用于治疗皮肤疾病的作为磷酸二酯酶抑制剂的三唑并吡啶类.pdf

本发明涉及式I化合物及其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中X和Y是C和N或N和C；Z是CH2、CH2-CH2、CH2-NH或NH；R1是卤素，或R1是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、芳基，其全部是任选地被取代的；R2是氢，或R2是烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基，其全部是任选地被取代的；A是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，其全部是任选地被取代的。本发明还涉及用于治疗的所述化合物，包含所述化合物的药物组合物，用所述化合物治疗疾病例如皮肤疾病的方法，以及所述化合物在制备药物、尤其是用于治疗皮肤疾病的药物中的应用。

1.  式I化合物及其可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物：

其中：
R₁是卤素，
或R₁是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、芳基，其各自任选地被一个或多个选自R₃的取代基所取代；
R₂是氢，
或R₂是烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基，
其各自任选地被一个或多个选自R₄的取代基所取代；
R₃是氢、芳基、杂芳基、氧代、卤素、羟基、烷基、环烷基、烷氧基或氨基；
R₄是氢、卤素、氧代、羟基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、-NR_aR_b或-C(O)-NR_aR_b，其中各R_a和R_b独立地是氢、羟基、烷基、链烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，或R_a和R_b与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基环，以上各基团任选地被一个或多个选自R₃的取代基所取代，
或R₄是被一个或多个选自R₅的取代基所取代的芳基或杂芳基；
X和Y分别是C和N或N和C；
Z是CH₂、CH₂-CH₂、CH₂-NH或NH；
A是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，其各自任选地被一个或多个选自R₅的取代基所取代；
R₅是氢、卤素、氧代、烷基或烷氧基。

2.  依据权利要求1的化合物，其中A是任选地被取代的杂芳基。

3.  依据权利要求1或2的化合物，其中A是任选地被取代的吡啶基。

4.  依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中A被一个或多个选自氯、氟或溴的取代基所取代。

5.  依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中A是4-(3，5-二氯吡啶基)。

6.  依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R₁是C_1-6烷氧基或卤素。

7.  依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R₁是甲氧基。

8.  具有式Ia结构的依据前述权利要求中任意一项的化合物：

其中R₁、R₂、Z和A如权利要求1中所定义。

9.  依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Z是CH₂。

10.  依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R₂是任选地被取代的C_1-6烷基或任选地被取代的C_1-6环烷基。

11.  依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R₂是环丙基。

12.  依据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R₄是-C(O)-NR_aR_b，其中R_a和R_b均为氢，或R_a和R_b之一是氢且另一个是羟基、烷基、链烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基环。

13.  选自以下的依据权利要求1-10中任意一项的化合物及其可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物：
1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物101)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物102)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-呋喃-2-基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物103)、
1-(2-苄氧基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物104)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物105)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮(化合物106)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(8-甲氧基-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物107)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(化合物108)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-乙酮(化合物109)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物110)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸丙基酰胺(化合物111)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(化合物112)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(化合物113)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(化合物114)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物115)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸环戊基酰胺(化合物116)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物117)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸酰胺(化合物118)、
1-{2-[1-(苄基氨基-甲基)-环丙基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物119)、
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-吡嗪-2-基-乙酮(化合物120)、
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-喹啉-4-基-乙酮(化合物121)、
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-吡啶-4-基-乙酮(化合物122)、
2-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮(化合物123)、
2-(3-溴-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮(化合物124)、
4-{2-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-吡啶-2-甲腈(化合物125)、
2-(3-氯-吡嗪-2-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮(化合物126)、
2-(2-氯-苯基)-1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物127)、
1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙酮(化合物128)。

14.  用于治疗的依据权利要求1-13中任意一项的化合物。

15.  用于治疗皮肤疾病或状况或急性或慢性皮肤创伤病症的依据权利要求1-13中任意一项的化合物。

16.  用于治疗增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹的依据权利要求15的化合物。

17.  包含依据权利要求1-13中任意一项的化合物以及可药用介质或赋形剂或可药用载体的药物组合物。

18.  依据权利要求17的药物组合物，其还包含一种或多种其他的治疗活性化合物。

19.  依据权利要求1-13中任意一项的化合物在制备用于预防、治疗或改善皮肤疾病或状况或急性或慢性皮肤创伤病症的药物中的应用。

20.  依据权利要求19的应用，其中皮肤疾病或状况选自增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。

21.  预防、治疗或改善皮肤疾病或状况或急性或慢性皮肤创伤病症的方法，该方法包括向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种依据权利要求1-13中任意一项的化合物与任选的可药用载体或一种或多种赋形剂，以及任选的其他的治疗活性化合物。

22.  依据权利要求21的方法，其中皮肤疾病或状况选自增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。

用于治疗皮肤疾病的作为磷酸二酯酶抑制剂的三唑并吡啶类
发明领域
本发明涉及新的具有磷酸二酯酶抑制活性的化合物，以及它们作为治疗剂在治疗炎症性疾病和状况中的应用。
发明背景
磷酸二酯酶是催化细胞中的环式AMP和/或环式GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是选择性针对cAMP的。PDE4是免疫细胞和炎症细胞如中性白细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞表达的cAMP的最重要的调节物(Z.Huang和J.A.Mancini，Current Med.Chem.13，2006，3253-3262页)。由于cAMP是调节炎症应答中的关键的第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4就成为治疗炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、风湿性关节炎、特应性皮炎、炎性肠病如局限性回肠炎等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人，Drug Discovery Today 10(22)，2005，1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，PDE4的抑制也将成为AD的可行的治疗(Journal of Investigative Dermatology(1986)，87(3)，372-6)。
PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V.Boswell Smith和D.Spina，Curr.Opinion Investig.Drugs6(11)，2006，1136-1141页)。这四种PDE4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性白细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster，Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1)，2007，109-124页)。推测脑中PDE4D的抑制与临床上施用PDE4抑制剂时所发现的副作用有关，主要是恶心和呕吐，然而PDE4B的抑制则与抗炎作用有关(B.Lipworth，Lancet 365，2005，167-175页)。但是，目前已开发的PDE抑制剂不能被视为对这四种PDE4亚型中的任何一种是特异性的。
已经研究了许多PDE4抑制剂对炎症性疾病、主要是哮喘和COPD的疗效。
其中首先要提到的茶碱，它是一种弱的、非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗呼吸系统疾病如哮喘和COPD。但是，用茶碱进行治疗可能造成中度与重度的副作用，例如心律失常和惊厥，从而限制了茶碱的临床应用(Kroegel和Foerster，上文)。由于磷酸二酯酶仍然是抗炎治疗的有吸引力的靶点，一些其他的更有选择性的PDE4抑制剂已经开发并在临床环境下进行了研究。很多第一代的PDE4抑制剂(例如咯利普兰)的临床开发已经由于剂量限制性副作用、主要是恶心和呕吐而中止。第二代的PDE4抑制剂具有明显较低的副作用，其正在进行临床试验(Houslay，上文)。PDE-4抑制剂例如公开于EP 0771794和EP 0943613。
对研究新的具有更有利的治疗窗的PDE4抑制剂有持续的需要，即较少副作用同时保留其抗炎治疗效果的PDE4抑制剂。
发明概述
发明人令人惊奇地发现本发明的新化合物显示出PDE4抑制活性，且可以用作以下炎症性过敏性疾病的治疗剂：如支气管哮喘、变应性鼻炎和肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、局限性回肠炎和系统性红斑狼疮；中枢神经系统疾病如抑郁症、健忘症和痴呆；与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的缺血回流有关的器官病；胰岛素抵抗性糖尿病；外伤；AIDS等。
本发明化合物也可有利地用于预防、治疗或缓解多种疾病，例如皮肤疾病或状况，如增生性和炎性皮肤病，特别是银屑病、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物：

