一种左卡尼汀化合物及其组合物 【技术领域】
本发明涉及医药领域， 具体的说， 涉及一种左卡尼汀化合物及其组合物。背景技术 左卡尼汀 (L-carnitine， Lc)， 又称左旋肉碱， 1905 年由俄国科学家从肌肉提取 物中发现的一种具有左旋性生物活性的物质， 它是哺乳动物能量代谢中必需的体内物质， 是体内广泛存在于机体内的特殊氨基酸， 是人体长链脂肪酸代谢产生能量所必需的一种物 质。
Lc 是具有生物活性的天然化合物， 分布在肌肉、 心肌、 骨骼肌的含量较高。其是左 卡尼汀转位酶、 酯酰卡尼汀转移酶 I 和 II 的辅助因子。这些酶的作用为促进长链脂肪酸转 变成酯酰卡尼汀并能移入线粒体经 krebs 循环进行 β 氧化往 ATP 供能， 同时还有调节线 粒体内乙酰 COA\COA 比值， 刺激肝脏生酮过程， 促进蛋白质降解、 抗氧化和刺激糖原异生作 用。
专利申请 201010198458.4 公开了一种左卡尼汀化合物制备方法， 其以 4- 氯乙酰 乙酸乙酯为起始原料， 应用 L- 酒石酸修饰 Ni-B/SiO2 作为催化剂， 在氢氧化钠存在条件下， 和三甲胺反应生成左卡尼汀化合物。
200510070627.5 公开了一种注射用左卡尼汀及其制备方法， 该注射剂的配方组 成为左卡尼汀 1000g 或 500g ； 甘露醇 1400g 或 700g ； 1mol/L 盐酸溶液适量 ； 注射用水加至 10000ml 或加至 5000ml ； 工艺方法为 ： 1、 称取甘露醇配制料罐中， 加注射用水搅拌溶解 ； 2、 往配料罐中加入左卡尼汀， 搅拌使左卡尼汀完全溶解， 加入活性炭， 搅拌吸附， 脱炭， 取样， 测 pH 值， 用 1mol/L 的盐酸溶液调 pH 为 6.0 ～ 6.5， 加注射用水， 测含量， 确定装量 ； 3、 用 0.15μm 微孔滤膜精滤， 检测溶液澄明度合格后分装 ； 4、 冷冻干燥 ： -45℃～ -40℃预冻 3 ～ 5 小时， -10℃升华 7 ～ 8 小时， 10℃升华 6 ～ 7 小时， 最后 50℃再干燥 5 小时 ； 5、 压塞、 轧 盖、 包装、 全检、 入库。
为了找到一种性能更为优良的左卡尼汀药物， 特提出本发明。
发明内容 本发明第一目的在于提供一种左卡尼汀化合物， 所提供的左卡尼汀化合物具有更 好的稳定性， 大大提高了用药安全。
本发明第二目的在于提供一种含有上述左卡尼汀化合物的左卡尼汀组合物。
为了实现上述发明目的， 本发明采取如下技术方案 ：
一种式 I 的左卡尼汀化合物， 所述的左卡尼汀化合物用粉末 X 射线衍射测定法测 定， 以 2θ±0.2° 衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 14.7°、 17.5°、 19.1°、 19.8°、 25.5°、 26.7°、 27.5°、 30.4°、 33.2°和 37.4°处显示出特征衍射峰。
式 I。 本发明所提供的左卡尼汀化合物， 其溶解稳定性更为优良， 大大提高了患者的用药安全。 此外， 现有技术中左卡尼汀吸湿性强， 意外发现本发明所提供的左卡尼汀化合物 的特殊结晶不易吸湿， 使得制备的药物制剂稳定性大大增强。
根据前面所述的左卡尼汀化合物， 所述左卡尼汀化合物的制备包括 ： 取左卡尼汀 粗品， 加入体积为左卡尼汀粗品重量 8 ～ 10 倍的体积比为 8 ∶ 2 的乙醇∶正丁醇溶液， 加热 至 60 ～ 70℃； 左卡尼汀粗品溶清后， 加入活性碳脱色， 过滤 ； 滤液保持温度 40 ～ 45℃， 并滴 加体积为左卡尼汀粗品重量 4 ～ 6 倍的体积比为 7 ∶ 3 的丙酮∶乙腈溶液， 所述滴加为在 搅拌转速 18 ～ 22rmp 下匀速滴加， 滴加速度为每分钟滴加丙酮 / 乙腈溶液总体积的 1/5 ～ 1/3 ； 滴毕， 搅拌降温， 所述搅拌降温为转速 12 ～ 16rmp 搅拌下 8min 降温至 30℃， 再在转速 20 ～ 24rmp 搅拌下 10min 降温至 10 ～ 14℃， 静置 18 ～ 20 小时， 过滤， 用 8 ∶ 2 的丙酮∶
