如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。佐剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可作为通式I化合物水溶性盐的注射水溶液，但通常是不必要的。栓剂的适当载体有如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
这些药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩盖剂或抗氧剂。还可含有其它治疗有效的物质。
如前所述，含有通式I新化合物或其可药用盐及治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而且制备含有使通式I新化合物或其可药用盐(如果需要，及一种或多种其它治疗有效的物质)与一种或多种治疗惰性载体制成盖仑给药制剂的药物生产方法也是本发明的目的。剂量可在宽范围内变化，当然应适合特殊病例中的个体需要。一般来说，如果静脉内给药时，每日约1毫克至1000毫克的剂量是合适的。
以最宽的方面而言，本发明的目的正如前所述是通式I化合物及其可药用盐作为在控制和抑制神经变性疾病、由于激活免疫系统导致的神经疾病或精神病方面及分别制备相应药物中的用途。
以下实施例更详细的阐明本发明，但不是以任何方式限定本发明。
实施例1N-[4-(4-羟基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺
在26克4-苯磺酰基硫脲的225毫升乙醇溶液中加入25.9克2-溴-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-乙酮，于室温放置3天，然后沸腾少许。在真空中将反应混合物蒸发至干，然后分配在水和乙酸乙酯之间。水相用乙酸乙酯提取一次，合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在500克Kieselgel60上进行色谱，乙酸乙酯/己烷(1∶1)为洗脱液。浓缩含有产物的部分，从50％乙醇中重结晶而得10.1克N-[4-(4-羟基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的无色晶体。
熔点：168-170℃(分解)。实施例2N-[4-(3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺
将0.5克3-(2-氨基-噻唑-4-基)-苄腈和0.52克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从80毫升50％乙醇中重结晶而得0.35克N-[4-(3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺无色晶体。
熔点：＞250℃实施例34-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.42克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于10毫升乙醇和10毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从40毫升50％乙醇中重结晶而得0.35克4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：187-189℃实施例4N-[4-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.27克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在40克Kieselgel 60上进行色谱，乙醚/己烷(2∶1)为洗脱液。浓缩含有产物的部分而得0.35克N-[4-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的无色晶体。
熔点：152-155℃(分解)。实施例5N-[4-(3，4-二苄氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺
将0.5克4-(3，4-二苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.23克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有机提取物，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和15毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从50毫升60％乙醇中重结晶而得0.33克N-[4-(3，4-二苄氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺无色晶体。
熔点：158-161℃实施例6N-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺
将0.5克4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.33克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有机提取物，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在35克Kieselgel 60上进行色谱，乙醚为洗脱液。浓缩含有产物的部分，加入2N氢氧化钠溶液溶于40毫升50％乙醇中，在pH6用2N盐酸沉淀。得到0.4克N-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺无色晶体。
熔点：85-87℃(分解)实施例7N-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺
将0.5克4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.5克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于热的20毫升乙醇和50毫升水混合物中。冷却分离得到0.06克N-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺米色晶体。
熔点：94-96℃实施例84-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.44克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于40毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从40毫升50％乙醇中重结晶而得0.31克4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：157-159℃实施例94-氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.45克4-氯苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于40毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从40毫升50％乙醇中重结晶而得0.43克4-氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：195-197℃实施例103，4-二氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.52克3，4-二氯苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入25毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从80毫升50％乙醇中重结晶而得0.39克3，4-二氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：189-191℃实施例11苯并[1，3]二氧基-5-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺
将0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.52克苯并[1，3]-二氯基-5-磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入25毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从100毫升60％乙醇中重结晶而得0.30克苯并[1，3]二氧基-5-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黄色晶体。
熔点：221-224℃实施例125-异丙基-吡啶-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺
将0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.46克5-异丙基-吡啶-2-磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入25毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从40毫升乙醇和20毫升乙酸乙酯中重结晶而得0.31克5-异丙基-吡啶-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黄色晶体。
