非碱性黑色素浓集激素受体1拮抗剂.pdf

本申请提供了式I化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药用形式。此外，本申请提供了药物组合物，其含有至少一种式I化合物和任选至少一种额外的治疗药物。最后，本申请提供了通过给予治疗有效剂量的式I化合物来治疗患有MCHR-1介导的疾病或病症(如肥胖症、糖尿病、抑郁或焦虑)的患者的方法，在式I化合物中，R1、R1a、R1b、A、R3、R4、R5、R5b和R6如本申请中所定义。

1.  具有下式I的化合物或其药用盐、溶剂化物或前药：

其中
A为N或CR²；
R¹、R^1b和R^1a是相同或不同的，并且各自独立选自H、卤素、低级烷基、环烷基、CF₃、烷氧基和硫代烷氧基；
R²为H或低级烷基；
R³为H、卤素、低级烷基、环烷基、CF₃、低级烷氧基、硫代烷氧基或CN；
R⁴为-OH或-G-D-Z_n；
R⁵和R^5b是相同或不同的，并且各自独立选自H、卤素和低级烷基；
n为1至3；
G为O或S；
D选自直接的键、低级烷基、环烷基烷基、环烷基和其中X为-O-、-S-、-SO-或-SO₂-；
Z为氢、羟基、多卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、-OCONR⁶R⁷、CN、-CONR⁸R⁹、-SOR¹⁰、-SO₂R¹¹、-NR¹²COR¹³、-NR¹⁴CO₂R¹⁵、-COR¹⁶、5至6元杂芳基或含有不超过两个杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述杂原子独立为-O-、-S-、-SO-或-SO₂-；
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹²和R¹⁴是相同或不同的，并且各自独立选自H、低级烷基或环烷基，或R⁶和R⁷与它们所连接的原子和/或R⁸和R⁹与它们所连接的原子可一起形成4至7元环基团；以及
R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁵和R¹⁶是相同或不同的，并且各自独立选自低级烷基和环烷基。

2.  权利要求1的化合物，其中R⁴为-G-D-Z_n。

3.  权利要求2的化合物，其中
D选自直接的键、低级烷基、环烷基烷基、环烷基和其中X为-O-、-S-、-SO-或-SO₂-，并且D为1，3-二氧杂环戊烷基团、1，3-二硫杂环戊烷基团、四氢呋喃基团、四氢噻吩基团、1-氧代四氢噻吩基团、1，1-二氧代硫杂环戊烷基团、1，4-氧杂硫杂环己烷基团、4-氧代-1，4-氧杂硫杂环己烷基团、4，4-二氧代-1，4-氧杂硫杂环己烷基团、1，3-二噻烷基团、1，4-二噻烷基团、1，3-二氧杂环己烷基团、1，4-二氧杂环己烷基团、1，3-氧杂硫杂环戊烷基团、3-氧代-1，3-氧杂硫杂环戊烷基团或3，3-二氧代-1，3-氧杂硫杂环戊烷基团。

4.  权利要求3的化合物，其中D为低级烷基。

5.  权利要求1的化合物，其中Z为-CO₂R¹⁶、-OH、二氧杂环戊基或CF₃。

6.  权利要求1的化合物，其中R³为烷氧基；以及R¹为卤素。

7.  权利要求1的化合物，其中R³为甲氧基；R¹为Cl；以及R^1a、R^1b、R⁵和R^5b为H。

8.  权利要求1的化合物，其中R⁴为-G-D-Z_n；D为低级烷基；Z为-OH、二氧杂环戊基或CF₃；R³为甲氧基；R¹为Cl；以及R^1a、R^1b、R⁵和R^5b为H。

9.  权利要求1的化合物，其具有以下结构：



10.  一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物或其前药或其前药的盐以及至少一种药用稀释剂或载体。

11.  权利要求10的药物组合物，其还包含至少一种额外的治疗药物。

12.  一种药物组合，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种额外的治疗药物，所述额外的治疗药物选自抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药和HDL升高药。

13.  权利要求12的药物组合，其中所述额外的治疗药物为抗糖尿病药。

14.  权利要求13的药物组合，其中所述抗糖尿病药选自促胰岛素分泌剂、胰岛素敏化剂、葡萄糖激酶抑制剂、糖皮质激素拮抗剂、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素调节剂、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和PTP-1B抑制剂。

