肝脏疾病的预防治疗药技术领域
本发明涉及肝脏疾病的预防治疗药。更详细地说，涉及含有具有Rho
激酶抑制活性的化合物的肝脏疾病预防治疗药，特别是肝星形细胞活
化引起的肝脏疾病的预防、治疗药。
背景技术
肝脏疾病是由于病毒感染、摄取过剩的酒精、血吸虫病等各种原
因导致的疾病。这些疾病初期的病因导致肝实质慢慢被结缔组织取代，
进行纤维化。这种肝的纤维化的发展减小血流动力，阻碍肝再生的过
程，使肝衰竭的病态不可逆，多转为肝硬化、肝癌。
另一方面，肝星形细胞(Hepatic stellate cell，也称为脂肪摄
取细胞)是通常的肝脏以及纤维化的肝脏两者产生细胞外基质的主要
细胞。通常的状态下，肝星形细胞作为维生素A贮藏部位供给。该细
胞静止，几乎不显示增殖活性，仅限于作为构成结缔组织的要素。但
是，受到创伤的肝脏或纤维化的肝脏中，肝星形细胞失去其脂肪滴，
转变为成肌纤维细胞等细胞。这些成肌纤维细胞样细胞是“活化”细
胞，显示高增殖活性，合成大量胶原以及其它细胞外基质蛋白质，表
达平滑肌型的α-肌动蛋白或中等纤维蛋白。因此，认为肝星形细胞在
肝脏的纤维化、进一步在肝纤维病的病因中发挥主要作用(Shimizu，
I.et al.，Gut 44(1)，127-136(1999))。
因此，认为抑制这种肝星形细胞“活化”的物质对于该肝星形细
胞活化引起的肝脏纤维化的预防、治疗有效。
目前，作为具有肝星形细胞活化抑制作用的低分子化合物，仅报
道了制滴菌素代表的组蛋白·脱乙酰酶抑制剂以及雌二醇(特开平10
-114681号公报；Shimizu，I.et al.上述)。
另一方面，在WO98/06433号公报中，作为具有Rho激酶抑制活性
的化合物，记载了下述通式(I)表示的化合物以及某种异喹啉磺酰胺
衍生物，而且作为具有Rho激酶抑制活性的化合物，也报道了异喹啉
衍生物(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385(1)
Suppl.，R219，1998)。
另外，在WO98/06433号中公开了具有Rho激酶抑制活性的化合物
广泛用作高血压治疗药、心绞痛治疗药、脑血管痉挛抑制药、哮喘治
疗药、末梢循环障碍治疗药、早产预防药、动脉硬化治疗药、抗癌药、
抗炎药、免疫抑制药、自身免疫疾病治疗药、抗AIDS药、骨质疏松治
疗药、视网膜病治疗药、脑功能改善药、避孕药、消化道感染预防药
的主旨。但是，确认在WO98/06433号中没有记载具有Rho激酶抑制活
性的化合物作为肝星形细胞活化抑制剂有用的主旨，而且对此也没有
暗示。
而且，通式(I)表示的化合物作为强效且具有持续性的高血压治
疗药、心绞痛治疗药、肾和末梢循环障碍治疗药、脑血管痉挛抑制药
等冠、脑、肾和末梢动脉等循环系统用疾病预防·治疗药，以及哮喘
治疗药有用是已经公知的(特开昭62-89679号、特开平3-218356
号、特开平4-273821号、特开平5-194401号、特开平6-41080号
以及WO95/28387号等)。
另外，上述WO98/06433号记载的异喹啉磺酰胺衍生物作为血管扩
张剂、高血压治疗药、脑功能改善剂、抗哮喘剂、心脏保护剂、血小
板凝集抑制剂、精神病治疗剂、抗炎剂、粘滞性过高综合症治疗或预
防剂、青光眼治疗剂、降眼压剂、脑血栓中运动麻痹的改善剂、病毒
感染预防治疗剂和转录调节因子抑制剂有用是公知的(特开昭57-
200366号、特开昭61-227581号、特开平2-256617号、特开平4-
264030号、特开平6-56668号、特开平6-80569号、特开平6-293643
号、特开平7-41424号、特开平7-277979号、WO97/23222号、特
开平9-227381号、特开平10-45598号以及特开平10-87491号)。
而且，上述文献(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of
Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)记载的异喹啉衍生物作
为血管痉挛引起的脑组织障碍的预防、治疗剂有用是公知的
(WO97/28130号)。但是，确认在这些在先文献中没有记载具有Rho激
酶抑制活性的化合物作为肝星形细胞的活化剂有用的主旨，没有记载
作为肝脏疾病的预防、治疗药有用的主旨，而且对此也没有暗示。
发明公开
本发明就是要解决肝脏疾病，特别是肝脏纤维化涉及的上述问题，
其目的在于提供肝脏疾病的预防治疗药、肝星形细胞的活化抑制剂。
也就是说，在于提供肝炎、肝纤维病、肝硬化、肝癌等疾病的预防、
治疗药。
本发明人为了解决上述课题，反复进行了悉心研究，结果发现具
有Rho激酶抑制活性的化合物具有肝星形细胞的活化抑制作用、肝组
织中的肝纤维化抑制作用，作为肝星形细胞的活化抑制剂有用，而且
对肝炎、肝纤维病、肝硬化、肝癌等肝脏疾病的预防、治疗有用，从
而完成了本发明。
也就是说，本发明如下所述。
(1)肝脏疾病的预防治疗药，含有具有Rho激酶抑制活性的化合
物。
(2)根据上述(1)所述的肝脏疾病的预防治疗药，具有Rho激
酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的酰胺化合物、其异构体和
/或其可药用的酸加成盐，
![]()
〔式中，Ra表示下式所示基团，
![]()
〔式(a)和式(b)中，R表示氢、烷基或环上可以具有取代基的
环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基团，
![]()
(式中，R6表示氢、烷基或式：-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，
表示氢、烷基、芳烷基或苯基。)，R7表示氢、烷基、芳烷基、苯基、
硝基或氰基。或者R6与R7相结合，形成环中可以进一步含有氧原子、
硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团。)
R1表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、
苯基或芳烷基。
或者，R与R1相结合，与相邻的氮原子一起形成环中可以进一步
含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团。
R2表示氢或烷基。
R3、R4相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、
烷氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷
硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单·二烷基氨基
甲酰基或叠氮基。
A表示下式所示基团，
![]()
(式中，R10、R11相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、
羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10与R11相结合形成环烷基。l、
m、n分别表示0或1～3的整数。)
式(c)中，L表示氢、烷基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、
四氢糠基、氨基甲酰基烷基、邻苯二甲酰亚氨基烷基、脒基，或表示
下式所示基团，
![]()
(式中，B表示氢、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、
羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、
吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。
Q1表示氢、卤素、羟基、芳烷氧基或噻吩基甲基。
W表示亚烷基。
Q2表示氢、卤素、羟基或芳烷氧基。
X表示亚烷基。
Q3表示氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氢呋喃
基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基。
Y表示单键、亚烷基或亚烯基。)
另外，式(c)中，虚线表示单键或双键。
R5表示氢、羟基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基或芳烷氧基
羰氧基。〕
Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或者单或二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮杂环。〕
(3)根据上述(1)或(2)所述的肝脏疾病的预防治疗药，具有
Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其异
构体和/或其可药用的酸加成盐，
![]()
〔式中，Ra’表示下式所示基团，
![]()
〔式中，R’表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基
烷基、苯基或芳烷基。
R1表示氢、烷基或环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、
苯基或芳烷基。
或者，R’与R1相结合，与相邻的氮原子一起形成环中可以进一步
含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团。
R2表示氢或烷基。
R3、R4相同或不同，表示氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、
烷氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷
硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单·二烷基氨基
甲酰基或叠氮基。
A表示下式所示基团，
![]()
(式中，R10、R11相同或不同，表示氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、
羟基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10与R11相结合形成环烷基。l、
m、n分别表示0或1～3的整数。)
Rb表示氢、烷基、芳烷基、氨基烷基或者单或二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮杂环。〕
(4)根据上述(1)所述的肝脏疾病的预防治疗药，具有Rho激
酶抑制活性的化合物是选自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-
(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并
〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)
