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一种手性 γ- 内酰胺化合物的合成方法
    技术领域 本发明涉及一系列高光学纯度的 γ- 内酰胺化合物的合成方法， 具体说， 是涉及 一种利用铑催化的不对称加成反应技术合成手性的 γ- 内酰胺化合物的方法。
     背景技术 γ- 内酰胺与 β- 内酰胺结构相比， 在自然界中很少存在， 但是却是许多药物分子 或生物活性分子的重要结构片段。如咯利普兰 (rolipram) 是磷酸二酯酶 IV(PDE IV) 的 抑制剂， 可用于抑郁症， 其抗抑郁作用及耐受性均优于三环类抗抑郁药， 且无抗胆碱能效， 对重度、 轻度或非典型抑郁症患者都有较好疗效及安全性。与此同时， γ- 内酰胺又是合成 γ- 氨基丁酸的重要前体。γ- 氨基丁酸 (GABA) 广泛分布于动植物体内是目前研究较为深 入的一种重要的抑制性神经递质， 参与多种代谢活动， 具有很高的生理活性， 许多 γ- 氨基 丁酸化合物都是重要的药物分子。如巴氯芬 (Baclofen) 降低脊髓单突触或多突触的反射 电位及脊髓后根与后根间的反射电位， 产生骨骼肌松弛作用， 是临床上重要的骨骼肌松弛 药物。因此， 对于 γ- 内酰胺化合物的合成， 尤其是手性合成， 一直以来备受化学家们的关 注。
     有机金属试剂对不饱和五元内酰胺的加成， 是非常有效地合成一类 4 位取代的 γ- 内酰胺的方法， 可以高效合成如咯利普兰和巴氯芬等重要的药物分子。 但是上述研究直 到 2006 年才由 He 等人报道了采用手性膦配体铑络合物进行了相应的研究， 但是反应的产 率和选择性都不够理想 (WO 2006081562A2)。这可能是因为五元内酰胺结构活性比较低， 且通常对五元环的加成反应取得高对映选择性比较困难所致。近几年来， 手性二烯配体的 出现， 在许多过渡金属催化反应中体现出了独特的优势， 尤其在一些铑催化的不对称反应 中， 比常规的手性膦配体具有更高的反应活性和选择性， 但利用这一新型手性配体合成手 性 γ- 内酰胺化合物， 至今未见有关报道。发明内容 本发明的目的是提供一种利用铑催化的不对称加成反应技术合成手性 γ- 内酰 胺化合物的方法， 以获得一系列高光学活性的 γ- 内酰胺化合物， 满足一系列手性药物的 关键中间体的制备需求。
     本发明提供的的手性 γ- 内酰胺化合物的合成方法， 是由化合物 1 与有机硼酸化 合物、 手性烯烃配体、 铑催化剂前体及添加剂， 在有机溶剂与水组成的混合溶剂中， 在 40 ～ 90℃进行不对称催化加成反应 0.5 ～ 48 小时， 其反应通式如下 ：
     所述的有机硼酸化合物选自下列结构中的一种 ：
     所述的手性烯烃配体具有如下结构 ：
     所述的铑催化剂前体为一价铑络合物 ； 所述的添加剂为有机碱、 无机碱或无机酸 ； 所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、 芳香烃类溶剂、 醚类溶剂、 酮类溶剂或醇类溶剂； 其中 ：
     R1 ＝ C1-6 烷基、 C3-6 环烷基、 R3 或 R4 取代的苯基、 R5 取代的烯基、 杂芳基、 苯环被 R6 取代的苄基、 C(O)R7 或者 C(O)OR8 ；
     R2 ＝ R3 或 R4 取代的苯基、 杂芳基、 1- 萘基或者 2- 萘基 ； 3 4
     R 或 R ＝ H、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 三氟甲基、 硝基、 氰基或者卤素 ； 5
     R ＝ C1-6 烷基或者苄基 ；
     R6 ＝ H、 C1-6 烷基或者 C1-6 烷氧基 ； 7 8
     R 或 R ＝ C1-6 烷基、 C3-6 环烷基或者苯环被 R6 取代的苄基 ；
     R9 ＝ R10 或 R11 取代的苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 杂芳基、 苄基、 全氟磺酸基或者二芳基 膦基 ；
     R10 或 R11 ＝ H、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 三氟甲基、 硝基、 氰基或者卤素。
     所述的铑催化剂前体优选一价单烯烃铑络合物， 其中的单烯烃优选为乙烯、 环戊 烯、 环己烯或环辛烯， 例如 ： [RhCl(C2H4)2]2、 [Rh(OH)(C2H4)2]2 或者 [Rh(CH3COO)(C2H4)2]2 等。
     所述的有机碱优选三乙胺 (TEA)、 氮甲基吗啡啉 (NMP)、 二异丙基乙基胺或者吡 啶。
     所述的无机碱优选氢化钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氟化钾或者磷酸钾。
     所述的无机酸优选氟氰化钾。
     所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷氯仿、 甲苯、 四氢呋喃、 1， 4- 二氧 六环或丙酮。
     所述的混合溶剂是由有机溶剂与水按体积比为 0 ～ 1 ∶ 1 组成。
     所述的卤素优选 F、 Cl 或者 Br。
     所述的杂芳基优选呋喃基、 噻吩基或者吡啶基。
     所述的不对称催化加成反应的温度优选 50 ～ 60℃， 反应时间优选 5 ～ 10 小时。
     所述的化合物 1 与有机硼酸化合物、 铑催化剂前体、 手性烯烃配体及添加剂间的
     摩尔比优选为 1 ∶ 1.5 ～ 3 ∶ 0.01 ～ 0.05 ∶ 0.01 ～ 0.05 ∶ 0.5 ～ 3。
     所述的手性 γ- 内酰胺化合物的结构式为 ： 其中的 R1 和 R2 同上所述， * 标记的立体异构中心具有 R 或 S 构型。
     与现有技术相比， 本发明具有的有益效果如下 ：
     首次实现了利用铑催化的不对称加成反应技术， 一步合成获得一系列高光学活性 的 γ- 内酰胺化合物， 反应步骤短， 产率高， 选择性好， 且反应产物通过简单转化就可用于 合成一系列具有重要生物活性的医药中间体。
     具体实施方法
     下面通过实施例详述本发明， 但本发明并不限于下述的实施例。
     实施例 1 ～ 4
