一种手性Γ内酰胺化合物的合成方法.pdf

1、10申请公布号CN101979378A43申请公布日20110223CN101979378ACN101979378A21申请号201010505487022申请日20101013C07D207/263200601C07B53/00200601B01J31/22200601C07C229/34200601C07C227/22200601C07D207/26720060171申请人中国科学院上海有机化学研究所地址200032上海市徐汇区枫林路354号72发明人林国强冯陈国田平邵成于宏杰吴诺毅74专利代理机构上海海颂知识产权代理事务所普通合伙31258代理人何葆芳54发明名称一种手性内酰胺化合物的合

2、成方法57摘要本发明公开了一种利用铑催化的不对称加成反应技术合成手性内酰胺化合物的方法，所述方法是由化合物1与有机硼酸化合物、手性烯烃配体、铑催化剂前体及添加剂，在有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在4090进行不对称催化加成反应0548小时，其反应通式如下本发明利用铑催化的不对称加成反应技术，一步合成获得一系列高光学活性的内酰胺化合物，反应步骤短，产率高，选择性好，且反应产物通过简单转化就可用于合成一系列具有重要生物活性的医药中间体。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书16页CN101979383A1/2页21一种手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在

3、于，所述方法是由化合物1与有机硼酸化合物、手性烯烃配体、铑催化剂前体及添加剂，在有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在4090进行不对称催化加成反应0548小时，其反应通式如下所述的有机硼酸化合物选自下列结构中的一种所述的手性烯烃配体具有如下结构所述的铑催化剂前体为一价铑络合物；所述的添加剂为有机碱、无机碱或无机酸；所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂；其中R1C16烷基、C36环烷基、R3或R4取代的苯基、R5取代的烯基、杂芳基、苯环被R6取代的苄基、COR7或者COOR8；R2R3或R4取代的苯基、杂芳基、1萘基或者2萘基；R3或R4H、C16烷基、C16烷氧

4、基、三氟甲基、硝基、氰基或者卤素；R5C16烷基或者苄基；R6H、C16烷基或者C16烷氧基；R7或R8C16烷基、C36环烷基或者苯环被R6取代的苄基；R9R10或R11取代的苯基、1萘基、2萘基、杂芳基、苄基、全氟磺酸基或者二芳基膦基；R10或R11H、C16烷基、C16烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或者卤素。2根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的铑催化剂前体为一价单烯烃铑络合物。3根据权利要求2所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的单烯烃为乙烯、环戊烯、环己烯或环辛烯。4根据权利要求3所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的铑催化剂前体为R

5、HCLC2H422、RHOHC2H422或者RHCH3COOC2H422。5根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺TEA、氮甲基吗啡啉NMP、二异丙基乙基胺或者吡啶。权利要求书CN101979378ACN101979383A2/2页36根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾或者磷酸钾。7根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的无机酸为氟氰化钾。8根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2二氯乙烷氯仿、甲苯、四氢呋喃、

6、1，4二氧六环或丙酮。9根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的混合溶剂是由有机溶剂与水按体积比为011组成。10根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的卤素为F、CL或者BR。11根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或者吡啶基。12根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的不对称催化加成反应的温度为5060，反应时间为510小时。13根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的化合物1与有机硼酸化合物、铑催化剂前体、手性烯烃配体及添加剂间的摩尔比为115

7、3001005001005053。14根据权利要求1所述的手性内酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的手性内酰胺化合物的结构式为其中的R1和R2与权利要求1中所述相同，标记的立体异构中心具有R或S构型。权利要求书CN101979378ACN101979383A1/16页4一种手性内酰胺化合物的合成方法技术领域0001本发明涉及一系列高光学纯度的内酰胺化合物的合成方法，具体说，是涉及一种利用铑催化的不对称加成反应技术合成手性的内酰胺化合物的方法。背景技术0002内酰胺与内酰胺结构相比，在自然界中很少存在，但是却是许多药物分子或生物活性分子的重要结构片段。如咯利普兰ROLIPRAM是磷酸二酯酶IV