-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)
-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基
乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(5)根据上述(1)所述的肝脏疾病的预防治疗药，具有Rho激
酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4
-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(6)根据上述(1)至(5)中任意一项所述的肝脏疾病的预防治
疗药，肝脏疾病是肝星形细胞活化引起的疾病。
(7)根据上述(1)至(6)中任意一项所述的肝脏疾病的预防治
疗药，肝脏疾病是选自肝炎、肝纤维病、肝硬化和肝癌中的至少1种。
(8)肝星形细胞的活化抑制剂，含有具有Rho激酶抑制活性的化
合物。
(9)根据上述(8)所述的肝星形细胞的活化抑制剂，具有Rho
激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特别是通式(I’)表示的酰胺化合
物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(10)根据上述(8)所述的肝星形细胞的活化抑制剂，具有Rho
激酶抑制活性的化合物是选自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1
-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并
〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)
-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)
-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基
乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(11)根据上述(8)所述的肝星形细胞的活化抑制剂，具有Rho
激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4
-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(12)肝脏疾病的预防、治疗用药物组合物，含有具有Rho激酶
抑制活性的化合物以及可药用载体。
(13)根据上述(12)所述的肝脏疾病的预防、治疗用药物组合
物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特别是通式(I’)表
示的酰胺化合物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(14)根据上述(12)所述的肝脏疾病的预防、治疗用药物组合
物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是选自(+)-反式-4-(1-
氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N
-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己
烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)
苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)
-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(15)根据上述(12)所述的肝脏疾病的预防、治疗用药物组合
物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基
乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成
盐。
(16)根据上述(12)～(15)中任意一项所述的肝脏疾病的预
防、治疗用药物组合物，肝脏疾病是肝星形细胞活化引起的疾病。
(17)根据上述(12)～(16)中任意一项所述的肝脏疾病的预
防、治疗用药物组合物，肝脏疾病是选自肝炎、肝纤维病、肝硬化和
肝癌中的至少1种。
(18)肝脏疾病的预防、治疗方法，包括将有效量的具有Rho激
酶抑制活性的化合物投给患者。
(19)根据上述(18)所述的肝脏疾病的预防、治疗方法，具有Rho
激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特别是通式(I’)表示的酰胺化合
物、其异构体和/或其可药用的酸加成盐。
(20)根据上述(18)所述的肝脏疾病的预防、治疗方法，具有Rho
激酶抑制活性的化合物是选自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1
-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并
〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)
-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)
-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基
乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(21)根据上述(18)所述的肝脏疾病的预防、治疗方法，具有Rho
激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4
-吡啶基氨基甲酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(22)根据上述(18)～(21)中任意一项所述的肝脏疾病的预
防、治疗方法，肝脏疾病是肝星形细胞活化引起的疾病。
(23)根据上述(18)或(22)所述的肝脏疾病的预防、治疗方
法，肝脏疾病是选自肝炎、肝纤维病、肝硬化和肝癌中的至少1种。
(24)具有Rho激酶抑制活性的化合物在制备肝脏疾病的预防、
治疗药中的用途。
(25)根据上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化
合物是通式(I)，特别是通式(I’)表示的酰胺化合物、其异构体和/
或其可药用的酸加成盐。
(26)根据上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化
合物是选自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨
基甲酰基)环己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-
4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4
-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H
-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的
化合物和/或其可药用的酸加成盐。
(27)根据上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化
合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲
酰基)环己烷和/或其可药用的酸加成盐。
(28)根据上述(24)～(27)中任意一项所述的用途，肝脏疾
病是肝星形细胞活化引起的疾病。
(29)根据上述(24)～(28)中任意一项所述的用途，肝脏疾
病是选自肝炎、肝纤维病、肝硬化和肝癌中的至少1种。
(30)商业包装，包括上述(12)～(17)中任意一项所述的肝
脏疾病的预防、治疗用药物组合物以及记载肝脏疾病的预防、治疗中
可以使用或应当使用该药物组合物的资料。
附图的简单说明
图1表示未添加Y-27632时肝星形细胞的相位差显微照片。〔Y-
27632：(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲
酰基)环己烷2HCl·H2O〕
图2表示添加Y-27632时肝星形细胞的相位差显微照片。
图3表示对照组大鼠的马森氏三色染剂染色后的肝脏组织照片的1
个实例。
图4表示Y-27632给药组大鼠的马森氏三色染剂染色后的肝脏组
织照片的1个实例。
发明的详细说明
本发明中的肝星形细胞的活化是指肝脏中的I型和III型胶原的
合成增加、细胞增殖、平滑肌型α-肌动蛋白表达等的状态。形态学上，
非活性型的细胞呈具有树状突起的纺锤状形态，对此相对活化的肝星
形细胞失去其脂肪滴，转变为成肌纤维细胞那样具有伸展形态的细胞。
肝炎分为病毒性肝炎、中毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，另外根
据发展过程分为急性肝炎、慢性肝炎，本发明的肝炎不管原因如何，
只要是由于肝星形细胞活化等主要因素可见肝实质细胞变性表象的肝
炎，均包括在内。
另外，本发明的肝纤维病、肝硬化、肝癌包括肝星形细胞活化等
各种主要因素引起的所有肝纤维病、肝硬化、肝癌。
本发明中的Rho激酶是指随着Rho活化而活化的丝氨酸/苏氨酸激
酶。例如ROKα(ROCKII：Leung，T.等，J.Biol.Chem.，270.29051-29054，
1995)、p160ROCK(ROKβ、ROCK-I：Ishizaki，T.等，The EMBO J.，
15(8)，1885-1893，1996)以及其它具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋
白质。
作为本发明的有效成分使用的具有Rho激酶抑制活性的化合物，
只要具有Rho激酶抑制活性即可，可以是任何一种物质。
具体而言，例如上述WO98/06433号以及WO97/28130号记载的酰
胺化合物、异喹啉磺酰胺衍生物以及异喹啉衍生物。
例如，作为上述酰胺化合物，使用上述通式(I)表示的化合物，
特别是通式(I’)表示的化合物，作为上述异喹啉磺酸衍生物，使用盐
酸法舒地尔〔六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1，4-二氮杂
一盐酸盐〕等，另外作为上述异喹啉衍生物，使用六氢-1-〔(4甲
基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂二盐酸盐、(S)-