熔点：208-210℃实施例133，5-二氯-4-(4-硝基-苯氧基)-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.26克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺盐酸盐和0.42克3，5-二氯-4-硝基苯氧基苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入50毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于50毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离产物。从50毫升乙醇和20毫升乙酸乙酯中重结晶而得0.11克3，5-二氯-4-(4-硝基-苯氧基)-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：＞250℃实施例14N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺
将0.3克4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.22克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于热的20毫升乙醇和30毫升水混合物中。冷却分离得到0.05克N-[4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺无色晶体。
熔点：237-239℃实施例15N-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺
将4.0克4-(4-溴苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和2.5克对甲苯磺酰氯的混合物与15毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入180毫升1N盐酸中，滤除分离得的固体并在100克Kieselgel 60上进行色谱，乙醚/己烷/二氯甲烷(1∶1∶1)为洗脱液。浓缩含有产物的部分，将残余物从60％乙醇中重结晶两次。冷却分离得到0.8克N-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺无色晶体。
熔点：227-230℃实施例16N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.21克苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入25毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。中和分离而得油状产物，用活性炭再次处理。再用浓盐酸中和而分离产物。从10毫升50％乙醇中重结晶而得0.06克N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：141-142℃实施例174-环己基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.46克4-环己基苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入25毫升1N盐酸中，分离有机相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。中和分离而得油状产物。加入20毫升乙醇，沸腾混合物并滤除不溶物。冷却分离晶体，从40毫升50％乙醇中重结晶而得0.15克4-环己基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺米色晶体。
熔点：180-182℃实施例184-异丙基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.36克4-异丙基苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入25毫升1N盐酸中，分离有机相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。中和分离而得油状产物。将混合物与0.5克活性炭沸腾，滤除活性炭和不溶成分。冷却分离晶体，从40毫升50％乙醇中重结晶而得0.17克4-异丙基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：144-145℃实施例194-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(4-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.35克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，每次用100毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。将残余物在60克Kieselgel 60上进行色谱，乙醚/乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液。浓缩含有产物的部分，将残余物用20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物浸提。用浓盐酸中和滤液分离产物。从50毫升60％乙醇中重结晶而得0.10克4-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：＞250℃实施例20N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺
将0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.43克4-乙酰氨基-苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，滤除分离而得的固体并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离到0.60克N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺黄色晶体。
熔点：＞250℃实施例213，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.43克3，4-二甲氧基-苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，分离有机相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。中和分离而得油状产物，用活性炭再次处理。再用浓盐酸中和而分离产物。从25毫升60％乙醇中重结晶而得0.12克3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：185℃实施例225-叔丁基噻吩-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺
将0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.43克5-叔丁基噻吩-2-磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，每次用100毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。将残余物在50克Kieselgel 60上进行色谱，乙酸乙酯/己烷(1∶2)为洗脱液。浓缩含有产物的部分，将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后并反复沸腾分离得0.20克5-叔丁基噻吩-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黄色晶体。
熔点：176-178℃实施例23N-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.37克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和分离产物。从30毫升50％乙醇中重结晶而得0.24克N-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺米色晶体。
熔点：85-88℃(分解)实施例244-甲基-N-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.42克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离得0.23克4-甲基-N-[4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：157-159℃实施例254-甲基-N-[4-(4-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(4-甲基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.39克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，每次用50毫升乙酸乙酯提取共两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离得0.46克4-甲基-N-[4-(4-甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：186-189℃实施例264-甲基-N-[4-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(2-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.47克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升lN盐酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共两次。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于30毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和并沸腾，冷却分离得0.58克4-甲基-N-[4-(2-硝基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：172-174℃实施例274-甲基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺
将0.5克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.34克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共两次。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和分离产物。从60毫升50％乙醇中重结晶而得0.46克4-甲基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：196-197℃实施例28N-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(3，4-二氯苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.50克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，滤除分离得的固体并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而得0.33克N-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：205-206℃实施例29N-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.32克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有机提取物，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而得0.50克N-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：218-219℃实施例30N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.31克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，滤除分离得的固体并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和分离而得0.40克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：199-200℃实施例314-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.47克N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基-氨磺酰]-苯基}-乙酰胺悬浮在10毫升6N盐酸中并加热至沸腾过夜。冷却后的混合物用35毫升2N氢氧化钠溶液处理。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和分离产物。从50毫升40％乙醇中重结晶而得0.16克4-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：191-193℃实施例32N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.30克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌3小时。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.3克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离得0.36克N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：136-140℃实施例334-苄氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.51克4-苯基甲氧基-苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中。用乙酸乙酯提取混合物三次。合并有机相，用硫酸镁干燥而不合溶剂。将残余物与30毫升乙酸乙酯沸腾，滤除不溶成分，将溶液与20毫升己烷沸腾。冷却分离得0.5克4-苄氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺米色晶体。
熔点：214-216℃实施例34N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺
将0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.35克苯甲磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，滤除分离得的固体并溶于25毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后，浓缩混合物并用乙酸乙酯提取含水残余物两次。合并有机相，用硫酸镁干燥而不含溶剂。将残余物在30克Kieselgel 60上进行色谱，乙酸乙酯/己烷(1∶2)为洗脱液。浓缩含有产物的部分。将残余物从5毫升乙酸乙酯中重结晶而得60毫克N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺无色晶体。
熔点：219-221℃实施例35N-[4-(4-环己基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(4-环己基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.31克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌3小时。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离得无定形产物。将残余物在70克Kieselgel 60上进行色谱，乙酸乙酯/己烷(1∶2)为洗脱液，浓缩含有产物的部分。从50％乙醇中重结晶而得0.22克N-[4-(4-环己基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：197-199℃实施例36N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.34克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和而分离得0.38克N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：165-167℃实施例37N-[4-(2-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(2-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.29克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌2小时。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后，浓缩混合物，用乙酸乙酯将含水残余物提取两次。合并有机相，用硫酸镁干燥而不含溶剂。将残余物在60克Kieselgel 60上进行色谱，乙酸乙酯/己烷(1∶2)为洗脱液。浓缩含有产物的部分而得0.28克N-[4-(2-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色无定形固体。NMR(CDCl3)ppm：10.5(bs，1H)，7.83(d，2H)，7.48(＂d＂，1H)，7.34(m，6H)7.25(d，2H)，7.03(＂t＂，2H)，6.59(s，1H)，5.26(s，2H)，2.40(s，3H).实施例38N-[4-(3-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将3.0克4-(3-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和1.8克对甲苯磺酰氯的混合物与12毫升吡啶搅拌2小时。将所得红色悬浮液倒入100毫升2N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于120毫升乙醇和120毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入2.4克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后，浓缩混合物，用乙酸乙酯将含水残余物提取两次。合并有机相，用硫酸镁干燥而不含溶剂。将残余物在300克Kieselgel 60上进行色谱，乙酸乙酯/己烷(1∶2)为洗脱液。浓缩含有产物的部分而得2.2克N-[4-(3-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色无定形固体。NMR(CDCl3)ppm：9.6(bs，1H)，7.85(d，2H)，7.36(m，6H)7.24(d，2H)，7.01(m，3H)，6.50(s，1H)，5.08(s，2H)，2.39(s，3H).实施例39N-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将1.5克4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺的150毫升甲醇和70毫升乙酸乙酯溶液在加入0.15克在活性炭上的钯(10％)后于室温氢化。滤除催化剂，浓缩滤液。从乙酸乙酯/己烷(1∶1)结晶而得1.1克N-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色固体。
熔点：180-182℃实施例40N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺
将0.29克N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺的6毫升四氢呋喃溶液在加入1.5毫升6N盐酸后于室温搅拌6小时。将反应混合物加到40毫升水中，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。从10毫升50％乙醇中重结晶而得120毫克N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：153-155℃实施例41N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺
将0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.33克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于30毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和分离产物。从30毫升50％乙醇中重结晶而得0.26克N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：112℃分解实施例424-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.38克4-乙酰氨基苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中并在室温搅拌30分钟。将分离后的固体溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。将用浓盐酸中和分离得的产物，4-乙酰氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺，悬浮在9毫升6N盐酸中并沸腾36小时。冷却混合物，用30毫升乙醇处理并用2N氢氧化钠溶液中和。将产物从20毫升50％乙醇中重结晶而得0.21克4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：150-152℃实施例43N-[4-(4-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.5克4-(4-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.29克对甲苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌4小时。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.7克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后，浓缩混合物，将残余物在100克Kieselgel 60上进行色谱，乙醚为洗脱液。浓缩含有产物的部分，从乙酸乙酯中重结晶而得0.22克N-[4-(4-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：166-167℃实施例44 4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺
将0.5克4-(2-萘基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.34克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌3小时。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用硫酸镁干燥而不含溶剂。将残余物溶于25毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和分离产物。从10毫升乙酸乙酯和15毫升正己烷中重结晶而得0.19克4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：163-165℃实施例45N-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将0.24克N-(氨基硫氧甲基)-4-甲基-苯磺酰胺氢溴酸盐和0.2克2-溴-1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)乙酮的混合物溶于5毫升乙醇中并在回流下沸腾1小时。冷却下分离而得0.26克N-[4-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺红色晶体。
熔点：252-254℃(分解)实施例463，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和0.38克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物与2毫升吡啶搅拌过夜。将所得红色悬浮液倒入30毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后，浓缩混合物，将残余物在40克Kieselgel 60上进行色谱，乙酸乙酯/己烷(1∶1)为洗脱液。浓缩含有产物的部分，从15毫升50％乙醇中重结晶而得0.16克N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：123-125℃实施例473-溴-4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺
将5.0克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和5.2克3-溴-4-甲氧基苯磺酰氯的混合物与20毫升吡啶搅拌3小时。将所得红色悬浮液倒入300毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于300毫升乙醇和200毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中。加入4.5克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和分离得4.4克3-溴-4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黄色晶体。
熔点：200-202℃实施例48N-[4-(3-羟基-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺
将50毫克氢化钠(60％)加到0.5克N-[4-(3，4-二羟基-5-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的5毫升二甲基甲酰胺溶液中。于室温搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物在60克Kieselgel 60上进行色谱，二氯甲烷/丙酮/甲酸(90∶10∶2.5)为洗脱液。浓缩含有产物的部分，与20毫升乙醚沸腾后得到0.17克N-[4-(3-羟基-4-甲氧基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺橙色晶体。
熔点：210-212℃实施例493，4-二甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺
将10克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和8.5克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物与30毫升吡啶搅拌18小时。将所得红色悬浮液倒入400毫升1N盐酸中。将分离的固体溶于400毫升乙醇和400毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入8克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后，浓缩混合物，用乙酸乙酯回收残余物，硫酸镁干燥并浓缩。从200毫升乙酸乙酯中结晶而得11.5克3，4-二甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：132-133℃实施例503，4-二甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺
将10克4-(2-萘基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和8.5克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物与40毫升吡啶搅拌18小时。将所得红色悬浮液倒入400毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。将残余物溶于500毫升乙醇和400毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入10克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后，从乙醇/水中重结晶分离得到11.1克3，4-二甲基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：114-117℃实施例514-甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺
将10克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐和7.4克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物与40毫升吡啶搅拌16小时。将所得红色悬浮液倒入400毫升1N盐酸中，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用硫酸镁干燥而不含溶剂。将残余物溶于500毫升乙醇和400毫升2N氢氧化钠溶液的混合物。加入10克活性炭后，于室温搅拌混合物30分钟，然后滤除活性炭。用浓盐酸中和后浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯回收，以硫酸镁干燥并浓缩。从乙酸乙酯/己烷中重结晶一次而得10.2克4-甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺无色晶体。