8、PDEIV的抑制剂，可用于抑郁症，其抗抑郁作用及耐受性均优于三环类抗抑郁药，且无抗胆碱能效，对重度、轻度或非典型抑郁症患者都有较好疗效及安全性。与此同时，内酰胺又是合成氨基丁酸的重要前体。氨基丁酸GABA广泛分布于动植物体内是目前研究较为深入的一种重要的抑制性神经递质，参与多种代谢活动，具有很高的生理活性，许多氨基丁酸化合物都是重要的药物分子。如巴氯芬BACLOFEN降低脊髓单突触或多突触的反射电位及脊髓后根与后根间的反射电位，产生骨骼肌松弛作用，是临床上重要的骨骼肌松弛药物。因此，对于内酰胺化合物的合成，尤其是手性合成，一直以来备受化学家们的关注。0003有机金属试剂对不饱和五元内酰胺的加成

9、，是非常有效地合成一类4位取代的内酰胺的方法，可以高效合成如咯利普兰和巴氯芬等重要的药物分子。但是上述研究直到2006年才由HE等人报道了采用手性膦配体铑络合物进行了相应的研究，但是反应的产率和选择性都不够理想WO2006081562A2。这可能是因为五元内酰胺结构活性比较低，且通常对五元环的加成反应取得高对映选择性比较困难所致。近几年来，手性二烯配体的出现，在许多过渡金属催化反应中体现出了独特的优势，尤其在一些铑催化的不对称反应中，比常规的手性膦配体具有更高的反应活性和选择性，但利用这一新型手性配体合成手性内酰胺化合物，至今未见有关报道。发明内容0004本发明的目的是提供一种利用铑催化的不对

10、称加成反应技术合成手性内酰胺化合物的方法，以获得一系列高光学活性的内酰胺化合物，满足一系列手性药物的关键中间体的制备需求。0005本发明提供的的手性内酰胺化合物的合成方法，是由化合物1与有机硼酸化合物、手性烯烃配体、铑催化剂前体及添加剂，在有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在4090进行不对称催化加成反应0548小时，其反应通式如下0006说明书CN101979378ACN101979383A2/16页50007所述的有机硼酸化合物选自下列结构中的一种00080009所述的手性烯烃配体具有如下结构00100011所述的铑催化剂前体为一价铑络合物；0012所述的添加剂为有机碱、无机碱或无机酸；001

11、3所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂；0014其中0015R1C16烷基、C36环烷基、R3或R4取代的苯基、R5取代的烯基、杂芳基、苯环被R6取代的苄基、COR7或者COOR8；0016R2R3或R4取代的苯基、杂芳基、1萘基或者2萘基；0017R3或R4H、C16烷基、C16烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或者卤素；0018R5C16烷基或者苄基；0019R6H、C16烷基或者C16烷氧基；0020R7或R8C16烷基、C36环烷基或者苯环被R6取代的苄基；0021R9R10或R11取代的苯基、1萘基、2萘基、杂芳基、苄基、全氟磺酸基或者二芳基膦基；002

12、2R10或R11H、C16烷基、C16烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或者卤素。0023所述的铑催化剂前体优选一价单烯烃铑络合物，其中的单烯烃优选为乙烯、环戊烯、环己烯或环辛烯，例如RHCLC2H422、RHOHC2H422或者RHCH3COOC2H422等。0024所述的有机碱优选三乙胺TEA、氮甲基吗啡啉NMP、二异丙基乙基胺或者吡啶。0025所述的无机碱优选氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾或者磷酸钾。0026所述的无机酸优选氟氰化钾。0027所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、1，2二氯乙烷氯仿、甲苯、四氢呋喃、1，4二氧六环或丙酮。0028所述的混合溶剂是由有机溶剂与水按体积比为011组成。0

13、029所述的卤素优选F、CL或者BR。0030所述的杂芳基优选呋喃基、噻吩基或者吡啶基。0031所述的不对称催化加成反应的温度优选5060，反应时间优选510小时。0032所述的化合物1与有机硼酸化合物、铑催化剂前体、手性烯烃配体及添加剂间的说明书CN101979378ACN101979383A3/16页6摩尔比优选为1153001005001005053。0033所述的手性内酰胺化合物的结构式为0034其中的R1和R2同上所述，标记的立体异构中心具有R或S构型。0035与现有技术相比，本发明具有的有益效果如下0036首次实现了利用铑催化的不对称加成反应技术，一步合成获得一系列高光学活性的内酰