     在 氩 气 保 护 下 加 入 R1 ＝ Boc( 叔 丁 氧 羰 基 ) 的 化 合 物 1(0.2mmol)， 苯基硼酸 (0.4mmol)， 1.2mg 铑催化剂前体 [RhCl(C2H4)2]2(0.0045mmol)， 1.6mg 手性烯烃配体 L1*， 2ml 甲苯， 室温下搅拌 15min ； 再加入 0.2ml 摩尔浓度为 4mol/L 的 KHF2 水溶液， 按表 1 所
     示的温度进行搅拌反应 ； 当 TLC 监测 【展开剂 ： 乙酸乙酯 / 石油醚＝ 1/4 ； 显色方式 ： 碘染】 反应完成后， 用乙酸乙酯萃取三次， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠固体干燥 ； 在 40℃减压浓缩， 柱层析 (PE/EA ＝ 6/1， 洗脱 )， 得到的白色固体即为手性 γ- 内酰胺化合 物 -(R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 苯基 -2- 吡咯烷酮 (2a) ：
     [α]D27-5.6(c 0.83CHCl3)for 98.2％ ee ； 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.54(s， 9H)， 2.72(dd， J ＝ 10Hz， 17.6Hz， 1H)， 2.90(dd， J ＝ 8.4Hz， 17.2Hz， 1H)， 3.49-3.58(m， 1H)， 3.69(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.0Hz， 1H)， 4.16(dd， J＝ 8.4Hz， 10.4Hz， 1H)， 7.24-7.30(m， 3H)， 7.34-7.38(m， 2H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： 628.00， 36.38， 40.27， 53.08， 83.01， 126.72， 127.40， 128， 96， 140.57， 149.88， 172.94 ；
     EI-MS m/z( ％ ) ： 261(2.62 ，M +) ， 206(51.68) ， 188(22.00) ， 162(23.42) ， 161(33.19)， 104(100)， 103(20.69)， 57(84.60)， 41(24.69) ；
     HRMS(EI)calcd for C15H19NO3261.1365， found 261.1369 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 10.7min(S)， 12.3min(R)。
     注：
     所 用 的 R1 ＝ Boc( 叔 丁 氧 羰 基 ) 的 化 合 物 1 的 合 成 方 法 参 见 于 【Tetrahedron-Asymmetry】 1992， 3， 1035 ；
     所用的苯基硼酸和铑催化剂前体 [RhCl(C2H4)2]2 是从 Aldrich 公司购买而得 ； 所用的手性烯烃配体 L1* 的结构式如下 ：
     该配体的合成方法参见于 【J.Am.Chem.Soc.】 2007， 129， 5336。
     表 1 不同反应温度对本发明所述方法的影响实施例 1 2 3 4 反应温度 (℃ ) 60 50 40 室温 反应时间 ( 小时 ) 6 10 24 24 产率 (％ ) 99 99 52 ＜ 10 ee 值 (％ ) 97 97 97 97由表 1 结果可见 ： 当反应温度为 50 ～ 60℃时， 反应时间只需 6 ～ 10 小时， 即可使 产率达到 99％， ee 值达到 97％。
     实施例 5 ～ 9
     将实施例 1 中的有机溶剂 - 甲苯替换为表 2 中所示的有机溶剂， 其余内容同实施 例 1， 考察不同有机溶剂对本发明所述方法的影响。
     表 2 不同有机溶剂对本发明所述方法的影响
     实施例 1 5 6 7 8 9
     有机溶剂 甲苯 四氢呋喃 1， 4- 二氧六环 二氯甲烷 1， 2- 二氯乙烷 丙酮反应时间 ( 小时 ) 6 10 8 24 24 24产率 (％ ) 99 99 99 81 87 79ee 值 (％ ) 97 98 98 96 96 97由表 2 结果可见 ： 当有机溶剂为甲苯、 四氢呋喃或 1， 4- 二氧六环时， 反应时间只需 6 ～ 10 小时， 即可使产率达到 99％， ee 值达到 97％～ 98％。
     实施例 10 ～ 14将实施例 1 中的添加剂 -KHF2 替换为表 3 中所示的添加剂， 其余内容同实施例 1， 考察不同添加剂对本发明所述方法的影响。
     表 3 不同添加剂对本发明所述方法的影响
     实施例 1 10 11 12 13 14
     添加剂 KHF2 K3PO4 KOH KF Et3N DIPEA反应时间 ( 小时 ) 6 24 24 6 6 8产率 (％ ) 99 65 58 98 99 98ee 值 (％ ) 97 81 71 95 98 98由表 3 结果可见 ： 当添加剂为 KHF2、 KF、 Et3N 或 DIPEA 时， 反应时间只需 6 ～ 8 小 时， 即可使产率达到 98％～ 99％， ee 值达到 95％～ 98％。
     实施例 15 ～ 24
     将实施例 1 中的手性烯烃配体 L1* 替换为表 4 中所示的手性烯烃配体， 其余内容 同实施例 1， 考察不同手性烯烃配体对本发明所述方法的影响。
     表 4 不同手性烯烃配体对本发明所述方法的影响
     实施例 1 15 16 17 18 19 20 21
     手性烯烃配体 L1* L2* L3* L4* L5* L6* L7* L8*反应时间 ( 小时 ) 6 5 5 5 6 24 8 6产率 (％ ) 99 99 99 99 99 40 99 98ee 值 (％ ) 97 69 96 94 96 94 88 96由表 4 结果可见 ： 当手性烯烃配体为 L1*、 L3*、 L4*、 L5* 或 L8* 时， 反应时间只需 5 ～6 小时， 即可使产率达到 98％～ 99％， ee 值达到 94％～ 97％。 *
     所用的手性烯烃配体 L 的结构式如下 ：