(+)-六氢-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-
1H-1，4-二氮杂盐酸盐、六氢-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-异
喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂二盐酸盐、六氢-5-甲基-
1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂二盐
酸盐、六氢-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H
-1，4-二氮杂盐酸盐、(R)-(-)-六氢-2-甲基-1-〔(4
-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮杂盐酸盐、(R)
-(+)-六氢-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基〕
-1H-1，4-二氮杂盐酸盐等。
优选通式(I)表示的酰胺化合物，特别优选通式(I’)表示的酰
胺化合物。
另外，本发明中，可以单独含有1种具有Rho激酶抑制活性的化
合物，另外必要时也可以同时含有数种。
本说明书中，通式(I)和通式(I’)中各符号的定义如下所述。
R、R’、R1中的烷基是碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基，
例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选碳原子数1～4个的烷
基。
R、R’、R1中的环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环
庚基等碳原子数3～7个的环烷基。
R、R’、R1中的环烷基烷基是环烷基部分为上述碳原子数3～7个的
环烷基，烷基部分为碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基(甲基、
乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等)的环烷基烷基，例如环
丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环
丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环
戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环丙基丁基、环戊基丁基、环
己基丁基、环庚基丁基、环丙基己基、环戊基己基、环己基己基、环
庚基己基等。
R、R’、R1中的芳烷基是具有碳原子数1～4个的烷基作为烷基部分
的基团，表示苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4
-苯基丁基等苯基烷基。
R、R’、R1中的环上可以具有取代基的环烷基、环烷基烷基、苯基、
芳烷基的取代基是卤素(氯、溴、氟、碘)、烷基(与R、R’、R1中的
烷基同义)、烷氧基(是碳原子数1～6个的直链状或支链状烷氧基，
表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁
氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(与R、R’、R1中的芳
烷基同义)、卤代烷基(是R、R’、R1表示的烷基被1～5个卤素取代得
到的基团，表示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、
2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、叠氮基等。
R和R1或者R’和R1相结合与相邻的氮原子一起形成的环中可以进
一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的杂环基团，优
选5～6元环、其稠合环(bonded ring)，具体而言，例如1-吡咯烷
基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-咪唑基、2，3
-二氢噻唑-3-基等。另外，可以具有取代基的氮原子上的取代基例
如烷基、芳烷基、卤代烷基等。其中，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、
R’、R1中所示的基团同义。
R2中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。
R3、R4中的卤素、烷基、烷氧基、芳烷基与R、R’、R1中所示的基
团同义。
R3、R4中的酰基表示碳原子数2～6个的烷酰基(乙酰基、丙酰基、
丁酰基、戊酰基、新戊酰基等)、苯甲酰基、或者烷酰基部分碳原子数
2～4个的苯基烷酰基(苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基等)。
R3、R4中的烷氨基是烷基部分具有碳原子数1～6个的直链状或支
链状烷基的烷氨基，表示甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨
基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、
己基氨基等。
R3、R4中的酰氨基是作为酰基具有碳原子数2～6个的烷酰基、苯
甲酰基或者烷酰基部分碳原子数2～4个的苯基烷酰基等的酰氨基，表
示乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、苯甲酰
氨基、苯基乙酰氨基、苯基丙酰氨基、苯基丁酰氨基等。
R3、R4中的烷硫基是烷基部分具有碳原子数1～6个的直链状或支
链状烷基的烷硫基，表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫
基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
R3、R4中的芳烷氧基是具有其烷基部分有碳原子数1～4个的烷基
的芳烷基，表示苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基
丙氧基、4-苯基丁氧基等。
R3、R4中的芳烷硫基是具有其烷基部分有碳原子数1～4个的烷基
的芳烷基，表示苯甲硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基
丙硫基、4-苯基丁硫基等。
R3、R4中的烷氧基羰基是烷氧基部分具有碳原子数1～6个的直链
状或支链状烷氧基的基团，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰
基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔
丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3、R4中的单·二烷基氨基甲酰基是被碳原子数1～4的烷基单或
二取代的氨基甲酰基，表示甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙
基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲
酰基、丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等。
R5中的烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基同义。
R5中的烷氧基羰基氧是烷氧基部分具有碳原子数1～6个的直链状
或支链状烷氧基的基团，表示甲氧基羰基氧、乙氧基羰基氧、丙氧基
羰基氧、异丙氧基羰基氧、丁氧基羰基氧、异丁氧基羰基氧、仲丁氧
基羰基氧、叔丁氧基羰基氧、戊氧基羰基氧、己氧基羰基氧等。
R5中的烷酰氧基是烷酰基部分具有碳原子数2～6个的烷酰基的基
团，表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等。
R5中的芳烷氧基羰基氧具有其烷基部分有碳原子数1～4个的烷基
的芳烷基，表示苯甲氧基羰基氧、1-苯基乙氧基羰基氧、2-苯基乙
氧基羰基氧、3-苯基丙氧基羰基氧、4-苯基丁氧基羰基氧等。
R6中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。另外，R8、R9中的烷基与
R、R’、R1中的烷基同义，R8、R9中的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基同
义。
R7中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义，R7中的芳烷基与R、R’、R1
中的芳烷基同义。
R6与R7相结合形成的环中可以进一步含有氧原子、硫原子或可以
具有取代基的氮原子的杂环基团，例如咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁
唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氢吡啶-2-基、3，4，
5，6-四氢嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-
基、或者可以具有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、苯
基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑
-2-基等。其中，卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳烷基与R、R’、
R1中所示的基团同义。
另外，上述可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷
基、卤代烷基等。其中，烷基、芳烷基、卤代烷基与R、R’、R1中所示
的基团同义。
R10、R11中的羟基烷基是1～3个羟基取代碳原子数1～6个的直链
状或支链状烷基得到的基团，例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3
-羟丙基、4-羟丁基等。
R10、R11中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义，R10、R11中的卤代烷
基、烷氧基羰基与R、R’、R1中所示的基团同义，R10、R11中的芳烷基
与R、R’、R1中的芳烷基同义。
R10、R11相结合形成的环烷基也与R、R’、R1中的环烷基同义。
L中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。