15.  权利要求14的药物组合，其中所述额外的治疗药物为选自下列的抗肥胖症药：黑皮质素受体(MC4R)激动剂、大麻素受体调节剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调节剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂、前胰高血糖素原衍生的肽、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素受体调节剂、β3肾上腺素能激动剂、甲状腺受体β调节剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、厌食药物、CNTF、BDNF、DGAT抑制剂、瘦蛋白、瘦蛋白受体调节剂和大麻素-1受体拮抗剂。

16.  在需要治疗肥胖症的患者中治疗肥胖症的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物单独给药或与一种或多种抗肥胖症药组合给药。

17.  权利要求16的方法，其中所述抗肥胖症药选自黑皮质素受体(MC4R)激动剂、大麻素受体调节剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调节剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂、前胰高血糖素原衍生的肽、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素受体调节剂、β3肾上腺素能激动剂、甲状腺受体β调节剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、厌食药物、CNTF、BDNF、DGAT抑制剂、瘦蛋白、瘦蛋白受体调节剂和大麻素-1受体拮抗剂。

18.  在需要治疗糖尿病的患者中治疗糖尿病的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物单独给药或与一种或多种额外的抗糖尿病药组合给药。

19.  权利要求18的方法，其中所述额外的抗糖尿病药选自促胰岛素分泌剂、胰岛素敏化剂、葡萄糖激酶抑制剂、糖皮质激素拮抗剂、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素调节剂、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和PTP-1B抑制剂。

20.  在患者中治疗抑郁或焦虑的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。

非碱性黑色素浓集激素受体-1拮抗剂
背景技术
几个系列的药理学证据和遗传学证据支持黑色素浓集激素受体-1(Melanin Concentrating Hormone Receptor-1)(下文称为“MCHR1”)作为食物摄取和体重调节剂的作用。对MCH进行中枢给药增加了大鼠和小鼠的食物摄取和体重。对MCH进行长期ICV输注在小鼠中引起了增加的食物摄取和最终的肥胖症，而对MCH肽拮抗剂进行输注在饮食诱导的肥胖小鼠中阻断了MCH诱导的食物摄取并导致了体重减轻和进食减少。
MCH肽和受体的表达都是由营养状况调节的。MCH mRNA在饮食过多的(hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的动物中都被上调。对MCH肽的基因进行靶向断裂导致了饮食过少(hypophagia)和贫弱(leanness)。MCHR1基因的断裂导致了贫弱、改变的代谢和轻度饮食过多所伴随的运动过多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的过表达导致了饮食过多、肥胖症和糖尿病。在啮齿动物体重和进食模型中已显示小分子的MCHR1拮抗剂在口服给药和腹膜内给药后导致了体重减轻(Eur.J.Pharmacol.，438：129-135(2002)、Nat.Med.，8：825-830(2002)和Eur.J.Pharmacol.，497：41-47(2004))。
已经披露了多种非肽的MCHR1拮抗剂。每种类别的范围都反映了有关识别配体为MCHR1激动剂所需标准的共同认知。有关MCHR1专利披露的最近综述通过以下描述强调了这些结构的共性：“Ubiquitous throughoutthe MCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to whichlinkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality areattached”(T.J.Kowalski and M.D.MacBriar，Expert Opin.Invest.Drugs，13：1113-1122(2004))。这些类别的药效团模型一致地提出了拮抗剂配体的碱性胺中心和受体的天冬氨酸123之间假定的必要静电相互作用，认为所述作用大概模拟了MCH肽激动剂的精氨酸14与MCHR1受体的天冬氨酸123之间的强制性相互作用(T.Ulven，J.Med.Chem.，48：5684-5697(2005))。然而，在MCHR1拮抗剂中引入这种碱性胺基本上增加了与非靶向离子通道(off-target ion-channel)和生物胺受体(biogenic amine receptor)结合的可能性。
本申请描述了一系列新颖的高亲和力选择性MCHR1拮抗剂，这些拮抗剂通过用非碱性的极性官能团置换WO 03/033476中描述的碱性胺部分来得到。此外，这种结构修饰使与其它生物胺受体的结合以及与心脏中HERG受体的结合得以意料不到的消除。对HERG受体的亲和力其降低/消除是尤其重要的，这是因为配体占领与引发致死性心律失常(arrhythmias)相关。
发明内容
本发明涉及具有下式I的化合物，使用它们治疗肥胖症的方法，以及包含式I化合物的药物组合物。本发明化合物(包括其药用盐、溶剂化物和前药)如下所述：