乙腈溶液洗涤， 干燥， 得到所述的左卡尼汀化合物。
本发明的结晶形式具有更好的稳定性， 这无疑提高了患者的用药安全。
根据前面所述的左卡尼汀化合物， 所述乙醇∶正丁醇溶液体积为左卡尼汀粗品重 量的 9 倍 ； 所述丙酮∶乙腈溶液体积为左卡尼汀粗品重量的 5 倍。
根据前面所述的左卡尼汀化合物， 乙醇 / 正丁醇溶液加热至 65℃。
根据前面所述的左卡尼汀化合物， 过滤后， 滤液保持温度 43℃。
根据前面所述的左卡尼汀化合物， 所述滴加为在搅拌转速 20rmp 下、 滴加速度为 每分钟滴加丙酮 / 乙腈溶液总体积的 1/4。
根据前面所述的左卡尼汀化合物， 所述搅拌降温为转速 14 ～ 15rmp 搅拌下 8min 降温至 30℃， 再在转速 23rmp 搅拌下 10min 降温至 12℃。
根据前面所述的左卡尼汀化合物， 所述洗涤为本领域技术人员通常所知晓， 本发 明优选为每次丙酮∶乙腈溶液 0.4 倍， 洗涤 2 次。
所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段， 可以参见任何的脱色处理， 本领 域技术人员无需付出任何的创造性劳动， 即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选 择， 并实现本发明目的。
譬如可以为回流下加入左卡尼汀粗品重量 0.1 ～ 0.5 倍的活性碳， 保温搅拌 20 ～ 40min。
为了进一步提高制剂产品质量， 本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过 滤。
本发明还提供一种含有前面所述左卡尼汀化合物的左卡尼汀组合物， 所述组合物 组分包括 ： 前面所述左卡尼汀化合物 90 ～ 100 份， 药学可接受的载体 0 ～ 2000 份 ； 所述药 学可接受的载体优选为 0.1 ～ 1000 份 ； 更优选为 1 ～ 500 份 ； 最优选为 1 ～ 5 份。
根据前面所述的组合物， 所述组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型， 本发明优选为固体制剂或液体制剂 ； 所述液体制剂优选为水针剂或口服液 ； 所述固体制剂优选 为无菌粉针剂、 冻干粉针剂、 片剂或胶囊剂。
所述组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备， 而无需本领域技术 人员付出更多的创造性劳动。
所述的药学可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择， 或 者经过简单的实验来获得所适合的辅料， 而这种辅料种类、 用量的选择无需本领域技术人 员付出更多的创造性劳动。
本发明优选所述药学可接受的载体包括等渗剂、 pH 调节剂、 防腐剂、 胶浆剂、 赋形 剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合 ；
所述等渗剂优选包括生理盐水或葡萄糖溶液 ；
所述 pH 调节剂优选为盐酸溶液或者磷酸溶液， 更优选为 1mol/L 盐酸溶液 ；