14、胺化合物，反应步骤短，产率高，选择性好，且反应产物通过简单转化就可用于合成一系列具有重要生物活性的医药中间体。0037具体实施方法0038下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。0039实施例140040在氩气保护下加入R1BOC叔丁氧羰基的化合物102MMOL，苯基硼酸04MMOL，12MG铑催化剂前体RHCLC2H42200045MMOL，16MG手性烯烃配体L1，2ML甲苯，室温下搅拌15MIN；再加入02ML摩尔浓度为4MOL/L的KHF2水溶液，按表1所示的温度进行搅拌反应；当TLC监测【展开剂乙酸乙酯/石油醚1/4；显色方式碘染】反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，有机

15、相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠固体干燥；在40减压浓缩，柱层析PE/EA6/1，洗脱，得到的白色固体即为手性内酰胺化合物R1叔丁氧羰基4苯基2吡咯烷酮2A00410042D2756C083CHCL3FOR982EE；00431HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，272DD，J10HZ，176HZ，1H，290DD，J84HZ，172HZ，1H，349358M，1H，369DD，J84HZ，100HZ，1H，416DD，J84HZ，104HZ，1H，724730M，3H，734738M，2H；004413CNMR100MHZ，CDCL362800，3638，4027，5308，8

16、301，12672，12740，128，96，14057，14988，17294；0045EIMSM/Z261262，M，2065168，1882200，1622342，1613319，104100，1032069，578460，412469；0046HRMSEICALCDFORC15H19NO32611365，FOUND2611369；0047HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME107MINS，123MINR。0048注0049所用的R1BOC叔

17、丁氧羰基的化合物1的合成方法参见于【TETRAHEDRONASYMMETRY】1992，3，1035；说明书CN101979378ACN101979383A4/16页70050所用的苯基硼酸和铑催化剂前体RHCLC2H422是从ALDRICH公司购买而得；0051所用的手性烯烃配体L1的结构式如下0052该配体的合成方法参见于【JAMCHEMSOC】2007，129，5336。0053表1不同反应温度对本发明所述方法的影响0054实施例反应温度反应时间小时产率EE值160699972501099973402452974室温2410970055由表1结果可见当反应温度为5060时，反应时间只需6

18、10小时，即可使产率达到99，EE值达到97。0056实施例590057将实施例1中的有机溶剂甲苯替换为表2中所示的有机溶剂，其余内容同实施例1，考察不同有机溶剂对本发明所述方法的影响。0058表2不同有机溶剂对本发明所述方法的影响0059实施例有机溶剂反应时间小时产率EE值1甲苯699975四氢呋喃10999861，4二氧六环899987二氯甲烷24819681，2二氯乙烷2487969丙酮2479970060由表2结果可见当有机溶剂为甲苯、四氢呋喃或1，4二氧六环时，反应时间只需610小时，即可使产率达到99，EE值达到9798。0061实施例1014说明书CN101979378ACN10

19、1979383A5/16页80062将实施例1中的添加剂KHF2替换为表3中所示的添加剂，其余内容同实施例1，考察不同添加剂对本发明所述方法的影响。0063表3不同添加剂对本发明所述方法的影响0064实施例添加剂反应时间小时产率EE值1KHF26999710K3PO424658111KOH24587112KF6989513ET3N6999814DIPEA898980065由表3结果可见当添加剂为KHF2、KF、ET3N或DIPEA时，反应时间只需68小时，即可使产率达到9899，EE值达到9598。0066实施例15240067将实施例1中的手性烯烃配体L1替换为表4中所示的手性烯烃配体，其余

20、内容同实施例1，考察不同手性烯烃配体对本发明所述方法的影响。0068表4不同手性烯烃配体对本发明所述方法的影响0069实施例手性烯烃配体反应时间小时产率EE值1L16999715L25996916L35999617L45999418L56999619L624409420L78998821L8698960070由表4结果可见当手性烯烃配体为L1、L3、L4、L5或L8时，反应时间只需5说明书CN101979378ACN101979383A6/16页96小时，即可使产率达到9899，EE值达到9497。0071所用的手性烯烃配体L的结构式如下00720073注上述手性烯烃配体的合成方法参见于【JA

21、MCHEMSOC】2007，129，5336。0074实施例25400075将实施例1中的苯基硼酸的苯基替换为表5中所示的取代基，其余内容参照实施例1，考察不同有机硼酸化合物对本发明所述方法的影响。0076表5不同有机硼酸化合物对本发明所述方法的影响00770078其中的I为说明书CN101979378ACN101979383A7/16页1000790080注上述有机硼酸化合物的合成方法参见于【TETRAHEDRON】2006，62，4907。0081R1叔丁氧羰基4对甲氧基苯基2吡咯烷酮2B00820083D2704C089CHCL3FOR980EE；00841HNMR400MHZ，CDCL