L中的氨基烷基是氨基取代碳原子数1～6的直链状或支链状烷基
得到的基团，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙
基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中的单·二烷基氨基烷基是被碳原子数1～4个的烷基单或二取
代的氨基烷基，表示甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、
二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、
二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中的氨基甲酰基烷基是氨基甲酰基取代碳原子数1～6个的直链
状或支链状烷基得到的基团，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙
基、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基丁基、
5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等。
L中的邻苯二甲酰亚氨基烷基是邻苯二甲酰胺亚氨基取代碳原子数
1～6个的直链状或支链状的烷基得到的基团，例如邻苯二甲酰亚氨基
甲基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、1-邻苯二甲酰亚氨基乙基、3-邻
苯二甲酰亚氨基丙基、4-邻苯二甲酰亚氨基丁基、5-邻苯二甲酰亚
氨基戊基、6-邻苯二甲酰亚氨基己基等。
B中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。
B中的烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基同义。
B中的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基同义。
B中的芳烷氧基与R3、R4中的芳烷氧基同义。
B中的氨基烷基与L中的氨基烷基同义。
B中的羟基烷基与R10、R11中的羟基烷基同义。
B中的烷酰氧基烷基是具有碳原子数2～6的烷酰基部分的烷酰氧
基取代碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基得到的基团，例如乙酰
氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧
基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、戊酰氧基乙
基、新戊酰氧基乙基等。
B中的烷氧基羰基烷基是具有碳原子数1～6个的烷氧基部分的烷
氧基羰基取代碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基得到的基团，例
如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰
基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、
叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基
乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基乙基、丁氧
基羰基乙基、异丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基
乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2、Q3中的卤素与R、R’、R1中的卤素同义。Q1、Q2中的芳烷
氧基与R3、R4中的芳烷氧基同义。
Q3中的烷氧基与R、R’、R1中的烷氧基同义。
W、X、Y中的亚烷基是碳原子数1～6个的直链状或支链状亚烷基，
表示亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六
亚甲基等。
Y中的亚烯基是碳原子数2～6个的直链状或支链状的亚烯基，例
如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
Rb中的烷基与R、R’、R1中的烷基同义。
Rb中的芳烷基与R、R’、R1中的芳烷基同义。
Rb中的氨基烷基与L中的氨基烷基同义。
Rb中的单·二烷基氨基烷基与L中的单·二烷基氨基烷基同义。
Rc中的含氮杂环在单环的场合表示吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、吡
唑、三唑，稠合环的场合表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、
1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶等)、吡唑并吡
啶(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶、1H-吡唑并〔4，3-b〕吡啶等)、咪唑
并吡啶(1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并〔2，3-d〕
嘧啶、1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，4-d〕嘧啶等)、吡
唑并嘧啶(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶、吡唑并〔1，5-a〕嘧啶、1H-
吡唑并〔4，3-d〕嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并〔1，2-a〕嘧啶、1H-
咪唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5
-三嗪、吡咯并〔2，1-f〕-1，2，4-三嗪等)、吡唑并三嗪(吡唑并
〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并
〔4，5-b〕吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、1，
2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶、1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、
噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并哒嗪(吡啶并〔2，3-c〕哒嗪等)、吡啶
并吡嗪(吡啶并〔2，3-b〕吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并〔2，3-d〕嘧
啶、吡啶并〔3，2-d〕嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶、
嘧啶并〔5，4-d〕嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并〔2，3-d〕嘧啶等)、
萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并〔1，5-a〕嘧啶等)、噻吩
并吡啶(噻吩并〔2，3-b〕吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并〔2，3-d〕嘧
啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并〔4，5-b〕吡啶、噻唑并〔5，4-b〕吡啶等)、
噻唑并嘧啶(噻唑并〔4，5-d〕嘧啶、噻唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、噁唑
并吡啶(噁唑并〔4，5-b〕吡啶、噁唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噁唑并嘧
啶(噁唑并〔4，5-d〕嘧啶、噁唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋
喃并〔2，3-b〕吡啶、呋喃并〔3，2-b〕吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并
〔2，3-d〕嘧啶、呋喃并〔3，2-d〕嘧啶等)、2，3-二氢吡咯并吡啶(2，
3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，2-b〕
吡啶等)、2，3-二氢吡咯并嘧啶(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-d〕
嘧啶、2，3-二氢-1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶等)、5，6，7，8-四
氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶、5，6，7，
8-四氢喹啉等，这些环形成加氢的芳香族环时，环中的碳原子也可以
是羰基，例如2，3-二氢-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氢-2，3-
二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氢-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8
-四氢-7-氧代-1，8-萘啶等也包括在内。
另外，这些环也可以被卤素、烷基、烷氧基、芳烷基、卤代烷基、
硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲酰基、酰基、氨基烷基、单或二烷
基氨基烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单·二烷基
氨基甲酰基、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、
乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以具有取代基的肼基等
取代基取代。
其中，可以具有取代基的肼基的取代基例如烷基、芳烷基、硝基、
氰基等，烷基、芳烷基与R、R’、R1中的烷基、芳烷基同义，例如甲基
肼基、乙基肼基、苯甲基肼基等。
作为通式(I)表示的化合物，具体可以列举下述化合物。