所述防腐剂优选为对羟基苯甲酸乙酯、 羟基苯乙酯、 羟基苯丙酯、 羟基苯丁酯、 苯 甲酸、 苯甲酸钠、 苯甲酸钾、 乙醇、 山梨酸、 山梨酸钾、 丙二醇、 丙三醇、 异丙醇或丙酸钠中的 一种或几种组合 ；
所述胶浆剂优选为羧甲基纤维素钠、 西黄芪胶、 海藻酸钠、 甲基纤维素中的一种或 几种组合 ；
所述矫味剂优选为蔗糖、 糖精、 蜂蜜、 蛋白糖、 麦芽糖醇、 甜菊糖甙、 甜蜜素、 山梨糖 醇或天冬甜素的一种或多种 ；
所述赋形剂优选包括甘露醇、 乳糖、 淀粉、 右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组 合；
所述崩解剂优选包括羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或 多种组合 ；
所述粘合剂优选为聚乙烯吡咯烷酮、 明胶或阿拉伯树胶 ；
所述润滑剂优选包括滑石粉或硬脂酸镁。
譬如所述组合物可以为左卡尼汀组合物粉针， 如将左卡尼汀化合物按照剂量 0.3g/ 瓶、 0.5g/ 瓶、 1.0g/ 瓶或 2.0g/ 瓶无菌分装后， 制成左卡尼汀组合物粉针。
甚至还可以加入无菌处理的苯甲酸钠， 左卡尼汀∶苯甲酸钠的重量比为 95 ～ 100 ∶ 0.1 ～ 5， 再按照上述操作制成左卡尼汀组合物无菌粉针。
所述的左卡尼汀化合物组合物粉针可以参考现有技术任何的粉针制备方法制备， 本发明所优选的是 ：
(1) 在无菌操作室内按处方量准确称取无菌左卡尼汀或再称取苯甲酸钠， 混匀 ；
(2) 无菌分装于抗生素玻璃瓶中 ；
(3) 加塞、 轧盖 ；
(4) 成品包装入库并送检。
或者将上述左卡尼汀组合物溶解于适量注射用水、 0.9％生理盐水或者 5 ～ 20％ 葡萄糖注射液， 灭菌封装后制成水针剂。
或者取左卡尼汀 1000 份、 甘露醇 1400 份、 1mol/L 盐酸溶液适量， 注射用水加至溶 液体积为左卡尼汀重量 10 倍， 按照规格 1g/ 瓶或 0.5g/ 瓶进行分装， 制备水针剂。
所述的适量可以为按照所需浓度规格， 如 0.25g/ 瓶、 0.5g/ 瓶、 1.0g/ 瓶、 1.5g/ 瓶或 2.0g/， 以及每瓶装量， 如 5ml/ 瓶、 10ml/ 瓶、 100ml/ 瓶、 250ml/ 瓶、 500ml/ 瓶， 本领域技术 人员可以无需付出创造性劳动而清楚知晓所述的适量。
或 者 加 入 甘 露 醇 作 为 赋 形 剂 制 备 冻 干 粉 针 剂， 左卡尼汀和甘露醇重量比为 1 ∶ 1 ～ 20， 优选为 1 ∶ 5 ～ 10。
所述冻干粉针剂可以参照现有技术任何的冻干工艺， 本领域技术人员可以对参数 进行简单的调整， 从而适合左卡尼汀品种。
譬如冻干曲线可以为预冻 ( 温度 -40 ℃～ -45 ℃， 时间 3 ～ 5 小时 )， 升华 ( 温 度 -10℃～ -15℃， 时间 8 ～ 10 小时 )， 干燥 ( 温度 25℃～ 40℃， 时间 10 ～ 15 小时 )。
本发明组合物还可以加入赋形剂， 如淀粉制备片剂， 左卡尼汀和淀粉重量比为 1 ∶ 1 ～ 20， 优选为 1 ∶ 5 ～ 10。
所述片剂可以按照现有技术任何的压片方法制备。
还可进一步加入崩解剂， 以提高崩解性能， 所述崩解剂可以为现有技术任何的崩 解剂， 本领域技术人员无需为崩解剂的选择付出更多的创造性劳动， 本发明优选为羧甲基 纤维素、 羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合。
所述崩解剂用量为左卡尼汀重量的 1 ～ 10 倍， 优选为 1 ～ 5 倍。 还可再进一步加入粘合剂， 如聚乙烯吡咯烷酮， 用量优选为左卡尼汀重量的 0.1 ～ 5 倍， 优选为 1 ～ 5 倍。