     注： 上述手性烯烃配体的合成方法参见于 【J.Am.Chem.Soc】 2007， 129， 5336。
     实施例 25 ～ 40
     将实施例 1 中的苯基硼酸的苯基替换为表 5 中所示的取代基， 其余内容参照实施 例 1， 考察不同有机硼酸化合物对本发明所述方法的影响。
     表 5 不同有机硼酸化合物对本发明所述方法的影响
     其中的 I 为 ：
     注： 上述有机硼酸化合物的合成方法参见于 【Tetrahedron】 2006， 62， 4907。 (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 对甲氧基苯基 -2- 吡咯烷酮 (2b) ：
     [α]D27-0.4(c 0.89CHCl3)for 98.0％ ee ；1H NMR(400MHz ， CDCl3) ： δ 1.53(s ， 9H) ， 2.67(dd ， J ＝ 10.4Hz ， 17.2Hz ， 1H) ， 2.87(dd， J ＝ 8Hz， 16.8Hz， 1H)， 3.44-3.53(m， 1H)， 3.64(dd， J ＝ 8.8Hz， 10.4Hz， 1H)， 3.8(s， 3H)， 4.13(dd， J ＝ 8Hz， 10.4Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.16(d， J ＝ 8.4Hz， 2H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ27.94， 35.66， 40.40， 53.27， 55.23， 82.87， 114.27， 127.68， 132.44， 149.84， 158.79， 173.05 ；
     EI-MS m/z(％ ) ： 291(3.70， M+)， 191(35.73)， 134(100)， 57(28.09) ；
     HRMS(EI)calcd for C16H21NO4291.1471， found 291.1465 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 17.4min(S)， 20.5min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 对甲基苯基 -2- 吡咯烷酮 (2c) ：
     [α]D27-1.3(c 0.95CHCl3)for 98.3％ ee ； 1
     H NMR(400MHz ， CDCl3) ： δ 1.53(s ， 9H) ， 2.34(s ， 3H) ， 2.69(dd ， J ＝ 10.0Hz ， 17.6Hz， 1H)， 2.87(dd， J ＝ 8.8Hz， 17.6Hz， 1H)， 3.45-3.54(m， 1H)， 3.66(dd， J ＝ 8.8Hz， 10.4Hz， 1H)， 4.13(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.8Hz， 1H)， 7.12-7.18(m， 4H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ20.91， 27.95， 36.01， 40.32， 53.18， 82.89， 126.56， 129.55， 137.04， 137.48， 149.85， 173.06 ；
     EI-MS m/z(％ ) ： 275(12.98， M+)， 175(43.17)， 118(100)， 117(39.81)， 57(48.02) ；
     HRMS(EI)calcd for C16H21NO3275.1521， found 275.1523 ；
     HPLC ： Chiracel OD-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/
     i-propanol ＝ 90/10 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 17.3min(R)， 19.5min(S)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 间甲氧基苯基 -2- 吡咯烷酮 (2d) ：
     [α]D27-3.5(c 0.91CHCl3)for 97.8％ ee ； 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.54(s， 9H)， 2.71(dd， J ＝ 10Hz， 17.2Hz， 1H)， 2.88(dd， J ＝ 8.8Hz， 17.6Hz， 1H)， 3.46-3.55(m， 1H)， 3.68(dd， J ＝ 8.8Hz， 10.4Hz， 1H)， 3.81(s， 3H)， 4.15(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.8Hz， 1H)， 6.77-6.84(m， 3H)， 7.26-7.30(m， 1H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ27.93， 36.29， 40.12， 52.91， 55.15， 82.92， 112.27， 112.88， 118.84， 129.96， 142.11， 149.78， 159.94， 172.85 ； +
     EI-MS m/z(％ ) ： 291(30.69， M )， 191(56.99)， 134(100)， 57(49.23) ；
     HRMS(EI)calcd for C16H21NO4291.1471， found 291.1470 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ；
     flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 14.1min(S)， 16.5min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 间甲基苯基 -2- 吡咯烷酮 (2e) ：