其中：
R₁是卤素，
或R₁是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、芳基，其各自任选地被一个或多个选自R₃的取代基所取代；
R₂是氢，
或R₂是烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基，
其各自任选地被一个或多个选自R₄的取代基所取代；
R₃是氢、芳基、杂芳基、氧代、卤素、羟基、烷基、环烷基、烷氧基或氨基；
R₄是氢、卤素、氧代、羟基、烷基、烷氧基、氨基、-NR_aR_b或-C(O)-NR_aR_b，其中各R_a和R_b独立地是氢、羟基、烷基、链烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，或R_a和R_b与其所连接的氮原子一起形成杂环烷基环，以上各基团任选地被一个或多个选自R₃的取代基所取代，
或R₄是被一个或多个选自R₅的取代基所取代的芳基或杂芳基；
X和Y分别是C和N或N和C；
Z是CH₂、CH₂-CH₂、CH₂-NH或NH；
A是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，其各自任选地被一个或多个选自R₅的取代基所取代；
R₅是氢、卤素、氧代、烷基或烷氧基。
在另一方面，本发明涉及如本文所定义的通用结构I的化合物，其可用于治疗中，如用于治疗皮肤疾病或状况或急性或慢性皮肤创伤病症。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含以上定义的通式I的化合物和可药用介质或赋形剂或可药用载体，任选地还包含一种或多种其他的治疗活性化合物。
在另一方面，本发明涉及上文所定义的通式I的化合物和其可药用的和生理学上可裂解的酯、可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物在制备用于预防、治疗或改善皮肤疾病或状况或急性或慢性皮肤创伤病症的药物中的应用。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或改善皮肤疾病或状况或急性或慢性皮肤创伤病症的方法，该方法包括向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种上文所定义的式I化合物和其可药用的和生理学上可裂解的酯、可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物；与任选的可药用载体或一种或多种赋形剂，以及任选的其他的治疗活性化合物。
发明详述
术语“烃基”用于表示仅包含氢和碳原子的基团，其可以包含一个或多个碳-碳双和/或三键，并且其可以包含环状基团以及支链或直链基团。所述的烃包含1-20个碳原子，优选地包含1-12个、例如1-6、例如1-4、例如1-3、例如1-2个碳原子。该术语包括如下所述的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基。
术语“芳基”指芳族碳环基团，其包含6-20个碳原子，如6-14个碳原子，优选6-10个碳原子，尤其是5-或6-元环，具有至少一个芳环的任选稠合的碳环，如苯基、萘基、茚基和茚满基。
术语“杂芳基”指杂环芳环基团，其包含1-6个杂原子(选自O、S和N)及1-20个碳原子，如1-5个杂原子和1-10个碳原子，如1-5个杂原子和1-6个碳原子，如1-5个杂原子和1-3个碳原子，尤其是具有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元环，或者具有1-4个杂原子的任选稠合的二环，且其中至少一个环是芳环，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
在本发明上下文中，术语“烷基”指当一个氢原子从烃除去时得到的基团。所述烷基可以是直链或支链的且可包含1-20、优选1-12、如1-6、如1-4个碳原子。该术语包括亚类正烷基(n-烷基)、仲烷基和叔烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
术语“环烷基”是指包括多环基团如二环或三环基团的饱和的环烷烃基团，其包含3-20个碳原子、优选3-10个碳原子、特别是3-8个碳原子，如3-6个碳原子，如4-5个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基和金刚烷基。
术语“环烯基”是指包括多环基团的一、二-、三-或四不饱和的非芳族环烃基团，其包含3-20个碳原子，通常包含3-10个碳原子，如3-6个碳原子，如4-5个碳原子，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、二环[2.2.1]庚烯基或二环[4.1.0]庚烯基。
术语“杂环烷基”是指如上文所定义的环烷烃基团，其包含1-6个、优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，例如哌啶、[1，3]二氧戊环和[1，3]间二氧杂环戊烯。
术语“杂环烯基”是指包括多环基团的上文所定义的环烯基，其任选地与碳环稠合，包含1-6个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子，例如1，6-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、4，5-二氢-1H-[1，2，4]-三唑基、4，5-二氢-噁唑基、1H-吲唑基、1-H-吡唑基或4，5-二氢-异噁唑基。
术语“链烯基”指单-、二-、三-、四-或五不饱和烃基，包含2-10个碳原子，尤其是2-6个碳原子，如2-4个碳原子，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“炔基”指包含1-5个C-C三键和2-20个碳原子的烃基，烷烃链通常包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“卤素”指来自周期表中第七主族的取代基，如氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”指被一或多个如上文定义的卤素原子例如氟所取代的如上文定义烷基。
术语“烷氧基”指式-OR′基团，其中R′是如上所述的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“氨基”是指式-NR₂的基团，其中各R独立地表示氢、如上所述的烷基、链烯基、环烷基或芳基，例如-NH₂、氨基苯基、甲基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、-NH-苯基、叔丁基氨基或乙基氨基。
术语“烷氧基羰基”用于表示式-C(O)-O-R′的基团，其中R′是如上所述的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
术语“烷基芳基”是指式-R’-Ar的基团，其中R’如上文定义的烷基且Ar是如上文定义的芳基。
术语“烷基杂芳基”是指式-R’-Het的基团，其中R’是如上文定义的烷基且Het是如上文定义的杂芳基。
术语“可药用盐”指式I化合物与适当的无机酸或有机酸反应制备的盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、酞酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I化合物的可药用盐也可通过与适当的碱反应制备，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等，或者适当的无毒胺，如低级烷基胺例如三乙胺，羟基-低级烷基胺，例如2-羟基乙胺、二-(2-羟乙基)-胺，环烷基胺，例如二环己基胺，或苄基胺，例如N，N′-二苄基乙二胺和二苄基胺，或者L-精氨酸或L-赖氨酸。通过与适当的碱反应得到的盐包括但不限于钠盐、胆碱盐、2-(二甲氨基)-乙醇盐、4-(2-羟乙基)-吗啉盐、L-赖氨酸盐、N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、乙醇胺盐、钾盐、四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐、十六烷基三甲基铵盐、四甲基铵盐、四丙基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐、N-甲基-D-葡萄糖胺盐、银盐、苯索铵(benzethonium)盐和三乙醇胺盐。
术语“溶剂化物”指由化合物例如式I化合物和溶剂例如醇、甘油或水相互作用形成的物质，其中所述物质是固体形式。当水是溶剂时，所述物质是指水合物。
本发明的实施方案
在本发明的一项或多项实施方案中，A是任选地被取代的杂芳基。
在本发明的一项或多项实施方案中，A是任选地被取代的吡啶基。
在本发明的一项或多项实施方案中，A被一个或多个选自氯、氟或溴的取代基所取代。
在本发明的一项或多项实施方案中，A是4-(3，5-二氯吡啶基)。
在本发明的一项或多项实施方案中，R₁是C_1-6烷氧基或卤素。
在本发明的一项或多项实施方案中，R₁是甲氧基。
在本发明的一项或多项实施方案中，通式I的化合物是通式Ia的化合物：