或者再进一步加入润滑剂， 用量优选为左卡尼汀重量的 0.5 ～ 5 倍， 优选为 1 ～ 5 倍。
或者再进一步进行包衣处理， 所述包衣材料及方法可参考现有技术任何的包衣。
所述组合物还可以为胶囊剂， 所用辅料与片剂可为相同。
所述的左卡尼汀组合物甚至可以加入其他有效成分， 制成复方制剂。
所述其他有效成分为本领域技术人员根据所需治疗的疾病而确定， 无需再付出更 多的创造性劳动。
本发明提供的左卡尼汀化合物及其组合物粉针具有如下优点 ：
(1) 本发明的左卡尼汀化合物溶解稳定性好， 长时间放置不会析出固体 ；
(2) 本发明的左卡尼汀化合物生物利用度更高。
附图说明
图 1 为本发明左卡尼汀化合物 X 衍射图。具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明， 将有助于对本发明的技术方 案的优点， 效果有更进一步的了解， 实施例不限定本发明的保护范围， 本发明的保护范围由 权利要求来决定。
实施例 1
所述左卡尼汀化合物的制备为 ： 取左卡尼汀粗品， 加入体积为左卡尼汀粗品重量 9 倍的体积比为 8 ∶ 2 的乙醇∶正丁醇溶液， 加热至 65℃ ； 左卡尼汀粗品溶清后， 加入重量 为左卡尼汀粗品重量 0.5 倍活性碳脱色 30min， 过滤 ； 滤液保持温度 43℃， 并滴加体积为左卡尼汀粗品重量 5 倍的体积比为 7 ∶ 3 的丙酮∶乙腈溶液， 所述滴加为在搅拌转速 20rmp 下匀速滴加， 滴加速度为每分钟滴加丙酮 / 乙腈溶液总体积的 1/4 ； 滴毕， 搅拌降温， 所述 搅拌降温为转速 14 ～ 15rmp 搅拌下 8min 降温至 30℃， 再在转速 23rmp 搅拌下 10min 降温 至 12℃， 静置 19 小时， 过滤， 用 8 ∶ 2 的丙酮∶乙腈溶液洗涤 2 次， 每次用量为体积为左卡 尼汀粗品重量 0.4 倍， 干燥， 得到所述的左卡尼汀化合物， 收率 85.9％， HPLC 含量 99.66％， mp145.5 ～ 148℃。
得到的左卡尼汀化合物 X 射线粉末衍射图谱在 14.7°、 17.5°、 19.1°、 19.8°、 25.5°、 26.7°、 27.5°、 30.4°、 33.2°和 37.4°处显示出特征衍射峰。
实施例 2
所述左卡尼汀化合物的制备为 ： 取左卡尼汀粗品， 加入体积为左卡尼汀粗品重量 9 倍的体积比为 8 ∶ 2 的乙醇∶正丁醇溶液， 加热至 68℃ ； 左卡尼汀粗品溶清后， 加入重量 为左卡尼汀粗品重量 0.5 倍活性碳脱色 30min， 过滤 ； 滤液保持温度 43℃， 并滴加体积为左 卡尼汀粗品重量 5 倍的体积比为 7 ∶ 3 的丙酮∶乙腈溶液， 所述滴加为在搅拌转速 19rmp 下匀速滴加， 滴加速度为每分钟滴加丙酮 / 乙腈溶液总体积的 1/3 ； 滴毕， 搅拌降温， 所述 搅拌降温为转速 14 ～ 15rmp 搅拌下 8min 降温至 30℃， 再在转速 21rmp 搅拌下 10min 降温 至 11℃， 静置 18 小时， 过滤， 用 8 ∶ 2 的丙酮∶乙腈溶液洗涤 2 次， 每次用量为体积为左卡 尼汀粗品重量 0.4 倍， 干燥， 得到所述的左卡尼汀化合物， 收率 85.2％， HPLC 含量 99.20％， mp145.0 ～ 148℃。 得到的左卡尼汀化合物与实施例 1 产品的 X 射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例 3