22、3153S，9H，267DD，J104HZ，172HZ，1H，287DD，J8HZ，168HZ，1H，344353M，1H，364DD，J88HZ，104HZ，1H，38S，3H，413DD，J8HZ，104HZ，1H，689D，J88HZ，2H，716D，J84HZ，2H；008513CNMR100MHZ，CDCL32794，3566，4040，5327，5523，8287，11427，12768，13244，14984，15879，17305；0086EIMSM/Z291370，M，1913573，134100，572809；0087HRMSEICALCDFORC16H21NO429114

23、71，FOUND2911465；0088HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME174MINS，205MINR。0089R1叔丁氧羰基4对甲基苯基2吡咯烷酮2C00900091D2713C095CHCL3FOR983EE；00921HNMR400MHZ，CDCL3153S，9H，234S，3H，269DD，J100HZ，176HZ，1H，287DD，J88HZ，176HZ，1H，345354M，1H，366DD，J88HZ，104HZ，1H，413DD

24、，J84HZ，108HZ，1H，712718M，4H；009313CNMR100MHZ，CDCL32091，2795，3601，4032，5318，8289，12656，12955，13704，13748，14985，17306；0094EIMSM/Z2751298，M，1754317，118100，1173981，574802；0095HRMSEICALCDFORC16H21NO32751521，FOUND2751523；0096HPLCCHIRACELODHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/说明书CN101979378ACN101979383A8/16

25、页11IPROPANOL90/10；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME173MINR，195MINS。0097R1叔丁氧羰基4间甲氧基苯基2吡咯烷酮2D00980099D2735C091CHCL3FOR978EE；01001HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，271DD，J10HZ，172HZ，1H，288DD，J88HZ，176HZ，1H，346355M，1H，368DD，J88HZ，104HZ，1H，381S，3H，415DD，J84HZ，108HZ，1H，677684M，3H，726730M，1H；010113CNMR100MHZ，CDCL32793，362

26、9，4012，5291，5515，8292，11227，11288，11884，12996，14211，14978，15994，17285；0102EIMSM/Z2913069，M，1915699，134100，574923；0103HRMSEICALCDFORC16H21NO42911471，FOUND2911470；0104HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；0105FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME141MINS，165MINR。0106R1叔丁氧羰基4间甲基苯基2吡咯烷酮2

27、E01070108D2748C090CHCL3FOR982EE；01091HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，236S，3H，271DD，J10HZ，172HZ，1H，288DD，J84HZ，172HZ，1H，345354M，1H，368DD，J84HZ，104HZ，1H，414DD，J80HZ，108HZ，1H，703711M，3H，723726M，1H；011013CNMR100MHZ，CDCL32131，2792，3622，4020，5306，8286，12366，12740，12804，12876，13857，14046，14980，17300；0111EIMSM/Z275

28、1197，M，1754415，118100，1173735，575605；0112HRMSEICALCDFORC16H21NO32751521，FOUND2751523；0113HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME88MINS，96MINR。0114R1叔丁氧羰基4邻甲氧基苯基2吡咯烷酮2F0115说明书CN101979378ACN101979383A9/16页120116D27250C085CHCL3FOR991EE；01171HNMR400MH

29、Z，CDCL3153S，9H，280283M，2H，369377M，2H，384S，3H，408412M，1H，689696M，2H，715717M，1H，725729M，1H；011813CNMR100MHZ，CDCL32799，3163，3860，5171，5521，8271，11073，12067，12739，12845，12855，15011，15737，17381；0119EIMSM/Z2911220，M，2192197，1345600，1186277，1174248，913870，57100；0120HRMSEICALCDFORC16H21NO42911471，FOUND29114

30、76；0121HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME100MINS，119MINR。0122R1叔丁氧羰基4邻甲基苯基2吡咯烷酮2G01230124D27167C088CHCL3FOR992EE；01251HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，236S，3H，269DD，J88HZ，172HZ，1H，288DD，J80HZ，172HZ，1H，368378M，2H，410DD，J72HZ，100HZ，1H，718724M，4H；012613C