在本发明的一项或多项实施方案中，Z是CH₂。
在本发明的一项或多项实施方案中，R₂是任选地被取代的C_1-6烷基或任选地被取代的C_1-6环烷基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R₂是环丙基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R₄是-C(O)-NR_aR_b，其中R_a和R_b均为氢，或R_a和R_b之一是氢且另一个是羟基、烷基、链烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，或R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基环。
式I化合物的实例可以选自：
1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物101)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物102)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-呋喃-2-基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物103)、
1-(2-苄氧基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物104)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物105)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮(化合物106)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(8-甲氧基-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物107)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(化合物108)、
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-乙酮(化合物109)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸苄基酰胺(化合物110)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸丙基酰胺(化合物111)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(化合物112)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺(化合物113)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(化合物114)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物115)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸环戊基酰胺(化合物116)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸异丙基酰胺(化合物117)、
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸酰胺(化合物118)、
1-{2-[1-(苄基氨基-甲基)-环丙基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物119)、
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-吡嗪-2-基-乙酮(化合物120)、
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-喹啉-4-基-乙酮(化合物121)、
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-吡啶-4-基-乙酮(化合物122)、
2-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮(化合物123)、
2-(3-溴-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮(化合物124)、
4-{2-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-吡啶-2-甲腈(化合物125)、
2-(3-氯-吡嗪-2-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮(化合物126)、
2-(2-氯-苯基)-1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮(化合物127)、
1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙酮(化合物128)，
以及其可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物。
在本发明的一项或多项实施方案中，通式I的化合物具有800道尔顿以下的分子量，如750道尔顿以下，例如700道尔顿以下，或650、600、550或500道尔顿以下。
在本发明的一项或多项实施方案中，上文所定义的式I化合物用于治疗中，如用于皮肤疾病或状况或急性或慢性皮肤创伤病症。
在本发明的一项或多项实施方案中，所述皮肤疾病或状况选自：增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
式I化合物可以以结晶形式获得，其是通过直接从有机溶剂中浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶获得，所述的共溶剂可以是有机或无机的，例如水。晶体可以以基本不含溶剂的形式或溶剂化物如水合物的形式分离。本发明涵盖所有的晶型和结晶形式以及其混合物。
式I化合物可能包含或可能不包含不对称取代的(手性)碳原子，其造成异构形式的存在，例如对映异构体和可能的非对映异构体。本发明涉及所有这些以纯的形式或其混合物形式(例如外消旋物)的异构体。纯的立体异构体形式的本发明化合物和中间体可以采用本领域已知的方法获得。不同的异构形式可以通过物理分离方法，例如选择性的结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的液相色谱进行分离。对映异构体可以通过其与光学活性的胺(例如L-麻黄碱)形成的非对映异构盐的选择性结晶而彼此分离。或者，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术进行分离。所述的纯立体异构体形式也可从对应的纯立体异构形式的适宜原料衍生得到，条件是反应的发生是立体选择性或立体特异性的。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物可通过立体选择性或立体特异性的制备方法进行合成。这些方法有利地使用手性纯的原料。
本发明的化合物任选地与其它活性化合物组合，可用于治疗皮肤疾病或状况，或者急性或慢性皮肤创伤病症，特别是治疗增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
除了用于人类治疗，本发明化合物也可用于动物的兽医治疗，包括哺乳动物，如马、牛、绵羊、猪、狗和猫。
对于治疗应用而言，本发明的化合物通常是药物组合物的形式。因此本发明涉及包含式I化合物，任选地包含一种或多种其他治疗活性化合物，以及可药用的赋形剂或介质的药物组合物。所述赋形剂必须是“可药用的”，其含义是与组合物的其它成分相容并且对其受者无毒。
方便地，活性成分占制剂重量的0.05-99.9％。
化合物可以以剂量单位形式，每天以适当的间隔施用一次或多次，但是其通常依赖于患者的情况并且按照医师给出的处方。方便地，制剂的剂量单位包含0.1mg到1000mg、优选1mg到100mg、例如5-50mg的式I化合物。
本发明化合物的适宜剂量特别是依赖于患者的年龄和状况、所治疗疾病的严重性以及主治医师所熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案经口、胃肠外或局部给药，例如每日给药或按星期间隔给药。一般而言，单次剂量的范围为0.01-400mg/kg体重。化合物可以以推注给药(即，一次施用全部的日剂量)，或者以分份剂量每日两次或多次给药。
在局部治疗的情况下，更适宜的是指“使用单位”，其表示一种单次剂量，它能够对患者施用，并且可以容易地进行加工和包装并保持为物理和化学上稳定的单位剂量，该剂量包含所述活性物质或其与固体或液体的药用稀释剂或载体的混合物。
与局部应用有关的术语“使用单位”是指一种单元，即单次剂量，其能够以每平方厘米的受感染区域应用0.1mg-10mg、并且优选0.2mg-1mg的所述活性成分的量对患者局部给药。
也可推断，在某些治疗方案中，具有较长间隔的给药可能是有益的，例如每隔一天、每周或甚至更长的间隔。
如果治疗涉及施用另一种治疗活性化合物，那么对于所述化合物的有效剂量，推荐查阅Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics(治疗学的药理学基础)，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(主编)，McGraw-Hill 1995。
本发明化合物与一种或多种其它活性化合物的给药可以是同时或先后给药。
制剂包括例如以适合于口服(包括持续释放或延时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、眼部、局部、皮肤、经鼻或含服给药的形式的制剂。所要求制剂特别适合局部施用。
制剂可以以剂量单位形式方便地呈递，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备，例如在Remington，The Science and Practice ofPharmacy(药学的科学与实践)，第20版，2000中所公开的方法。所有方法都包括将活性成分与载体混合的步骤，所述载体构成一种或多种助剂。一般而言，制剂通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或与二者均匀而且紧密地混合，随后如果需要的话将产物成型为所需制剂来制备。
适合于口服给药的本发明的制剂可以是离散的单元形式，例如胶囊剂、小药囊、片剂或锭剂，其各自包含预定量的活性成分；可以是散剂或颗粒剂的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液的形式；或者是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。所述的油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。对于水性混悬液而言，适合的分散剂或助悬剂包括合成或天然的树胶，例如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
片剂可以通过压制或模制活性成分以及任选的一种或多种助剂而制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒进行压制来制备，所述活性成分任选地与下述成分混合：粘合剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮等；或者分散剂，例如聚山梨酯80。模印片可以通过在合适的机器中将粉末状的活性成分与适宜载体(其已用惰性的液体稀释剂润湿)的混合物模制而制备。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其中本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性的固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以使用肉豆蔻基棕榈酸酯制备。
适合于胃肠外给药的制剂方便地包括活性成分的无菌的油性或水性制剂，其优选地与受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。该制剂可以方便地通过例如拦截细菌的滤器过滤、向制剂中加入灭菌剂、照射制剂或加热制剂来灭菌。在例如Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，第9卷，1994中公开的脂质体制剂也适合于胃肠外给药。
或者，式I化合物可以以无菌的固体制剂形式呈递，例如冻干粉，其在临用之前容易地溶于无菌溶剂中。
透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
适合于眼部给药的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂形式，其可以是微晶形式，例如水性的微晶混悬液形式。脂质体制剂或可生物降解的聚合物系统，例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2卷，1989中所公开的，也可用来呈递用于眼部给药的活性成分。
适合于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体的制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷剂、水包油型或油包水型乳剂，如霜剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂，例如滴剂。用于眼部治疗的组合物可以优选地还包含环糊精。
对于局部给药，式I化合物通常可以以占组合物重量0.01-20％，例如0.1％-约10％的量存在，但也可以以占组合物最多约50％的量存在。
适合于鼻内或含服给药的制剂包括散剂、自身抛射和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。这些制剂详细地公开于例如Modern Pharmaceutics，第二版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编)，427-432页，Marcel Dekker，纽约；Modern Pharmaceutics，第三版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编)，618-619和718-721页，Marcel Dekker，纽约；和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第10卷，J.Swarbrick和J.C Boylan(主编)，191-221页，Marcel Dekker，纽约。
除了上述成分外，式I化合物的制剂还可以包含一种或多种其他成分，如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
当活性成分以可药用的无毒酸或碱的盐形式给药时，优选的盐是例如易溶于水或微溶于水的盐，以获得特定的和适宜的吸收速率。
药物组合物还可以包含一种或多种常规用于治疗皮肤疾病或状况的其他活性成分，例如选自糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药物、COX-2抑制剂、水杨酸盐、吲哚美辛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、维甲类、锌盐、柳氮磺吡啶和钙调磷酸酶抑制剂。
本文所使用的术语“式I化合物”包括式Ia化合物。
制备方法
本发明化合物可以通过合成领域技术人员所熟知的多种方法进行制备。式I化合物可以例如使用下文概述的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所能理解的其变通方法进行制备。优选的方法包括但不限于下文所述的方法。反应在适合于所用试剂和原料并且适合于所进行的转化的溶剂中实现。而且，在下文所述的合成方法中，应当理解，所有提出的实验条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间以及后处理的方法)都选择为该反应的标准条件，对此，有机合成领域的技术人员应当能容易地认可。并不是所有落入所述类型的化合物都可以与某些所述方法中所需要的某些实验条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制对于本领域技术人员而言是很清楚的，并且可以使用备选的方法。
原料是已知化合物或市售化合物或者它们可以通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制备。
通用方法、制备和实施例
¹H核磁共振(NMR)谱在300MHz下且¹³C NMR谱在75.6MHz或151MHz下记录。所例举的化学位移值(δ，单位为ppm)是在指定溶剂中相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘氯仿(δ＝76.81对¹³CNMR)标准品而得到的。除非例举了范围，否则都给出在大约中点处的多重峰的值，无论其是被限定的(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))还是未限定的(m)。(bs)表示宽单峰。所用有机溶剂通常是无水的。在Merck硅胶60(0.040-0-063mm)上进行色谱。除非另有说明，否则所述溶剂比例是指v∶v。
通篇使用以下缩写：
DCM     二氯甲烷
DMF     N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
Et      乙基
L        升
LDA      二异丙氨基锂
LiHMDS    六甲基二硅烷基氨基锂
m         毫
Me        甲基
NMR       核磁共振
THF       四氢呋喃
v         体积
制备型HPLC/MS
制备型HPLC/MS在带有两个Shimadzu PP150制备泵和一个ThermoMSQ Plus质谱仪的Dionex APS-系统上进行。柱子：Waters XTerra C-18，150mm×19mm，5μm；溶剂系统：A＝水(0.1％甲酸)和B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速＝18mL/min；方法(10分钟)：线性梯度洗脱方法在6分钟内从10％的B到100％的B，并在100％B时再持续洗脱2分钟。根据相关离子的离子痕迹和PDA信号(240-400nm)收集流份。
分析型HPLC/MS
分析型HPLC/MS在包括一个Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ质谱仪、Waters 996 PDA的系统上进行。柱子：Waters XTerra C-18，50mm×3.0mm，5μm；溶剂系统：A＝水∶乙腈95∶5(0.05％甲酸)和B＝乙腈(0.05％甲酸)；流速＝1.0mL/min；方法(8分钟)：线性梯度洗脱方法在6.0分钟内从10％的B到100％的B，并在100％B时持续洗脱1分钟。
通用制备方法：
本发明化合物可以例如通过以下通用方法制备：
a)在例如-78℃至室温下，将通式II化合物：