所述左卡尼汀化合物的制备为 ： 取左卡尼汀粗品， 加入体积为左卡尼汀粗品重量 8 倍的体积比为 8 ∶ 2 的乙醇∶正丁醇溶液， 加热至 65℃ ； 左卡尼汀粗品溶清后， 加入重量 为左卡尼汀粗品重量 0.3 倍活性碳脱色 30min， 过滤 ； 滤液保持温度 42℃， 并滴加体积为左 卡尼汀粗品重量 4 倍的体积比为 7 ∶ 3 的丙酮∶乙腈溶液， 所述滴加为在搅拌转速 18rmp 下匀速滴加， 滴加速度为每分钟滴加丙酮 / 乙腈溶液总体积的 1/4 ； 滴毕， 搅拌降温， 所述 搅拌降温为转速 12 ～ 13rmp 搅拌下 8min 降温至 30℃， 再在转速 23rmp 搅拌下 10min 降温 至 13℃， 静置 19 小时， 过滤， 用 8 ∶ 2 的丙酮∶乙腈溶液洗涤 3 次， 每次用量为体积为左卡 尼汀粗品重量 0.2 倍， 干燥， 得到所述的左卡尼汀化合物， 收率 82.4％， HPLC 含量 99.54％， mp146 ～ 148.5℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例 1 产品的 X 射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例 4
所述左卡尼汀化合物的制备为 ： 取左卡尼汀粗品， 加入体积为左卡尼汀粗品重量 9 倍的体积比为 8 ∶ 2 的乙醇∶正丁醇溶液， 加热至 70℃ ； 左卡尼汀粗品溶清后， 加入重量 为左卡尼汀粗品重量 0.5 倍活性碳脱色 20min， 过滤 ； 滤液保持温度 40℃， 并滴加体积为左 卡尼汀粗品重量 5 倍的体积比为 7 ∶ 3 的丙酮∶乙腈溶液， 所述滴加为在搅拌转速 22rmp 下匀速滴加， 滴加速度为每分钟滴加丙酮 / 乙腈溶液总体积的 1/4 ； 滴毕， 搅拌降温， 所述 搅拌降温为转速 15 ～ 16rmp 搅拌下 8min 降温至 30℃， 再在转速 24rmp 搅拌下 10min 降温 至 12℃， 静置 19 小时， 过滤， 用 8 ∶ 2 的丙酮∶乙腈溶液洗涤 2 次， 每次用量为体积为左卡 尼汀粗品重量 0.4 倍， 干燥， 得到所述的左卡尼汀化合物， 收率 84.8％， HPLC 含量 99.15％，
mp145.5 ～ 149℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例 1 产品的 X 射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例 5
所述左卡尼汀化合物的制备为 ： 取左卡尼汀粗品， 加入体积为左卡尼汀粗品重量 8 倍的体积比为 8 ∶ 2 的乙醇∶正丁醇溶液， 加热至 60℃ ； 左卡尼汀粗品溶清后， 加入重量 为左卡尼汀粗品重量 0.4 倍活性碳脱色 30min， 过滤 ； 滤液保持温度 45℃， 并滴加体积为左 卡尼汀粗品重量 6 倍的体积比为 7 ∶ 3 的丙酮∶乙腈溶液， 所述滴加为在搅拌转速 21rmp 下匀速滴加， 滴加速度为每分钟滴加丙酮 / 乙腈溶液总体积的 1/4 ； 滴毕， 搅拌降温， 所述 搅拌降温为转速 13 ～ 14rmp 搅拌下 8min 降温至 30℃， 再在转速 20rmp 搅拌下 10min 降温 至 14℃， 静置 19 小时， 过滤， 用 8 ∶ 2 的丙酮∶乙腈溶液洗涤 1 次， 每次用量为体积为左卡 尼汀粗品重量 0.5 倍， 干燥， 得到所述的左卡尼汀化合物， 收率 85.1％， HPLC 含量 99.03％， mp145 ～ 148.5℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例 1 产品的 X 射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例 6