31、NMR100MHZ，CDCL31951，2790，3211，3971，5233，8288，12483，12661，12704，13069，13577，13871，14983，17299；0127EIMSM/Z275032，M，2194424，1188285，1174999，57100；0128HRMSEICALCDFORC16H21NO32751521，FOUND2751527；0129HPLCCHIRACELODHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL90/10；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME163MINS，179MI

32、NR。0130R1叔丁氧羰基41萘基2吡咯烷酮2H01310132D27762C088CHCL3FOR994EE；说明书CN101979378ACN101979383A10/16页1301331HNMR400MHZ，CDCL3153S，9H，290DD，J72HZ，172HZ，1H，305DD，J88HZ，176HZ，1H，383389M，1H，427433M，2H，740759M，4H，780D，J84HZ，1H，790D，J80HZ，1H，799D，J84HZ，1H；013413CNMR100MHZ，CDCL32807，3192，3970，5253，8318，12259，12555，125

33、98，12664，12809，12929，13136，13413，13635，15007，17304；0135EIMSM/Z3112086，M，2114560，154100，1535617，1522885，1342202，572937；0136HRMSEICALCDFORC19H21NO33111521，FOUND3111528；0137HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME174MINS，184MINR。0138R1叔丁氧羰基42萘基2吡咯烷酮2I

34、01390140D2646C089CHCL3FOR978EE；01411HNMR400MHZ，CDCL3155S，9H，283DD，J96HZ，172HZ，1H，298DD，J84HZ，172HZ，1H，368374M，1H，380DD，J80HZ，100HZ，1H，423DD，J84HZ，104HZ，1H，735737M，1H，746752M，2H，767S，1H，779786M，3H；014213CNMR100MHZ，CDCL32800，3642，4018，5299，8305，12468，12536，12604，12650，12763，12887，12887，13257，13336，137

35、90，14991，17292；0143EIMSM/Z3112166，M，2114260，154100，1532557；0144HRMSEICALCDFORC19H21NO33111521，FOUND3111516；0145HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME287MINS，335MINR。0146R1叔丁氧羰基43环戊基氧基4甲氧基苯基2吡咯烷酮2J01470148D2636C089CHCL3FOR974EE，AFTERRECRYSTALLIZAT

36、ION，D2641C100CHCL3FOR993EE，LITD2546C100，CHCL3FOR98EEINTHERISOMER；JAMCHEMSOC2002，13394；01491HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，157163M，2H，181196M，说明书CN101979378ACN101979383A11/16页146H，267DD，J96HZ，172HZ，1H，287DD，J84HZ，172HZ，1H，341349M，1H，365DD，J88HZ，108HZ，1H，383S，3H，412DD，J80HZ，104HZ，1H，474477M，1H，674677M，2H，683

37、685M，1H；015013CNMR100MHZ，CDCL32389，2793，3270，3598，4046，5328，5606，8057，8291，11229，11373，11871，13296，14793，14936，14986，17305；0151EIMSM/Z375523，M，2078659，150100，1343030，1245934，1092713，573172，414025；0152HRMSEICALCDFORC21H29NO53752046，FOUND3752045；0153HPLCCHIRACELODHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/I

38、PROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME195MINR，260MINS。0154R1叔丁氧羰基4对三氟甲基苯基2吡咯烷酮2K01550156D2611C093CHCL3FOR972EE；01571HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，271DD，J96HZ，176HZ，1H，294DD，J88HZ，176HZ，1H，356365M，1H，371DD，J80HZ，108HZ，1H，419DD，J80HZ，104HZ，1H，737D，J80HZ，2H，762D，J84HZ，2H；015813CNMR100MHZ，CDCL32803，3620，400

39、6，5269，8336，12262，12533，12602，12721，12990，14478，14982，17223；0159ESIMS3520MNA；0160HRMSESICALCDFORC16H18F3NO3NA，3521131，FOUND3521128；0161HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME102MINS，132MINR。0162R1叔丁氧羰基4对氟苯基2吡咯烷酮2L01630164D2657C095CHCL3FOR968EE；016

40、51HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，267DD，J100HZ，176HZ，1H，289DD，J84HZ，172HZ，1H，348357M，1H，365DD，J84HZ，108HZ，1H，415DD，J80HZ，108HZ，1H，703707M，2H，719723M，2H；说明书CN101979378ACN101979383A12/16页15016613CNMR100MHZ，CDCL32796，3569，4033，5307，8308，11567，11588，12821，12829，13627，14979，16195，17265；0167EIMSM/Z279285，M，195329