其中R1、R2、X和Y定义如本文所述，与由A-甲基得到的锂或镁负碳离子(其中A定义如本文所述)以及适合的碱如LDA或LiHMDS在适合的溶剂如THF中进行反应。
b)将式II化合物在酯水解的标准条件如与在THF和水的混合液中的LiOH进行反应，随后在0℃至70℃、有或无催化量的DMF存在下，在适合的溶剂如DCM或甲苯中将得到的羧酸用(COCl)₂、SOCl₂或PCl₅进行处理，以得到相应的酰基氯。在真空下蒸发溶剂后，接着将得到的酰基氯与氮-阴离子进行缩合反应，所述氮-阴离子是在-78℃至室温通过将在适合的溶剂如THF中的适合的碱如NaH、LDA或LiHMDS加入至A-NH₂(其中A如本文所定义)而生成的。
式II的原料依据有机合成领域化学技术人员已知的标准方法进行制备。例如其中X是C且Y是N的化合物通过以下步骤制备：在室温至100℃、在适合的溶剂如DMF、THF或DCM中，用烷基碘将商购可得的6-甲基-2-硝基-吡啶-3-酚在适合的碱如K₂CO₃或Et₃N的存在下进行O-烷基化，随后在室温至100℃、在适合的溶剂如水中，通过适合的氧化剂如KMnO₄将6-甲基氧化。在室温至100℃、在适合的溶剂如DMF、THF或DCM中，在适合的碱如K₂CO₃或Et₃N的存在下用MeI将得到的羧酸酯化(所有这三个步骤都是依据众所周知的文献方法，例如Tet.Lett.(1995)，36，5319-22)。然后在室温至100℃、在适合的溶剂如AcOH中，通过适合的还原剂如DMF中的SnCl₂或Fe在酸性条件硝基还原(J.Org.Chem.(2000)，65，2847-50)。用O-基磺酰基羟基胺将得到的2-氨基吡啶类化合物在吡啶氮上进行N-胺化，然后依据已知的步骤用醛进行处理，得到所需的1，2，4-三唑并-[1，5，a]-吡啶杂环(Tet.Lett.(2003)，44，1675-78)。
实施例
制备例1(化合物201)
3-甲氧基-6-甲基-2-硝基-吡啶