所述左卡尼汀化合物的制备为 ： 取左卡尼汀粗品， 加入体积为左卡尼汀粗品重量 10 倍的体积比为 8 ∶ 2 的乙醇∶正丁醇溶液， 加热至 63℃； 左卡尼汀粗品溶清后， 加入重量 为左卡尼汀粗品重量 0.6 倍活性碳脱色 20min， 过滤 ； 滤液保持温度 44℃， 并滴加体积为左 卡尼汀粗品重量 5 倍的体积比为 7 ∶ 3 的丙酮∶乙腈溶液， 所述滴加为在搅拌转速 20rmp 下匀速滴加， 滴加速度为每分钟滴加丙酮 / 乙腈溶液总体积的 1/5 ； 滴毕， 搅拌降温， 所述 搅拌降温为转速 14 ～ 15rmp 搅拌下 8min 降温至 30℃， 再在转速 22rmp 搅拌下 10min 降温 至 10℃， 静置 19 小时， 过滤， 用 8 ∶ 2 的丙酮∶乙腈溶液洗涤 2 次， 每次用量为体积为左卡 尼汀粗品重量 0.4 倍， 干燥， 得到所述的左卡尼汀化合物， 收率 81.4％， HPLC 含量 99.60％， mp145.0 ～ 147.5℃。
得到的左卡尼汀化合物与实施例 1 产品的 X 射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例 7
左卡尼汀组合物粉针的制备 ： 称取左卡尼汀 1000g， 按照 0.5g/ 瓶无菌分装， 加塞、 轧盖、 包装入库并送检。
实施例 8
左卡尼汀组合物粉针的制备 ： 称取左卡尼汀 1000g、 苯甲酸钠 1g， 按照 0.5g/ 瓶无 菌分装， 加塞、 轧盖、 包装入库并送检。
实施例 9
左卡尼汀组合物片剂的制备 ： 称取左卡尼汀 500g、 淀粉 1000g、 滑石粉 50g， 混合均 匀， 压成 1000 片。
实施例 10
左卡尼汀组合物崩解片的制备 ： 称取左卡尼汀 500g、 淀粉 1000g、 羧甲基纤维素钠 500g、 聚乙烯吡咯烷酮 200g、 滑石粉 50g， 混合均匀， 压成 1000 片， 用欧巴代 II 进行包衣。
实施例 11
左卡尼汀组合物胶囊的制备 ： 称取左卡尼汀 500g、 淀粉 500g、 羧甲基纤维素钠 500g、 聚乙烯吡咯烷酮 200g、 滑石粉 50g， 混合均匀， 装成 1000 个胶囊。实施例 12
取左卡尼汀 500g、 枸橼酸 10g、 羧甲基纤维素 200g、 蔗糖 50g、 硬脂酸镁 20g， 混匀， 制粒， 干燥， 整粒， 压片， 得左卡尼汀缓释片。
实施例 13
取左卡尼汀 300g， 与 200g 乳糖、 300g 蔗糖混匀， 取 PVP K3015g 溶于 100ml 乙醇， 将上述主辅料混合均匀制软材， 制粒， 干燥并整粒， 加入交联 PVP 15g 和柠檬酸 20g， 混匀， 装袋， 制成颗粒剂。
实施例 14
取左卡尼汀 200g、 对羟基苯甲酸乙酯 1g、 加蒸馏水至 1000ml， 制成口服溶液。
实施例 15
取 300g 左卡尼汀 500g 加水溶解， 再将甜菊糖甙 1g、 羧甲基纤维素钠 10g 加适量 水溶解， 将羟苯基乙酯 1g 用适量乙醇配制成 5％溶液， 混合 ； 将枸橼酸 50g 加水溶解， 调节 pH 值， 加纯化水 1000ml， 加入薄荷脑 10g， 搅匀， 过滤， 检验合格后分装， 灭菌既得左卡尼汀 口服液。
实施例 16