     [α]D27-4.8(c 0.90CHCl3)for 98.2％ ee ； 1
     HNMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.54(s， 9H)， 2.36(s， 3H)， 2.71(dd， J ＝ 10Hz， 17.2Hz， 1H)， 2.88(dd， J ＝ 8.4Hz， 17.2Hz， 1H)， 3.45-3.54(m， 1H)， 3.68(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.4Hz， 1H)， 4.14(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.8Hz， 1H)， 7.03-7.11(m， 3H)， 7.23-7.26(m， 1H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ21.31， 27.92， 36.22， 40.20， 53.06， 82.86， 123.66， 127.40， 128.04， 128.76， 138.57， 140.46， 149.80， 173.00 ； +
     EI-MS m/z(％ ) ： 275(11.97， M )， 175(44.15)， 118(100)， 117(37.35)， 57(56.05) ；
     HRMS(EI)calcd for C16H21NO3275.1521， found 275.1523 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 8.8min(S)， 9.6min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 邻甲氧基苯基 -2- 吡咯烷酮 (2f) ：
     [α]D27-25.0(c 0.85CHCl3)for 99.1％ ee ； 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.53(s， 9H)， 2.80-2.83(m， 2H)， 3.69-3.77(m， 2H)， 3.84(s， 3H)， 4.08-4.12(m， 1H)， 6.89-6.96(m， 2H)， 7.15-7.17(m， 1H)， 7.25-7.29(m， 1H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ27.99， 31.63， 38.60， 51.71， 55.21， 82.71， 110.73， 120.67， 127.39， 128.45， 128.55， 150.11， 157.37， 173.81 ； +
     EI-MS m/z( ％ ) ： 291(12.20 ， M )， 219(21.97) ， 134(56.00) ， 118(62.77) ， 117(42.48)， 91(38.70)， 57(100) ；
     HRMS(EI)calcd for C16H21NO4291.1471， found 291.1476 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 10.0min(S)， 11.9min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 邻甲基苯基 -2- 吡咯烷酮 (2g) ：[α]D27-16.7(c 0.88CHCl3)for 99.2％ ee ； 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.54(s， 9H)， 2.36(s， 3H)， 2.69(dd， J ＝ 8.8Hz， 17.2Hz， 1H)， 2.88(dd， J ＝ 8.0Hz， 17.2Hz， 1H)， 3.68-3.78(m， 2H)， 4.10(dd， J ＝ 7.2Hz， 10.0Hz， 1H)， 7.18-7.24(m， 4H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ19.51， 27.90， 32.11， 39.71， 52.33， 82.88， 124.83， 126.61， 127.04， 130.69， 135.77， 138.71， 149.83， 172.99 ； +
     EI-MS m/z(％ ) ： 275(0.32， M )， 219(44.24)， 118(82.85)， 117(49.99)， 57(100) ；
     HRMS(EI)calcd for C16H21NO3275.1521， found 275.1527 ；
     HPLC ： Chiracel OD-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 90/10 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 16.3min(S)， 17.9min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4-(1- 萘基 )-2- 吡咯烷酮 (2h) ：
     [α]D27-76.2(c 0.88CHCl3) for 99.4％ ee ；12101979378 A CN 101979383
     1说明书10/16 页H NMR(400MHz ， CDCl 3) ： δ 1.53(s ， 9H) ， 2.90(dd ， J ＝ 7.2Hz ， 17.2Hz ， 1H) ， 3.05(dd， J ＝ 8.8Hz， 17.6Hz， 1H)， 3.83-3.89(m， 1H)， 4.27-4.33(m， 2H)， 7.40-7.59(m， 4H)， 7.80(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.4Hz， 1H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ28.07， 31.92， 39.70， 52.53， 83.18， 122.59， 125.55， 125.98， 126.64， 128.09， 129.29， 131.36， 134.13， 136.35， 150.07， 173.04 ； +