熔点：98-100℃实施例523-(2-氨基-噻唑-4-基)-苄腈
将16.9克3-溴乙酰基-苄腈置于50毫升甲醇中，用8克硫脲于室温处理。将混合物沸腾21/2小时，然后边缓慢搅拌边冷却至0℃。滤除以盐形式分离得的产物，加入100毫升2N氢氧化钠溶液而转化为碱。用700毫升二氯甲烷提取含水悬浮液，有机相用硫酸镁干燥。浓缩而得9.6克3-(2-氨基-噻唑-4-基)-苄腈。
熔点：195-198℃实施例534-环己基-苯磺酰氯
5℃在30分钟内将10.6毫升苯基环己烷的100毫升二氯甲烷溶液加到13.8毫升氯磺酸中。将混合物于5℃搅拌1小时，倒入400毫升20％氯化铵溶液中，每次用300毫升二氯甲烷提取共两次。合并有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。分离得13.6克4-环己基-苯磺酰氯红色油，其不必纯化可直接使用。
NMR(CDCl3)ppm：7.94(d，2H)，7.43(d，2H)，2.62(m，1H)，2.0-1.2(m，10H)实施例544-异丙基-苯磺酰氯
5℃在30分钟内将11.6毫升异丙苯的100毫升二氯甲烷溶液加到18.3毫升氯磺酸中。将混合物于5℃搅拌1小时，倒入500毫升冰水中，搅拌5分钟后，用100毫升氯化铵处理。用二氯甲烷提取后(1×800毫升，1×500毫升)，合并有机相，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上除去溶剂。分离得12.3克4-异丙基-苯磺酰氯红色油，其不必纯化可直接使用。
NMR(CDCl3)ppm：7.96(d，2H)，7.46(d，2H)，3.04(m，1H)，1.30(d，6H)实施例554-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐
将8.1克2-溴-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮的70毫升甲醇溶液在室温下用3.2克硫脲处理并沸腾1小时。在冷却至0℃时分离得4.1克4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐无色晶体。
熔点：206-208℃实施例564-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐
用类似方法从2-溴-1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-乙酮制备4-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐。
熔点：239-240℃实施例574-(3，4-二苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐
用类似方法从2-溴-1-(3，4-二苄氧基苯基)-乙酮制备4-(3，4-二苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐。
熔点：166-167℃实施例582-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮
室温下在10分钟内用0.8毫升溴处理5.0克2-氟-5-三氟甲基苯乙酮的35毫升乙酸溶液。于室温搅拌3小时后，棕色即消失。将反应混合物加到150毫升冰水中，用乙醚提取2次。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，合并，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物重量为5.8克，含有约60％2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮，不必纯化直接使用。实施例594-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐
室温下用2.2克硫脲处理5.8克2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮的44毫升甲醇溶液，沸腾1小时。冷却至0℃并加入15毫升乙醚后分离得到2.8克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐无色晶体。
熔点：194-195℃实施例602-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮
室温下在10分钟内用0.94毫升溴处理5.8克3-氟-5-三氟甲基苯乙酮的35毫升乙酸溶液。于室温搅拌2小时后，棕色即消失。将反应混合物加到150毫升冰水中，用乙醚提取2次。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，合并，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物重量为7.2克，含有约60％2-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮，不必纯化直接使用。实施例614-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐
室温下用2.7克硫脲处理7.2克2-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮的60毫升甲醇溶液，沸腾1小时。冷却至0℃并加入15毫升乙醚后分离得到5.2克4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐无色晶体。
熔点：219-221℃实施例624-(2-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐
室温下用7.6克硫脲处理21.7克2-溴-1-(2-苄氧基-苯基)-乙酮的150毫升甲醇溶液，沸腾1小时。将反应混合物体积浓缩至60毫升。冷却至0℃并加入250毫升乙醚后分离得20.7克4-(2-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐无色晶体。
熔点：194-196℃实施例634-(3-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐
室温下用7.8克硫脲处理22.5克2-溴-1-(3-苄氧基-苯基)-乙酮的150毫升甲醇溶液，沸腾1小时。冷却至0℃时分离得到16.1克4-(3-苄氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氢溴酸盐无色晶体。
熔点：168-170℃实施例64N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺
将0.72克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺和0.6毫升乙基二异丙胺的10毫升二氯甲烷溶液冷却至0℃，加入0.13克氯甲基甲醚后，于0℃搅拌2小时。然后，用40毫升水处理混合物，用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。在60克Kieselgel 60上进行色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱液，浓缩含有产物的部分。得到0.64克无色无定形N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺，不必纯化直接使用。NMR(CDCl3)ppm：7.89(s，1H)，7.85(d，2H)，7.56(d，1H)，7.38(d，1H)7.31(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.18(s，1H)，5.51(s，2H)，3.47(s，3H)，2.42(s，3H).实施例65N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基苯磺酰胺
用0.1克无水氯化锂、60毫克四(三苯膦)钯、0.23克苯基硼酸和2毫升2N碳酸钾溶液顺序处理0.5克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺的8毫升甲苯溶液。将混合物沸腾过夜，冷却，加入水后用乙酸乙酯提取。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在80克Kieselgel 60上进行色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱液。浓缩含有产物的部分，得到0.29克无色无定形N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基苯磺酰胺，不必纯化直接使用。NMR(CDCl3)ppm：7.99(s，1H)，7.86(d，2H)，7.72(d，1H)，7.6-7.2(m，9H)，6.80(d，1H)，5.53(s，2H)，3.48(s，3H)，2.38(s，3H).实施例A
按常规方法制备以下组分的片剂：
mg/片
白玉米淀粉 100
乳糖粉 95
白玉米淀粉 35
聚乙烯吡咯烷酮 8
羧甲基淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
片重 250实施例B
按常规方法制备以下组分的片剂：
mg/片
白玉米淀粉 200
乳糖粉 100
白玉米淀粉 64
聚乙烯吡咯烷酮 12
羧甲基淀粉钠 20
硬脂酸镁 4
片重 400实施例C
制备以下组分的胶囊：
mg/片
白玉米淀粉 50
乳糖晶体 60
微晶纤维素 34
滑石 5
硬脂酸镁 1
胶囊填充重量 150
将具有适当粒度的活性成分、乳糖晶体和微晶纤维素彼此均匀混合，过筛，然后加入滑石和硬脂酸镁混合。将所得混合物填充到适当大小的硬明胶胶囊中。