(1)4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(2)1-苯甲氧基羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(3)1-苯甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(5)〔3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羟丙基〕-4-(4
-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(6)4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(7)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢
吡啶
(8)3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(9)1-苯甲基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(10)1-(2-(4-苯甲氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶
基)-N-苯甲基氨基甲酰基)吡啶
(11)1-甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(12)4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(13)1-异丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(16)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(17)1-(2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰
基)哌啶
(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰
基)哌啶
(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)
哌啶
(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(22)1-〔2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪-
6-基)苯基)乙基〕-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(23)1-(4-(4，5-二氢-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基
氨基甲酰基)哌啶
(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(26)1-烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(27)1-异烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲
酰基)哌啶
(29)1-乙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(30)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰
基)哌啶
(31)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰
基)哌啶
(32)1-(1-(4-羟基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲
酰基)哌啶
(33)1-(1-(4-苯甲氧基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨
基甲酰基)哌啶
(34)1-(2-(4-羟基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰
基)哌啶
(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-4-(4-吡啶基氨
基甲酰基)哌啶
(36)1-(1-甲基-2-(4-羟基苯基)-2-羟乙基)-4-(2-
吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(37)1-肉桂酰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(38)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)
哌啶
(39)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)
哌啶
(40)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)
哌啶
(41)1-(2-苯基乙基)-4-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，
N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶
(42)1-苯甲氧基羰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)
哌啶
(44)1-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)
氨基甲酰基〕哌啶
(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氢吡
啶
(46)1-烟酰基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(47)1-〔2-(4-氟苯甲酰基)乙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰
基)哌啶
(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羰基)-4-
(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(49)1-(4-硝基苯甲基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(51)1-苯甲氧基羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(53)1-(2-氯烟酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(55)1-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰
基)哌啶
(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羟基肉桂酰基)-4-(4-吡啶基
氨基甲酰基)哌啶
(57)1-氨基甲酰基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(58)1-苯甲氧基羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌
啶
(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(60)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)
环己烷
(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(62)反式-4-甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己
烷
(64)N-苯亚甲基-反式-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己基甲胺
(65)反式-4-苯甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己
烷
(66)反式-4-异丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己
烷
(67)反式-4-烟酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(68)反式-4-环己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己
烷
(69)反式-4-苯甲氧甲酰氨基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己
烷
(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(71)反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环
己烷
(72)反式-4-氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲
酰基)环己烷
(73)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-环己烷甲
酸
(74)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶
基氨基甲酰基)环己烷
(75)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶
基氨基甲酰基)环己烷
(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰
基)环己烷
(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰
基)环己烷
(78)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶
基氨基甲酰基)环己烷
(79)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶
基氨基甲酰基)环己烷
(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰
基)环己烷
(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰
基)环己烷
(82)反式-4-(4-氯苯甲酰基)氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基
甲酰基)环己烷