     EI-MS m/z( ％ ) ： 311(20.86 ，M ) ， 211(45.60) ， 154(100) ， 153(56.17) ， 152(28.85)， 134(22.02)， 57(29.37) ；
     HRMS(EI)calcd for C19H21NO3311.1521， found 311.1528 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 17.4min(S)， 18.4min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4-(2- 萘基 )-2- 吡咯烷酮 (2i) ：
     [α]D26+4.6(c 0.89CHCl3)for 97.8％ ee ； 1
     H NMR(400MHz ， CDCl 3) ： δ 1.55(s ， 9H) ， 2.83(dd ， J ＝ 9.6Hz ， 17.2Hz ， 1H) ， 2.98(dd， J ＝ 8.4Hz， 17.2Hz， 1H)， 3.68-3.74(m， 1H)， 3.80(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.0Hz， 1H)， 4.23(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.4Hz， 1H)， 7.35-7.37(m， 1H)， 7.46-7.52(m， 2H)， 7.67(s， 1H)， 7.79-7.86(m， 3H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ28.00， 36.42， 40.18， 52.99， 83.05， 124.68， 125.36， 126.04， 126.50， 127.63， 128.87， 128.87， 132.57， 133.36， 137.90， 149.91， 172.92 ； +
     EI-MS m/z(％ ) ： 311(21.66， M )， 211(42.60)， 154(100)， 153(25.57) ；
     HRMS(EI)calcd for C19H21NO3311.1521， found 311.1516 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 28.7min(S)， 33.5min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4-(3- 环戊基氧基 -4 甲氧基苯基 )-2- 吡咯烷酮 (2j) ：
     [α]D26-3.6(c 0.89CHCl3)for 97.4 ％ ee， After recrystallization， [α] 26 25 [lit. ： [α]D -4.6(c 1.00， CHCl3)for 98％ ee in the D -4.1(c 1.00CHCl3)for99.3％ ee， R-isomer ； J.Am.Chem.Soc.2002， 13394.] ； 1
     H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) ： δ 1.54(s ， 9H) ， 1.57-1.63(m ， 2H) ， 1.81-1.96(m ，
     6H)， 2.67(dd， J ＝ 9.6Hz， 17.2Hz， 1H)， 2.87(dd， J ＝ 8.4Hz， 172Hz， 1H)， 3.41-3.49(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 8.8Hz， 10.8Hz， 1H)， 3.83(s， 3H)， 4.12(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.4Hz， 1H)， 4.74-4.77(m， 1H)， 6.74-6.77(m， 2H)， 6.83-6.85(m， 1H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl 3) ： δ23.89， 27.93， 32.70， 35.98， 40.46， 53.28， 56.06， 80.57， 82.91， 112.29， 113.73， 118.71， 132.96， 147.93， 149.36， 149.86， 173.05 ； +
     EI-MS m/z(％ ) ： 375(5.23， M )， 207(86.59)， 150(100)， 134(30.30)， 124(59.34)， 109(27.13)， 57(31.72)， 41(40.25) ；
     HRMS(EI)calcd for C21H29NO5375.2046， found 375.2045 ；
     HPLC ： Chiracel OD-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 19.5min(R)， 26.0min(S)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 对三氟甲基苯基 -2- 吡咯烷酮 (2k) ：
     [α]D26-1.1(c 0.93CHCl3)for 97.2％ ee ； 1
     H NMR(400MHz ， CDCl 3) ： δ 1.54(s ， 9H) ， 2.71(dd ， J ＝ 9.6Hz ， 17.6Hz ， 1H) ， 2.94(dd， J ＝ 8.8Hz， 17.6Hz， 1H)， 3.56-3.65(m， 1H)， 3.71(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.8Hz， 1H)， 4.19(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.4Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.62(d， J ＝ 8.4Hz， 2H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ28.03， 36.20， 40.06， 52.69， 83.36， 122.62， 125.33， 126.02， 127.21， 129.90， 144.78， 149.82， 172.23 ； +