取左卡尼汀 100g、 盐酸川芎嗪 3g、 蛋白糖 2g、 薄荷香精 0.2ml 溶于适量注射用水， 搅拌均匀， 用 6mol/L 盐酸调节 pH 为 4 ～ 6， 加注射用水至 1000ml， 搅匀、 过滤、 分装于 10ml 口服液瓶中， 灭菌既得复方口服液。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验， 并得到相同趋势的实验结果， 但篇 幅所限， 本发明不再一一列举。
试验例 1
本试验例考察了本发明提供的左卡尼汀化合物稳定性
本试验按照中国药典 2005 版第二部附录 XIX C 药物稳定性试验指导原则进行， 结 果如下 ：
表 1、 加速试验结果
1 个月 1 2 3 4 5
99.66％ 99.20％ 99.65％ 99.66％ 99.64％ 2 个月 99.66％ 99.19％ 99.64％ 99.63％ 99.62％ 3 个月 99.64％ 99.16％ 99.58％ 99.57％ 99.52％ 6 个月 99.62％ 99.13％ 99.27％ 99.24％ 99.20％ 12 个月 99.41％ 98.90％ 98.44％ 97.43％ 98.38％表 2、 长期试验结果9102351722 A CN 102351729 3 个月 1 2 3 4 5
99.66％ 99.20％ 99.65％ 99.66％ 99.64％ 6 个月说明9 个月书12 个月 99.65％ 99.18％ 99.60％ 99.59％ 99.55％ 18 个月 99.63％ 99.15％ 99.28％ 99.21％ 99.15％8/9 页99.66％ 99.20％ 99.65％ 99.66％ 99.64％99.66％ 99.20％ 99.64％ 99.64％ 99.62％其中样品 1 为实施例 1 产品， 样品 2 为实施例 2 产品 ；
样品 3 为取市售普通左卡尼汀化合物， 用无水乙醇 10 倍重结晶， 反复重结晶， 至 HPLC 含量与实施例 1 接近 ；
样品 4 为取市售普通左卡尼汀化合物， 用异丁醇重结晶， 反复重结晶， 至 HPLC 含量 与实施例 1 接近 ；
样品 5 为取市售普通左卡尼汀化合物， 用甲醇重结晶， 反复重结晶， 至 HPLC 含量与 实施例 1 接近 ；
本实验说明， 本发明提供的比阿培南结晶化合物稳定性好， 加速、 长期试验纯度含 量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差， 加速试验 12 个月即含量不合格。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验， 并得到相同趋势的实验结果， 但篇 幅所限， 本发明不再一一列举。
试验例 2
本试验例说明了重结晶方法对于产品及收率的影响。
表 2、 重结晶参数的影响
样品 1 为实施例 1 方法制备 ； 样品 2 为实施例 2 方法制备 ；样品 3 为实施例 5 方法制备 ；
本试验例考察了重结晶操作参数对于产品质量和收率的影响。 本试验例以市售同 一批号左卡尼汀原料药为原料， 进行重结晶。 各编号产品在相同条件下进行重结晶， 区别仅 仅在于上表所列举操作参数的区别， 其他均为相同， 以避免除上述操作以外其他因素的影 响。
试验例 3
本试验例考察了本发明提供的左卡尼汀化合物的吸湿性。
本试验例分别在湿度 80％和 90％的条件下， 各取样品 1g 置于电子天平上， 定时记 录重量， 以检测吸湿程度。
其中样品 1 为实施例 1 产品 ；
样品 2 为实施例 4 产品 ；
样品 3 为市售左卡尼汀用乙醇重结晶至 HPLC 含量为 99.65％ ；
样品 4 为市售左卡尼汀， 含量为 98.8％。
本试验例还考察了其他实施例制备产品， 得出和上表规律相同结果， 即本发明所 制备的左卡尼汀化合物吸湿性小。