(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(84)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)
环己烷
(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(86)反式-4-(N-苯甲基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基
氨基甲酰基)环己烷
(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(88)反式-4-氨基甲基-1-〔(3-羟基-2-吡啶基)氨基甲酰基〕
环己烷
(89)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)
环己烷
(90)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-〔(3-苯甲氧基-2-吡啶
基)氨基甲酰基〕环己烷
(91)反式-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)
环己烷
(92)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨
基甲酰基)环己烷
(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)
环己烷
(94)4-(反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基环己基羰基)氨基-2，6
-二甲基吡啶-N-氧化物
(95)4-(反式-4-氨基甲基环己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡
啶-N-氧化物
(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)
环己烷
(97)反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基
甲酰基)环己烷
(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲
酰基)环己烷
(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环
己烷
(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基
甲酰基)环己烷
(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环
己烷
(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲
酰基)环己烷
(103)反式-4-苯甲基氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶基
氨基甲酰基)环己烷
(104)反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-
吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(105)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨
基甲酰基)环己烷
(106)反式-4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基
氨基甲酰基)环己烷
(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰
胺
(108)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲
基环己烷甲酰胺
(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4
-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(110)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-
氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(111)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲
基环己烷甲酰胺
(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4
-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(113)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-
氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙
基)环己烷甲酰胺
(115)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲
基环己烷甲酰胺
(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4
-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(117)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-
氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰
胺
(120)反式-N-(7H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-6-基)-4-氨基甲
基环己烷甲酰胺
(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-基)-
4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(122)反式-N-(1-苯甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)
-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(124)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲
基环己烷甲酰胺
(125)反式-N-(4-哒嗪基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(126)反式-N-(7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲
基环己烷甲酰胺
(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰
胺
(128)反式-N-(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环
己烷甲酰胺
(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-
基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)
-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(131)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-
氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲
基环己烷甲酰胺
(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己
烷甲酰胺
(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1
-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(135)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)
-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)
-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(137)反式-N-苯甲基-N-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-
(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(138)反式-N-(2-叠氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲
酰胺
(139)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)
-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(140)反式-N-(2，3-二氢-1H-吡唑并〔2，3-b〕吡啶-4-基)
-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷
甲酰胺
(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕
吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(142)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲
基环己烷甲酰胺
(143)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲
基环己烷甲酰胺
(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(145)反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(胍
基甲基)环己烷甲酰胺
(146)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-
咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(147)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)
-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰
胺
(149)反式-N-(1-苯甲氧基甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4
-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(150)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-
苯甲基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(151)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-
苯基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(152)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-
丙基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(153)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-
辛基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(154)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)
-4-(2-苯甲基-3-乙基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(155)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(咪唑
-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(156)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(噻唑
-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲
酰胺
(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺
(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苯甲氧基苯甲酰胺
(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺
(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3
-硝基苯甲酰胺
(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基
乙基)苯甲酰胺
(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3
-氯苯甲酰胺
(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺
(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4
-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4
-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(167)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲
酰胺
(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺
(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3
-氟苯甲酰胺
(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺
(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羟基苯甲酰胺
(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲酰胺
(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺
(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲
酰胺
(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲
酰胺
(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2
-氯苯甲酰胺
(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4
-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺
(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4
-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺
(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2
-硝基苯甲酰胺
(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3
-乙氧基苯甲酰胺
(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-
基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-
基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺
(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3
-羟基苯甲酰胺
(185)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3
-硝基苯甲酰胺
(186)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-
胍基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(187)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-
氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺
(188)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺
(189)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-
氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(190)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-
胍基乙基)苯甲酰胺
(191)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2
-羟基乙基)苯甲酰胺
(192)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3
-硝基苯甲酰胺
(193)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(194)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(195)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-
4-哌啶甲酰胺
(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-
4-哌啶甲酰胺
(197)N-(2，3-二氢-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-
哌啶甲酰胺
(198)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙
基)-4-哌啶甲酰胺
(199)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-咪基-4-哌
啶甲酰胺
(200)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙
基)-4-哌啶甲酰胺
(201)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-苯甲基-4-
哌啶甲酰胺
(202)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙
基)-4-哌啶甲酰胺
(203)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基苯
基)-4-哌啶甲酰胺
优选例如化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、
(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)和
(179)。
另外，作为本发明的具有Rho激酶抑制活性的化合物使用的化合
物也可以是可药用的酸加成盐，这种酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无
机酸，甲磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、枸橼酸、酒石酸、水杨酸
等有机酸。另外，具有羧基的化合物也可以与钠、钾、钙、镁、铝等
金属成盐，或与赖氨酸等氨基酸成盐。而且，其1水合物、2水合物、
1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物等也包
括在本发明内。
通式(I)表示的化合物可以按照特开昭62-89679号、特开平3
-218356号、特开平5-194401号、特开平6-41080号、WO95/28387
号和WO98/06433号等记载的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物存在光学异构体、其外消旋
体或顺-反异构体时，在本发明中这些物质均可以使用，这些异构体
可以按照常规方法分离，或使用各种异构体原料制备。