     ESI-MS ： 352.0[M+Na] ；
     HRMS(ESI)calcd for C16H18F3NO3Na+， 352.1131， found 352.1128 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 10.2min(S)， 13.2min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 对氟苯基 -2- 吡咯烷酮 (2l) ：
     [α]D26-5.7(c 0.95CHCl3)for 96.8％ ee ； 1
     H NMR(400MHz ， CDCl3) ： δ 1.54(s ， 9H) ， 2.67(dd ， J ＝ 10.0Hz ， 17.6Hz ， 1H) ， 2.89(dd， J ＝ 8.4Hz， 17.2Hz， 1H)， 3.48-3.57(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.8Hz， 1H)， 4.15(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.8Hz， 1H)， 7.03-7.07(m， 2H)， 7.19-7.23(m， 2H) ；
     14101979378 A CN 101979383
     13说明书12/16 页C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ27.96， 35.69， 40.33， 53.07， 83.08， 115.67， 115.88， 128.21， 128.29， 136.27， 149.79， 161.95， 172.65 ；
     EI-MS m/z( ％ ) ： 279(2.85 ，M +) ， 195(32.90) ， 179(43.87) ， 138(87.39) ， 135(96.21)， 122(100)， 95(39.92)， 91(40.93) ；
     HRMS(EI)calcd for C15H18FNO3279.1271， found 279.1264 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 12.8min(S)， 14.9min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 对氯苯基 -2- 吡咯烷酮 (2m) ：
     [α]D27+1.2(c 0.94CHCl3)for 97.0 ％ ee ； After recrystallization， [α] 26 D +1.7(c 1.00CHCl3)for 99.4％ ee ； 1
     H NMR(400MHz ， CDCl3) ： δ 1.54(s ， 9H) ， 2.66(dd ， J ＝ 10.0Hz ， 17.6Hz ， 1H) ， 2.89(dd， J ＝ 8.4Hz， 17.2Hz， 1H)， 3.47-3.56(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.8Hz， 1H)， 4.15(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.8Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.33(d， J ＝ 8.4Hz， 2H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ28.02， 35.83， 40.20， 52.92， 83.22， 128.11， 129.14， 133.27， 139.11， 149.83， 172.54 ；
     EI-MS m/z( ％ ) ： 295(6.23 ，M +) ， 240(20.02) ， 195(39.35) ， 138(91.43) ， 103(24.85)， 57(100)， 41(28.20) ；
     HRMS(EI)calcd for C15H18C1NO3295.0975， found 295.0977 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 15.2min(S)， 18.9min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 对溴苯基 -2- 吡咯烷酮 (2n) ：
     [α]D26+3.2(c 0.92CHCl3)for 97.2％ ee ； 1
     H NMR(400MHz ， CDCl 3) ： δ 1.54(s ， 9H) ， 2.66(dd ， J ＝ 9.6Hz ， 17.2Hz ， 1H) ， 2.89(dd， J ＝ 8.4Hz， 17.2Hz， 1H)， 3.46-3.54(m， 1H)， 3.65(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.8Hz， 1H)， 4.15(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.8Hz， 1H)， 7.12(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.48(d， J ＝ 8.4Hz， 2H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ27.99， 35.86， 40.11， 52.81， 83.19， 121.24， 128.45， 132.07， 139.64， 149.79， 172.49 ；