用K₂CO₃(5.47g，39.6mmol)和MeI(3.09mL，49.5mmol)将在丙酮(50mL)中的商购可得的6-甲基-2-硝基-吡啶-3-酚(Aldrich)(5.09g，33mmol)进行处理。将该橙色混悬液加热至50℃达90小时。在真空下将溶剂蒸发后，将粗品混合物用1N NaOH(50mL)处理，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。得到黄色固体状的3-甲氧基-6-甲基-2-硝基-吡啶。
¹H NMR(CDCl₃)δ＝7.42(1H，d)，7.36(1H，d)，3.94(3H，s)，2.53(3H，s)。
LC/MS：(m/z)169.2(MH+)；RT＝2.35分钟；纯度(UV)＝100％
制备例2(化合物202)
甲氧基-6-硝基-吡啶-2-甲酸

向溶解于水(400mL)中的KMnO₄(31.2g，62.2mmol)中加入制备例1中所得到的3-甲氧基-6-甲基-2-硝基-吡啶。将该混合液加热至75℃达18小时。将热的反应混合液经硅藻土过滤并用另外的水(200mL)洗涤硅藻土。将该反应混合液在冰上冷却，并将其用2N HCl(70mL)和盐水(100mL)分批处理。用EtOAc(3x200mL)萃取该产物，经Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩。得到淡黄色固体状的5-甲氧基-6-硝基-吡啶-2-甲酸。
¹H NMR(CD₃OD)δ＝8.37(1H，d)，7.93(1H，d)，4.06(3H，s)。
LC/MS：(m/z)199.1(MH+)；RT＝1.80分钟；纯度(UV)＝100％
制备例3(化合物203)
甲氧基-6-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯

将在DMF(25mL)中的制备例2中得到的5-甲氧基-6-硝基-吡啶-2-甲酸用K₂CO₃(2.2g，15.9mmol)和MeI(1.2mL，19.2mmol)处理。将该橙色混悬液加热至50℃达48小时。在真空下将溶剂蒸发后，将该粗品混合液用水(50mL)处理并用EtOAc(2x50mL)萃取，用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到2.75g粗品。使用庚烷中的EtOAc作为洗脱液将该产物经硅胶快速色谱纯化。得到淡黄色固体状的5-甲氧基-6-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯。
¹H NMR(CDCl₃)δ＝8.36(1H，d)，7.59(1H，d)，4.05(3H，s)，4.00(3H，s)。
制备例4(化合物204)
6-氨基-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯

将制备例3中得到的5-甲氧基-6-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.11g，5.25mmol)与Fe(1.76g，31.5mmol)在乙酸(20mL)中混合。将该反应混合液加热至100℃达30分钟。将黄色反应混合液冷却至室温后，在真空下除去溶剂然后将其加入NaHCO₃(饱和，100mL)中。用EtOAc(5x60mL)萃取产物并经Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩。得到白色固体状的6-氨基-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯。
¹H NMR(DMSO-d₆)δ＝7.33(1H，d)，7.09(1H，d)，6.07(2H，s)，3.84(3H，s)，3.77(3H，s)。
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝165.8，150.8，145.7，136.6，115.7，114.6，55.9，51.9.
制备例5(化合物205)
2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯

在氩气中将O-基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯(180mg，0.63mmol)与二噁烷(120μL)混合。将该混悬液在冰上冷却并用70％HClO₄(72μL)处理。15分钟后在0℃加入冰冷的水(2mL)，滤出白色的沉淀并用另外的冰冷的水洗涤。将该沉淀再溶于DCM(2mL)中，参见J.Org.Chem.(1973)，38，1239。将该溶液加入在DCM(1mL)中的制备4中得到的6-氨基-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.549mmol)中。将得到的淡黄色溶液在室温下搅拌90分钟然后用叔丁基甲基醚(1.5mL)处理。将所形成的白色沉淀滤出，得到151mg白色固体，将其再溶于二噁烷(5mL)中，用环丙烷甲醛(36.9μL)处理并将其加热至90℃达3小时。将该反应混合液冷却至室温并用在MeOH(2mL)中的1N KOH(380μL)处理，将其在室温下放置17小时。将溶剂在真空下蒸发然后加入NaHCO₃(饱和，4mL)中。用EtOAc(2x10mL)萃取产物并经Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩。使用庚烷中的EtOAc作为洗脱液将该产物经硅胶快速色谱纯化。得到白色固体状的2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯。
¹H NMR(CDCl₃)δ＝7.70(1H，d)，6.75(1H，d)，4.09(3H，s)，4.02(3H，s)，2.35(1H，m)，1.22(2H，m)，1.07(2H，m)。
LC/MS：(m/z)248.2(MH+)；RT＝2.12分钟；纯度(UV)＝100％
使用制备例5中的方法与其他的醛进行反应：
制备例6(化合物206)
8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯

LC/MS：(m/z)208.2(MH+)；RT＝1.62分钟；纯度(UV)＝100％
醛：低聚甲醛
制备例7(化合物207)
2-呋喃-2-基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯

LC/MS：(m/z)274.2(MH+)；RT＝2.37分钟；纯度(UV)＝100％
醛：呋喃-2-基甲醛
制备例8(化合物208)
2-苄氧基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯

LC/MS：(m/z)328.3(MH+)；RT＝2.96分钟；纯度(UV)＝100％
醛：苄氧基-乙醛
制备例9(化合物209)
8-甲氧基-2-(1-三苯甲基氧基甲基-环丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯

¹H NMR(CDCl₃)δ＝7.70(1H，d)，7.51(6H，d)，7.26(9H，m)，6.75(1H，d)，4.09(3H，s)，3.97(3H，s)，3.67，(2H，s)，1.39(2H，m)，1.05(2H，m)。
醛：制备例13中得到的1-三苯甲基氧基甲基-环丙烷甲醛。
制备例10(化合物210)
8-甲氧基-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯

LC/MS：(m/z)222.3(MH+)；RT＝1.67分钟；纯度(UV)＝100％
醛：乙醛
制备例11(化合物211)
2-[1-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯

¹H NMR(CDCl₃)δ＝7.68(5H，m)，7.37(6H，m)，6.73(1H，d)，4.35，(2H，s)，4.07(3H，s)，3.96(3H，s)，1.36(2H，m)，1.26(2H，m)，1.02(9H，s)。
LC/MS：(m/z)516.5(MH+)；RT＝5.74分钟；纯度(UV)＝100％
醛：制备例14中得到1-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-环丙烷甲醛
制备例12(化合物212)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲醛

将实施例6中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮溶于DCM(5mL)中，并用NaHCO₃(127mg，1.51mmol)和戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(321mg，0.756mmol)处理。将该混悬液在室温下搅拌30分钟，然后将其用50mL 1∶1的Na₂S₂O₃(饱和水溶液)和NaHCO₃(饱和水溶液)的混合液处理。然后将该反应混合液用EtOAc(2x25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相并经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。得到156mg淡黄色固体，其未经进一步纯化地使用。
¹H NMR(CDCl₃)δ＝10.59(1H，s)，8.54(2H，s)，7.84(1H，d)，6.94(1H，d)，5.16(2H，s)，4.17(3H，s)，1.89(4H，m)。
LC/MS：(m/z)405.2(MH+)；RT＝3.52分钟；纯度(UV)＝100％
制备例13(化合物213)
1-三苯甲基氧基甲基-环丙烷甲醛

将1，1-二(羟基甲基)环丙烷(1.23g，12mmol)溶于DCM(12mL)和三乙胺(0.669mL，4.8mmol)中。加入三苯甲基氯(1.12g，4mmol)并将该反应混合液在室温下放置5天。在真空下除去溶剂。加入水(50mL)并将该反应混合液用EtOAc(2x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相并经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。得到1.47g淡黄色油状物，其未经进一步纯化地使用。
将重铬酸吡啶鎓盐(1.5g，4mmol)和DCM(6mL)混合，并加入溶于DCM(2mL)中的以上得到的粗品物质的溶液(0.689g，2mmol)。将该混悬液在室温下放置过夜。经硅藻土过滤该反应混合液，并在真空下除去溶剂。将得到粗品再溶于甲苯(10mL)中，并在真空下除去溶剂。将得到的粗品再溶于叔丁基甲基醚(10mL)中，经硅藻土过滤并在真空下除去溶剂，得到665mg黄色油状物。使用在庚烷中的EtOAc(8％)作为洗脱液，将440mg该油状物经硅胶快速色谱纯化。得到0.295g白色固体。
¹H NMR(CDCl₃)δ＝9.15(1H，s)，7.45-7.23(15H，m)，7.41(6H，m)，3.38(2H，s)，1.20(2H，m)，1.04(2H，m)。
制备例14(化合物214)
1-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-环丙烷甲醛

将1，1-二(羟基甲基)环丙烷(5.44g，53.3mmol)溶于DCM(53mL)和三乙胺(1.98mL，21.4mmol)中。加入二苯基叔丁基硅烷基氯(4.89g，17.8mmol)，并将该反应混合液在室温下放置2.5小时。在真空下除去溶剂。加入EtOAc(50mL)并将该反应混合液用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。得到6.62g淡黄色油状物，其未经进一步纯化地使用。
将草酰氯(2.04g，16.1mmol)和DCM(36mL)冷却至-78℃，并用在DCM(3mL)中的DMSO(2.29mL)处理。将该无色溶液搅拌10分钟，然后滴加溶于DCM(10mL)的以上得到粗品(4.75g，14mmol)的溶液进行处理。将得到的白色混悬液放置30分钟，然后滴加三乙胺(7.47mL，53.6mmol)进行处理。该反应混合液再放置20分钟并移去冷却浴，使该反应混合液达到室温并在室温下搅拌20分钟。将该混悬液与水(50mL)混合并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4.9g黄色油状物。使用在庚烷中的EtOAc(0至4％)作为洗脱液，将该产物经硅胶快速色谱纯化。得到4.41g的无色油状物。
¹H NMR(CDCl₃)δ＝9.11(1H，s)，7.66(4H，d)，7.41(6H，m)，3.95(2H，s)，1.14(2H，m)，1.10(2H，m)，1.04(9H，s)。
制备式Ib化合物的通用方法，其中R2如本文所定义：

将得自前述制备例的8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯的衍生物(0.137mmol)与3，5-二氯-4-甲基-吡啶(0.164mmol)在干燥的THF(1mL)中混合。将该反应混合液在冰上冷却，并滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(0.27mL，1M溶液)进行处理。30分钟后移去冷却浴并将该混悬液在室温下放置18小时。加入NH₄Cl(饱和，1mL)并用EtOAc(2x1mL)萃取该产物。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。使用庚烷中的EtOAc作为洗脱液将该产物经硅胶快速色谱纯化。
实施例1(化合物101)
1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
¹H NMR(CDCl₃)δ＝8.53(2H，s)，7.75(1H，d)，6.85(1H，d)，5.17(2H，s)，4.12(3H，s)，2.33(1H，m)，1.21(2H，m)，1.14(2H，m)
LC/MS：(m/z)377.1(MH+)；RT＝3.65分钟；纯度(UV)＝100％
原料：得自制备例5的2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
实施例2(化合物102)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮
¹H NMR(DMSO-d₆)δ＝8.70(2H，s)，8.69(1H，s)，7.96(1H，d)，7.27(1H，d)，5.14(2H，s)，4.12(3H，s)
原料：制备例6中得到的8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
实施例3(化合物103)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-呋喃-2-基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮
¹H NMR(DMSO-d₆)δ＝8.70(2H，s)，7.95(2H，m)，7.28(2H，m)，6.73(1H，dd)，5.17(2H，s)，4.13(3H，s)
原料：在制备例7中得到的2-呋喃-2-基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
实施例4(化合物104)
1-(2-苄氧基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
¹H NMR(CDCl₃)δ＝8.54(2H，s)，7.86(1H，d)，7.42(2H，d)，7.33(1H，t)，7.27(2H，d)，6.92(1H，d)，5.17(2H，s)，4.92(2H，s)，4.79(2H，s)，4.16(3H，s)
¹³C NMR(CDCl₃)δ＝186.4，162.8，152.6，147.3，146.2，140.6，137.6，133.5，129.6，128.4，128.0，127.8，119.9，105.5，73.2，65.5，56.9，45.5.
原料：在制备例8中得到的2-苄氧基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
实施例5(化合物105)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮
¹H NMR(CDCl₃)δ＝8.54(2H，s)，7.87(1H，d)，6.95(1H，d)，5.14(2H，s)，5.04(2H，m)，4.17(3H，s)，2.56(1H，bs)
¹³C NMR(CDCl₃)δ＝186.2，165.0，152.4，147.3，146.2，140.5，133.4，129.6，119.9，105.7，58.9，56.9，45.4
原料：在制备例8中得到的2-苄氧基甲基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
注：在使用通用方法制备实施例4中得到的化合物104后，使用碘代三甲基硅烷(25当量)在二氯甲烷中进行脱苄基反应(室温下16小时)，随后进行标准后处理，并使用庚烷中的EtOAc作为洗脱液经硅胶色谱纯化得到最终化合物。
实施例6(化合物106)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.6，167.6，151.4，145.2，140.8，132.8，128.4，119.1，106.3，62.9，56.7，44.3，21.8，12.9
原料：得自制备例9的8-甲氧基-2-(1-三苯甲基氧基甲基-环丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
注：在使用通用方法制备三苯甲基保护的化合物后，使用三氟乙酸(45当量)在二氯甲烷中进行脱三苯甲基反应(室温下1小时)，随后进行标准后处理，并使用庚烷中的EtOAc作为洗脱液经硅胶色谱纯化得到最终化合物。
实施例7(化合物107)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(8-甲氧基-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮
¹H NMR(DMSO-d₆)δ＝8.69(2H，s)，7.88(1H，d)，7.22(1H，d)，5.10(2H，s)，4.09(3H，s)，2.56(3H，s)
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.3，161.9，151.6，147.1，145.4，140.6，132.7，128.4，119.5，106.3，56.9，44.2，14.2
原料：得自制备例10的8-甲氧基-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
实施例8(化合物108)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸

将得自制备例12的1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲醛(130mg，0.32mmol)与tBuOH(20mL)和水(4mL)混合。将该反应混合液用磷酸二氢钠(119mg，0.99mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.187mL，1.77mmol)和亚氯酸钠(tech.～80％，65mg，0.57mmol)处理。将该反应混合液在室温下放置2小时，然后蒸发至～5mL。加入盐水(15mL)并将该混合液用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到223mg的黄色固体。将粗品用乙醚(2mL)处理并过滤，得到120mg淡黄色固体。
¹H NMR(DMSO-d₆)δ＝12.75(1H，bs)，8.69(2H，s)，7.91(1H，d)，7.24(1H，d)，5.10(2H，s)，4.10(3H，s)，1.57(2H，m)，1.50(2H，m)。
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.2，173.0，163.8，151.7，147.1，145.0，140.6，132.7，128.4，120.1，106.4，56.9，44.1，23.1，15.9.
LC/MS：(m/z)421.2(MH+)；RT＝3.08分钟；纯度(UV)＝100％
制备式Ic化合物的通用方法，其中R如本文所定义：

将在实施例8中得到的1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(0.06mmol)溶于干燥的DMF(0.3mL)中。加入三乙胺(0.18mmol)和HATU(0.09mmol)，随后加入伯胺或仲胺(0.09mmol)。将该反应混合液在室温下放置16小时。加入水(1mL)并将该反应混合液用EtOAc(3x1mL)萃取。用水(2x1mL和盐水(1mL)洗涤合并的有机相，然后经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将该反应混合液再溶于DMSO中，随后经标准制备HPLC纯化，得到纯化合物。
使用该操作得到以下化合物：
实施例9(化合物109)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{8-甲氧基-2-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-乙酮
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.3，167.1，165.0，151.5，147.2，145.3，140.4，132.7，128.5，119.5，106.8，65.8，56.8，46.1，44.2，42.1，24.4，16.0
LC/MS：(m/z)490.3(MH+)；RT＝2.83分钟；纯度(UV)＝100％
胺：吗啉
实施例10(化合物110)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸苄基酰胺
LC/MS：(m/z)510.3(MH+)；RT＝3.86分钟；纯度(UV)＝94％
胺：苄胺
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸苄基酰胺
实施例11(化合物111)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸丙基酰胺
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.3，169.0，164.3，151.6，147.2，144.9，140.6，132.7，128.5，119.9，106.8，56.9，44.1，40.9，23.6，22.3，17.4，11.2
LC/MS：(m/z)462.3(MH+)；RT＝3.55分钟；纯度(UV)＝94％
胺：1-丙胺
实施例12(化合物112)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
LC/MS：(m/z)511.3(MH+)；RT＝2.63分钟；纯度(UV)＝100％
胺：吡啶-2-基-甲胺
实施例13(化合物113)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
LC/MS：(m/z)511.3(MH+)；RT＝2.46分钟；纯度(UV)＝89％
胺：吡啶-3-基-甲胺
实施例14(化合物114)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
LC/MS：(m/z)511.3(MH+)；RT＝2.35分钟；纯度(UV)＝100％
胺：吡啶-4-基-甲胺
实施例15(化合物115)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺
LC/MS：(m/z)490.4(MH+)；RT＝4.16分钟；纯度(UV)＝100％
胺：2，2-二甲基-丙胺
实施例16(化合物116)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸环戊基酰胺
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.1，168.3，164.4，151.6，147.2，144.7，140.5，132.7，128.3，119.9，106.8，57.0，50.8，44.1，32.2，23.6，23.3，18.1
LC/MS：(m/z)488.3(MH+)；RT＝3.83分钟；纯度(UV)＝100％
胺：环戊基胺
实施例17(化合物117)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸异丙基酰胺
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.2，167.9，164.3，151.6，147.2，144.8，140.5，132.7，128.4，119.8，106.8，56.9，44.2，40.9，23.6，22.2，17.8
LC/MS：(m/z)460.3(MH+)；RT＝3.51分钟；纯度(UV)＝100％
胺：异丙胺
实施例18(化合物118)
1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸酰胺

将在实施例8中得到的1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲酸(0.05mmol)溶于DCM(0.2mL)和一滴DMF中。将草酰氯(0.0047mL，0.055mmol)和该反应混合液在室温下放置1小时。在真空下除去溶剂，将粗品物质再溶于1，4-二噁烷(0.2mL)中并用氨(浓的，0.05mL)处理。将该反应混合液在室温下放置4小时，然后在真空下蒸发。加入Na₂CO₃(饱和水溶液，2mL)并用DCM(3x2mL)萃取有机产物。经Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩，得到19.7mg粗品化合物。通过使用EtOAc研磨粗品得到纯品化合物。得到的白色固体状的纯品产物。
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.4，171.4，164.6，151.7，147.3，145.1，140.8，132.9，128.5，120.2，106.9，57.1，43.9，23.4，17.9.
LC/MS：(m/z)420.1(MH+)；RT＝2.90分钟；纯度(UV)＝100％
实施例19(化合物119)
1-{2-[1-(苄基氨基-甲基)-环丙基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮

将制备例12中得到的1-{5-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-环丙烷甲醛(14.2mg，0.035mmol)溶于MeOH(0.5mL)中。加入苄胺(0.0042mL，0.038mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(3.2mg，0.049mmol)。将该反应混合液在室温下放置18小时，然后在真空下浓缩。将得到的粗品与盐水(1mL)和两滴NaOH(水溶液2N)混合，然后用DCM(3x1mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。使用DCM-MeOH-NH₄OH(99∶1∶0.1％至95∶5∶0.1％)作为洗脱液经快速色谱纯化，得到5.3mg无色固体状的所需产物。
¹³C NMR(CDCl₃)δ＝186.4，169.2，151.9，147.3，145.9，140.6，140.3，133.5，129.4，128.2，127.9，126.8，118.9，105.3，56.8，54.7，53.9，45.3，20.2，15.8
LC/MS：(m/z)496.3(MH+)；RT＝2.77分钟；纯度(UV)＝100％
制备式Id化合物的通用方法，其中HetAr如上文定义：

在氩气中将制备例11中得到的2-[1-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(38.3mg，0.074mmol)和HetAr-Me化合物(0.089mmol，参见下文)溶于干燥的THF(1mL)中。将该混合液冷却至0°，并滴加LiHMDS(0.15mL，1M溶液)进行处理。使该反应混合液达到室温并放置过夜。用NH₄Cl(饱和，2mL)将反应淬灭，并用DCM(2x2mL)萃取有机产物。经Na₂SO₄干燥合并的有机相并在真空下蒸发。将粗品物质再溶于乙醚(0.8mL)中，并在室温下用在MeOH(1.4mL)中的乙酰氯(0.1mL)处理16小时。加入NaHCO₃(饱和水溶液，1.5mL)，并用DCM(2mL)萃取该反应混合液。经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并在真空下浓缩。将该反应混合物再溶于DMSO中，随后经标准制备HPLC纯化得到纯品化合物。
使用该方法得到以下化合物：
实施例20(化合物120)
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-吡嗪-2-基-乙酮
LC/MS：(m/z)340.3(MH+)；RT＝1.98+2.78分钟，由于酮-烯醇式互变异构体；纯度(UV)＝100％
实施例21(化合物121)
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-喹啉-4-基-乙酮
LC/MS：(m/z)389.4(MH+)；RT＝2.03分钟；纯度(UV)＝100％
实施例22(化合物122)
1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-吡啶-4-基-乙酮
LC/MS：(m/z)339.3(MH+)；RT＝1.54分钟；纯度(UV)＝83％
实施例23(化合物123)
2-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮
¹³C NMR(DMSO-d₆)δ＝186.6，167.8，151.6，150.2，145.4，144.2，128.7，124.1，119.3，106.5，63.1，56.9，49.8，21.9，13.0
LC/MS：(m/z)497.1(MH+)；RT＝3.13分钟；纯度(UV)＝100％
实施例24(化合物124)
2-(3-溴-吡啶-4-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮
LC/MS：(m/z)417.2(MH+)；RT＝2.55分钟；纯度(UV)＝100％
实施例25(化合物125)
4-{2-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-吡啶-2-甲腈
LC/MS：(m/z)364.3(MH+)；RT＝2.49分钟；纯度(UV)＝92％
实施例26(化合物126)
2-(3-氯-吡嗪-2-基)-1-[2-(1-羟基甲基-环丙基)-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮
LC/MS：(m/z)374.2(MH+)；RT＝2.56+3.32分钟，由于酮-烯醇式互变异构体；纯度(UV)＝100％
实施例27(化合物127)
2-(2-氯-苯基)-1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮

在氩气中将得自制备5的2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(24.7mg，0.1mmol)溶于干燥的THF(0.25mL)。将该混合液冷却至-10°，并滴加2-氯苄基氯化镁(0.375mL，0.25M溶液)进行处理。将该反应混合液搅拌15分钟，然后使其达到室温并放置1¹/₂小时。将该反应冷却至-10°，并用NH₄Cl(饱和，0.2mL)和水(1mL)淬灭，用DCM(3x2mL)萃取有机产物。经Na₂SO₄干燥合并的有机相并在真空下蒸发。使用庚烷中的EtOAc(2至4％)作为洗脱液，经硅胶快速色谱纯化该产物，得到9.8mg白色固体状的所需产物。
¹³C NMR(CDCl₃)δ＝190.0，168.3，151.3，134.7，133.1，131.9，130.1，129.4，128.6，126.8，118.1，105.1，56.6，47.8，9.5，9.2
LC/MS：(m/z)340.3(MH+)；RT＝4.03分钟；纯度(UV)＝100％
实施例28(化合物128)
1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙酮

将在实施例1中得到的1-(2-环丙基-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(12.3mg，0.033mmol)溶于干燥的DCM(0.25mL)中。加入甲基三氧铼(4.1mg，0.016mmol)，随后加入双氧水(0.002mL，0.066mmol)，将该反应混合液在室温下搅拌过夜。加入MnO₂(0.8mg，0.009mmol)。2分钟后过滤该反应混合液，并在真空下蒸发该反应混合液。将该粗品物质再溶于DMSO(0.4mL)中。通过标准制备HPLC纯化得到纯品产物。
¹³C NMR(CDCl₃)δ＝186.4，168.5，152.0，145.9，137.5，134.3，131.5，129.0，118.9，105.2，56.8，44.7，9.5，9.4
实施例29
PDE4试验
将人重组PDE4(Gene bank登录号NM_006203)与浓度最高至10uM的待测化合物、cAMP(1×10^-5M)和低含量(0.021MBq)的放射性标记的cAMP孵育1小时。孵育结束时，通过AMP产物与SPA小珠的结合来评价底物的裂解，当所述小珠与放射性示踪剂结合时产生化学发光。AMP产物抑制放射性示踪剂与小珠的结合，并竞争发光信号。
结果计算为与对照样品相比导致底物裂解的50％抑制的摩尔浓度，并以下表中的IC₅₀(nM)表示。
实施例30
TNFα的释放
从血沉棕黄层分离人外周血单核细胞(PBMC)。将血液与盐水以1∶1的比例混合，使用Lymphoprep tubesTM(Nycomed，挪威)分离PBMC。将PBMC以5×105c/ml的浓度悬浮于含有2％胎牛血清(FCS)、青霉素/链霉素和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640中。将细胞与待测化合物在96孔组织培养板中预孵育30分钟，用脂多糖1mg/ml(Sigma)刺激18小时。使用来自R&D systems的生物素化的一抗和二抗，通过酶免疫试验测定培养物上清中的TNF-α水平。下表所示的结果表示为从抑制曲线计算得到的IC₅₀值，该曲线使用LPS刺激的孔的分泌量作为阳性对照，并且使用未刺激的细胞的分泌量作为阴性对照。