具有Rho激酶抑制活性的化合物，特别是通式(I)表示的化合物、
其异构体和/或其可药用的酸加成盐对于以人为首的牛、马、狗、小鼠、
大鼠等哺乳动物具有肝星形细胞的活化抑制作用、肝组织的纤维化抑
制作用等各种作用，因此能够理想地用于肝星形细胞的活化抑制剂以
及肝炎、肝纤维病、肝硬化、肝癌等肝脏疾病的预防·治疗药、肝星
形细胞活化引起的肝脏疾病的预防·治疗药。
使用具有Rho激酶抑制活性的化合物作为药物时，可以作为一般
的药物制剂进行配制，可以口服或非口服给药。
例如，可以作为上述具有Rho激酶抑制活性的化合物与可药用的
载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、
溶解助剂等)混合得到的药物组合物或片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、
胶囊剂、糖锭剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、悬浊剂、注射剂(溶液剂、
悬浊剂等)、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、眼软膏等制剂，以
适于口服或非口服的形态进行配制。
制成固体制剂时，使用添加剂，例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-
甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉类、琼脂、海藻酸盐类、壳多糖类、
壳聚糖类、果胶类、西黄蓍胶类、阿拉伯胶类、明胶类、胶原类、酪
蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡
咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸
氢钠、硬脂酸镁、滑石等。而且，片剂必要时可以制成实施了常规包
衣的片剂，例如糖衣片、肠溶性包衣片、膜包衣片或二层片、多层片。
制成半固体制剂的场合，使用动植物性油脂(橄榄油、玉米油、
蓖麻油等)、矿物性油脂(凡士林、白凡士林、固体石蜡等)、蜡类(霍
霍巴油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、部分合成或全合成甘油脂肪酸酯(月
桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸等)。
作为这些物质的市售品的实例，例如Witepsol(Dynamitnovel公
司生产)、Farmazol(日本油脂社生产)等。
制成液体制剂时，添加剂例如氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、
橄榄油、丙二醇、乙醇等。特别是制成注射剂时，使用无菌的水溶液，
例如生理盐水；等渗液；油性液，例如芝麻油、大豆油。另外，必要
时也可以同时使用适当的悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠；非离子表面
活性剂；溶解助剂，例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。而且，制成滴眼
剂时，使用水性溶液剂或水溶液，特别是无菌的注射用水溶液。该滴
眼用溶液剂中也可以适当添加缓冲剂(用于减小刺激的硼酸盐缓冲剂、
乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂等)、等渗剂、溶解助剂、保存剂、增粘
剂、螯合剂、pH调节剂(pH通常优选调节至约6～8.5)、芳香剂等各
种添加剂。
这些制剂中的有效成分即具有Rho激酶抑制活性的化合物的量为
制剂的0.1～100重量％，优选1～50重量％。给药量可以根据患者的
症状、体重、年龄等变化，通常口服给药时，优选成人每日1～500mg
左右，一次或分数次给药。
实施例
以下，结合制剂配方例和药理作用更具体地说明本发明，但是本
发明并不受其任何限定。
以下，结合制剂配方例说明本发明的药物制剂的配制方法。
为了方便，本发明中使用的化合物也称为本发明化合物。
制剂配方例1：片剂
本发明化合物 10.0mg
乳糖 50.0mg
玉米淀粉 20.0mg
结晶纤维素 29.7mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg
滑石 5.0mg
硬脂酸镁 0.3mg
120.0mg
将本发明化合物、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素混合，使用聚乙
烯吡咯烷酮K30糊液进行捏合，过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，
过24目筛，混合滑石和硬脂酸镁，使用直径7mm的杵，制成1片120mg
的片剂。
制剂配方例2：胶囊剂
本发明化合物 10.0mg
乳糖 70.0mg
玉米淀粉 35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg
滑石 2.7mg
硬脂酸镁 0.3mg
120.0mg
将本发明化合物、乳糖和玉米淀粉混合，使用聚乙烯吡咯烷酮K30
糊液进行捏合，过20目筛造粒。50℃下干燥2小时后，过24目筛，
混合滑石和硬脂酸镁，填充到硬胶囊(4号)中，制成120mg的胶囊剂。
以下，结合试验例说明本发明药物的药理作用。
另外，在以下的试验例中，使用具有Rho激酶抑制活性的化合物
(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)
环己烷2HCl·1H2O(以下，称为Y-27632)。
试验例1：对肝星形细胞的细胞形态的效果
肝星形细胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)由雄性Wistar大鼠
的肝脏按照Friedman等的方法(Friedman S.L，et al.Proc Natl Acad
Sci USA 1985；82：8681-8685)制备。HSC用含有20％胎牛血清(Fetal
Calf Serum；FCS)的Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)
培养，使用3次至8次继代培养的细胞。用于试验的HSC接种在用纤
连蛋白(10μg/ml)处理后的皿中，用含有20％FCS的DMEN培养基培
养24小时后，更换为含有1％FCS的DMEM培养基或者含有Y-27632
(30μM)和1％FCS的DMEM培养基。1小时后，将HSC用3.7％甲醛溶
液固定，在相位差显微镜下观察。结果，未添加Y-27632时，细胞呈
伸展的形态(活化型)，通过添加Y-27632使之呈具有树状突起的纺
锤状形态(非活化型)。其状态如图1～2所示。
试验例2：对肝星形细胞中I型胶原产生的效果
与试验例1同样由大鼠的肝制备HSC，用含有20％FCS的DMEM培
养基培养8日后，更换为不含FCS的DMEM培养基或者含有Y-27632
(30μM)且不含FCS的DMEM培养基。培养48小时后采用ELISA(酶
联免疫吸附测定)法测定培养上清液中含有的I型胶原量(Moshage H，
et al.Hepatology 1990；12：511-518)。结果，Y-27632未添加组为
19.5±3.0μg/μg DNA、Y-27632添加组为8.2±2.3μg/μg DNA，Y-27632
添加组呈显著低的值(p＜0.01，n＝4)。
试验例3：对二甲基亚硝基胺诱发的肝纤维病大鼠的效果
(方法)
对雄性Wistar大鼠由腹腔内给予1％二甲基亚硝基胺(100μl/100g
大鼠体重)，每周3天连日给药，共计4周(合计12次)，制成肝纤维
病模型大鼠。对于Y-27632给药组，从开始给予二甲基亚硝基胺之日
起，连日口服Y-27632(30mg/kg)4周。对照组给予生理盐水。4周
后摘出肝脏，测定组织纤维化的程度以及胶原含量、羟基脯氨酸量。
纤维化的程度如下所述进行测定。也就是说，将摘出肝脏的一部
分用福尔马林溶液固定一夜后，制成石蜡包埋切片，进行马森氏三色
染色。染色图象通过数字照相机(Fujix HC-1000，Fuji Film，Tokyo，
Japan)输入计算机，使用计算机辅助形态测量分析(MacScope，Mitani
corporation，Fukui，Japan)，以染成亮绿色的胶原部分的面积比率
作为纤维化的程度进行测定。
组织胶原量采用Shiba等的方法(Shiba M，et al.Liver，1998，
Jun；18(3)：196-204)如下所述进行测定。也就是说，使用Polytron
PCU-2匀浆机(Kinematica，Luzern，Switzerland)将摘出肝脏的一
部分与33倍量(ml/g)的0.5M醋酸水溶液一起进行匀化。将匀浆冷
冻融解后，进行超声波处理2分钟。酸提取后，在80℃下将含有不溶
性胶原的部分加热处理60分钟，使不溶性胶原转变为水溶性明胶。采
用Sircol胶原分析试剂盒(Biocolor，Belfast，Northern Ireland)
测定明胶量。
羟基脯氨酸量如下所述进行测定。也就是说，使用Polytron PCU-
2匀浆机(Kinematica，Luzern，Switzerland)将摘出肝脏的一部分
与10倍量(ml/g)的生理盐水一起进行匀化。羟基脯氨酸量的测定按
照Fujiwara等的方法(Fujiwara et al.，Anal.Biochem.，1987；166：
72-8)采用高效液相色谱分析系统(SRL Inc.，Tachikawa，Japan)
进行。
(结果)
纤维化的程度对照组(4只)为13.4±2.3％，而Y-27632给药组
(5只)为6.3±0.7％(采用Mann-Whiteney显著性检验p＜0.05)，确
认给予Y-27632可产生显著的纤维化抑制作用。另外，组织中的胶原
含量对照组(4只)为808.5±122.4μg/100mg-大鼠肝重量，而Y-27632
给药组(5只)为601.3±67.7μg/100mg-大鼠肝重量(采用Mann-
Whiteney显著性检验p＜0.05)，确认给予Y-27632可产生显著降低组
织胶原含量的作用。另外，组织中的羟基脯氨酸量对照组(4只)为
59.5±14.1μmol/g-大鼠肝重量，而Y-27632给药组(5只)为
29.8±9.1μmol/g-大鼠肝重量(采用Mann-Whiteney显著性检验
p＜0.05)，确认给予Y-27632可产生显著降低组织羟基脯氨酸量的作
用。
马森氏三色染剂染色后的组织照片如图3～4所示。
工业实用性
根据上述制剂配方例和药理试验，具有Rho激酶抑制活性的化合
物具有肝星形细胞的活化抑制作用以及肝纤维病动物模型的肝纤维化
抑制作用，因此作为肝星形细胞的活化抑制剂以及肝星形细胞活化等
各种主要因素引起的肝脏疾病，例如肝炎、肝纤维病、肝硬化、肝癌
等的预防·治疗剂是有用的。
本申请以在日本申请的平成11年专利申请第120624号为基础，
其内容全部包括在本说明书中。