     EI-MS m/z( ％ ) ： 339(9.61 ，M +) ， 258(36.38) ， 241(38.23) ， 239(38.09) ， 184(74.08)， 182(74.08)， 103(32.40)， 57(100)， 41(34.08) ；
     HRMS(EI)calcd for C15H18BrNO3339.0470， found 339.0468 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 17.4min(S)， 23.0min(R)。
     (R)-1- 叔丁氧羰基 -4- 间氯苯基 -2- 吡咯烷酮 (2o) ：
     [α]D27-2.9(c 0.94CHCl3)for 93.2％ ee ； 1
     H NMR(400MHz ， CDCl 3) ： δ 1.54(s ， 9H) ， 2.68(dd ， J ＝ 9.6Hz ， 17.2Hz ， 1H) ， 2.90(dd， J ＝ 8.4Hz， 17.2Hz， 1H)， 3.47-3.56(m， 1H)， 3.68(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.4Hz， 1H)， 4.16(dd， J ＝ 8.4Hz， 10.8Hz， 1H)， 7.12-7.14(m， 1H)， 7.23-7.32(m， 3H) ；
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ28.00， 36.06， 40.04， 52.73， 83.23， 124.89， 127.08， 127.64， 130.28， 134.82， 142.64， 149.77， 172.41 ； +
     EI-MS m/z(％ ) ： 295(2.65， M )， 195(48.50)， 140(29.98)， 138(100)， 135(57.24)， 103(32.23)， 77(23.47)， 41(28.21) ；
     HRMS(EI)calcd for C15H18ClNO3295.0975， found 295.0978 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 12.3min(S)， 14.7min(R)。
     (R， E)-1- 叔丁氧羰基 -4-(2- 苯基乙烯基 )-2- 吡咯烷酮 (2p) ：
     13H NMR(400MHz ， CDCl 3) ： δ 1.54(s ， 9H) ， 2.49(dd ， J ＝ 8.8Hz ， 16.8Hz ， 1H) ， 2.73(dd， J ＝ 8.4Hz， 17.6Hz， 1H)， 3.08-3.18(m， 1H)， 3.54(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.8Hz， 1H)， 3.98(dd， J ＝ 7.6Hz， 16.0Hz， 1H)， 6.49(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 7.25-7.36(m， 5H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ28.02， 34.67， 39.38， 51.63， 83.02， 126.25， 127.84， 128.61， 128.65， 131.86， 136.36， 149.94， 173.04 ；
     EI-MS m/z( ％ ) ： 287(18.50 ，M + ) ， 187(32.32) ， 130(100) ， 128(32.68) ， 115(35.17)， 57(56.49)， 41(25.59) ；
     ESI-MS ： 310.1[M+Na]+， 597.4[2M+Na]+ ；
     HRMS(ESI)calcd for C17H21NO3Na+， 310.1414， found 310.1416 ；
     HPLC ： Chiracel OJ-H Column(250mm) ； detected at 254nm ； n-hexane/
     16i-propanol ＝ 80/20 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 18.3min(S)， 21.0min(R)。
     (R， E)-(R)-1- 叔丁氧羰基 -4-(2- 己基乙烯基 )-2- 吡咯烷酮 (2q) ：
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ0.87-0.90(m， 3H)， 1.27-1.36(m， 8H)， 1.52(s， 9H)， 1.98-2.03(m， 2H)， 2.35(dd， J ＝ 9.6Hz， 17.2Hz， 1H)， 2.61(dd， J ＝ 8.0Hz， 17.2Hz， 1H)， 2.85-2.95(m， 1H)， 3.40(dd， J ＝ 8..8Hz， 10.8Hz， 1H)， 3.87(dd， J ＝ 8.0Hz， 10.4Hz， 1H)， 5.36(dd， J ＝ 7.6Hz， 15.2Hz， 1H)， 5.52-5.58(m， 1H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl 3) ： δ14.04， 22.57， 28.03， 28.75， 29.12， 31.65， 32.35， 34.30， 39.57， 51.88， 82.83， 128.83， 133.10， 150.05， 173.43 ； +
     ESI-MS ： 318.2[M+Na] ；
     HRMS(ESI)calcd for C17H29NO3Na+， 318.2040， found 318.2042 ；
     HPLC ： Chiracel OD-H Column(250mm) ； detected at 214nm ； n-hexane/ i-propanol ＝ 90/10 ； flow ＝ 0.7mL/min ； Retention time ： 8.7min(R)， 9.7min(S)。