41、0，1794387，1388739，1359621，122100，953992，914093；0168HRMSEICALCDFORC15H18FNO32791271，FOUND2791264；0169HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME128MINS，149MINR。0170R1叔丁氧羰基4对氯苯基2吡咯烷酮2M01710172D2712C094CHCL3FOR970EE；AFTERRECRYSTALLIZATION，D2617C100CHCL3F

42、OR994EE；01731HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，266DD，J100HZ，176HZ，1H，289DD，J84HZ，172HZ，1H，347356M，1H，365DD，J84HZ，108HZ，1H，415DD，J80HZ，108HZ，1H，718D，J84HZ，2H，733D，J84HZ，2H；017413CNMR100MHZ，CDCL32802，3583，4020，5292，8322，12811，12914，13327，13911，14983，17254；0175EIMSM/Z295623，M，2402002，1953935，1389143，1032485，5710

43、0，412820；0176HRMSEICALCDFORC15H18C1NO32950975，FOUND2950977；0177HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME152MINS，189MINR。0178R1叔丁氧羰基4对溴苯基2吡咯烷酮2N01790180D2632C092CHCL3FOR972EE；01811HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，266DD，J96HZ，172HZ，1H，289DD，J84HZ，172HZ，1H，3463

44、54M，1H，365DD，J84HZ，108HZ，1H，415DD，J80HZ，108HZ，1H，712D，J84HZ，2H，748D，J84HZ，2H；018213CNMR100MHZ，CDCL32799，3586，4011，5281，8319，12124，12845，13207，13964，14979，17249；说明书CN101979378ACN101979383A13/16页160183EIMSM/Z339961，M，2583638，2413823，2393809，1847408，1827408，1033240，57100，413408；0184HRMSEICALCDFORC15H18

45、BRNO33390470，FOUND3390468；0185HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME174MINS，230MINR。0186R1叔丁氧羰基4间氯苯基2吡咯烷酮2O01870188D2729C094CHCL3FOR932EE；01891HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，268DD，J96HZ，172HZ，1H，290DD，J84HZ，172HZ，1H，347356M，1H，368DD，J84HZ，104HZ，1H，416DD

46、，J84HZ，108HZ，1H，712714M，1H，723732M，3H；019013CNMR100MHZ，CDCL32800，3606，4004，5273，8323，12489，12708，12764，13028，13482，14264，14977，17241；0191EIMSM/Z295265，M，1954850，1402998，138100，1355724，1033223，772347，412821；0192HRMSEICALCDFORC15H18CLNO32950975，FOUND2950978；0193HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT214

47、NM；NHEXANE/IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME123MINS，147MINR。0194R，E1叔丁氧羰基42苯基乙烯基2吡咯烷酮2P019501961HNMR400MHZ，CDCL3154S，9H，249DD，J88HZ，168HZ，1H，273DD，J84HZ，176HZ，1H，308318M，1H，354DD，J80HZ，108HZ，1H，398DD，J76HZ，160HZ，1H，649D，J160HZ，1H，725736M，5H；019713CNMR100MHZ，CDCL32802，3467，3938，5163，8302，1262

48、5，12784，12861，12865，13186，13636，14994，17304；0198EIMSM/Z2871850，M，1873232，130100，1283268，1153517，575649，412559；0199ESIMS3101MNA，59742MNA；0200HRMSESICALCDFORC17H21NO3NA，3101414，FOUND3101416；0201HPLCCHIRACELOJHCOLUMN250MM；DETECTEDAT254NM；NHEXANE/说明书CN101979378ACN101979383A14/16页17IPROPANOL80/20；FLOW07ML/MIN；RETENTIONTIME183MINS，210MINR。0202R，ER1叔丁氧羰基42己基乙烯基2吡咯烷酮2Q020302041HNMR400MHZ，CDCL3087090M，3H，127136M，8H，152S，9H，198203M，2H，235DD，J96HZ，172HZ，1H，261DD，J80HZ，172HZ，1H，285295M，1H，340DD，J88HZ，108HZ，1H，387DD，J80HZ，104HZ，1H，536DD，J76HZ，152HZ，1H，552558M，1H；020513CNMR100MHZ，CDCL31