     上述产物可以作为重要的医药中间体使用。例如 ： 化合物 2m 经过几步转化可 以 得 到 药 物 分 子 巴 氯 芬 [(a)Eur.J.Pharmacol.1978， 52， 133 ； b)J.Med.Chem.1991， 34， 2557 ； (c)Med.Res.Rev.1992， 72， 593.] ； 化合物 2j 则可以转化为药物分子咯利普兰 [(a) DrugsFuture 1998， 23， 108 ； (b)J.Med.Chem.1993， 36， 3274 ； (c)Nat.Med.1995， 7， 244.]。
     实施例 41 ： 药物分子 (R)-(-)- 巴氯芬合成
     化合物 2m 用乙酸乙酯石油醚重结晶， 重结晶产物选择性提升至 99％ ee 以上， 然 后将 2m(0.16mmol) 溶于 1ml 的 CH2Cl2 中， 室温条件下滴加 TFA(10eq)， 搅拌 0.5h 后 TLC 显 示无原料剩余， 加 KOH 溶液调节 PH 至碱性， 再用 CH2Cl2 萃取， 无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 柱层析 (EA/2％ Et3N) 以定量收率得白色固体。所得产物在 6N HCl 中于 100℃下回流反应 14h， 反 应结束后直接浓缩得到白色固体 (R)-(-)- 巴氯芬， 收率 94％， 反应式如下 ：
     1
     其中的 ： (R)-4- 对氯苯基 -2- 吡咯烷酮[α]D26-38.6(c 1.00EtOH)， [lit. ： [α]D25-39(c 1.00， EtOH)for 99％ ee in the R-isomer ； J.Am.Chem.Soc.2005， 119.] ； 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ2.45(dd， J ＝ 8.8Hz， 16.8Hz， 1H)， 2.74(dd， J ＝ 8.8Hz， 16.8Hz， 1H)， 3.36-3.40(m， 1H)， 3.63-3.72(m， 1H)， 3.77-3.81(m， 1H)， 6.44(br s， 1H)， 7.18-7.20(m， 2H)， 7.31-7.33(m， 2H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl3) ： δ37.88， 39.67， 49.42， 128.13， 129.02， 132.92， 140.66， + 177.55.EI-MS m/z(％ ) ： 195(44.89， M )， 139(11.18)， 138(100)， 103(20.85) ；
     HRMS(EI)calcd for C10H10ClNO 195.0451， found 195.0449。
     (R)-(-)- 巴氯芬
     [α]D27-3.9(c 0.64， H2O)， [lit. ： [α]D25-3.79(c 0.65， H2O)for 99％ ee in the R-isomer ； J.Am.Chem.Soc.2005， 119.] ； 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ2.57(dd， J ＝ 9.2Hz， 16.4Hz， 1H)， 2.86(dd， J ＝ 5.2Hz， 16.4Hz， 1H)， 2.96-2.98(m， 1H)， 3.09-3.12(m， 1H)， 7.35-7.41(m， 4H)， 8.11(s， 3H)， 13 12.24(br s， 1H) ； C NMR(100MHz， DMSO-d 6) ： δ37.79， 39.02， 43.15， 128.50， 128.90， 131.78， 139.38， 172.24 ；
     ESI-MS ： 214.1[M+H]+ ；
     HRMS(ESI)calcd for C10H13ClNO2+， 214.0629， found 214.0630。
     实施例 42 ： 药物分子 (R)-(-)- 咯利普兰合成
     化合物 2j 用乙酸乙酯石油醚重结晶， 重结晶产物选择性提升至 99％ ee 以上， 然 后将 2j(0.16mmol) 溶于 1ml 的 CH2Cl2 中， 室温条件下滴加 TFA(10eq)， 搅拌 0.5h 后 TLC 显 示无原料剩余， 加 KOH 溶液调节 PH 至碱性， 再用 CH2Cl2 萃取， 无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 柱层析 (EA/2％ Et3N) 以定量收率得到白色固体。
     (R)- 咯利普兰[α]D27-33.0(c 1.00MeOH)， [lit. ： [α]D25-33.9(c 1.09， MeOH)for 99％ ee in the R-isomer ； J.Am.Chem.Soc.2002， 13394.] ； 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.59-1.63(m， 2H)， 1.81-1.94(m， 6H)， 2.47(dd， J ＝ 8.8Hz， 16.8Hz， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 8.8Hz， 16.8Hz， 1H)， 3.38(dd， J ＝ 7.6Hz， 8.8Hz， 1H)， 3.58-3.66(m， 1H)， 3.73-3.77(m， 1H)， 3.83(s， 3H)， 4.75-4.78(m， 1H)， 6.56(br s， 1H)， 6.76-6.84(m， 3H) ； 13
     C NMR(100MHz， CDCl 3) ： δ23.96， 32.76， 38.18， 39.92， 49.79， 56.12， 80.61， 112.29， 113.92， 118.80， 134.62， 147.90， 149.18， 177.96 ； +
     EI-MS m/z(％ ) ： 275(14.69， M )， 207(68.55)， 150(100)， 135(17.75) ；
     HRMS(EI)calcd for C16H21NO3275.1521， found 275.1522。
     19