其中
A为N或CR²；
R¹、R^1b和R^1a是相同或不同的，并且各自独立选自H、卤素、低级烷基、环烷基、CF₃、烷氧基或硫代烷氧基(thioalkoxy)；
R²为H或低级烷基；
R³为H、卤素、低级烷基、环烷基、CF₃、低级烷氧基、硫代烷氧基或CN；
R⁴为-OH或-G-D-Z_n；
R⁵和R^5b是相同或不同的，并且各自独立选自H、卤素和低级烷基；
n为1至3；
G为O或S；
D选自直接的键、低级烷基、环烷基烷基、环烷基和其中X为-O-、-S-、-SO-或-SO₂-；
Z为氢、羟基、多卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷氧基(cycloalkoxy)、-OCONR⁶R⁷、CN、-CONR⁸R⁹、-SOR¹⁰、-SO₂R¹¹、-NR¹²COR¹³、-NR¹⁴CO₂R¹⁵、-COR¹⁶、5至6元杂芳基或含有不超过两个杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述杂原子独立为-O-、-S-、-SO-或-SO₂-；
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹²和R¹⁴是相同或不同的，并且各自独立选自H、低级烷基或环烷基，或R⁶和R⁷与它们所连接的原子和/或R⁸和R⁹与它们所连接的原子可一起形成4至7元环基团；以及
R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁵和R¹⁶是相同或不同的，并且各自独立选自低级烷基或环烷基。
在本发明的一些实施方案中，R⁴为-G-D-Z_n；以及D为低级烷基。
在本发明的一些实施方案中，Z为-COR¹⁶、-OH、二氧杂环戊基(dioxylanyl)或CF₃。
在本发明的一些实施方案中，R³为甲氧基。
在本发明的一些实施方案中，R¹为Cl。
在本发明的一些实施方案中，R^1b、R^1b、R⁵和R^5b为H。
在本发明的一些实施方案中，R⁴为-G-D-Z_n；D为低级烷基；Z为-OH、二氧杂环戊基或CF₃；R³为甲氧基；R¹为Cl；以及R^1a、R^1b、R⁵和R^5b为H。
本发明的一些实施方案提供了药物组合物，其包含至少一种具有上述式I的化合物和至少一种药用稀释剂或载体。
本发明的一些实施方案提供了通过给予任选与其它治疗药物(诸如下述那些其它治疗药物)联用的治疗有效剂量的式I化合物来治疗患有MCHR-1介导的疾病或病症(如肥胖症、糖尿病、抑郁或焦虑)的患者的方法。
定义
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基”包括含有1至8个碳的直链和支链烃，以及本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷基”或“烷(alk)”包括在正链中含有1至20个碳优选1至10个碳更优选1至8个碳的直链和支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等以及包括1至4个取代基的上述基团，所述取代基如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF₃、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基氨基(alkylamido)、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷基”或“低级环烷基”包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环烃基，所述1至3个环中的任何一个可任选为取代的螺环烷基(spiro substituted cycloalkyl)，所述环烃基包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，其含有总共3至20个成环碳原子，优选3至10个成环碳原子，并且所述环烃基可与1或2个就芳基所描述的芳族环稠合，所述环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、所述基团中的任何一个可任选被1至4个取代基取代，这些取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或任何烷基上的取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“环烷氧基”或“低级环烷氧基”表示在环中含有氧的4、5或6元饱和环，并包括并且其可任选被1或2个就环烷基列出的任何取代基取代。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“杂环烷基”表示未取代的或取代的稳定的4至7元单环环系，其可以是饱和的或不饱和的，并且其由碳原子与一至四个选自氮、氧和硫的杂原子组成，以及其中氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂环可在导致稳定结构产生的任何杂原子或碳原子处相连。所述杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S，S-二氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfone)、噁二唑基和以下文献中所述的其它杂环基：Katritzky，A.R.and Rees，C.W.，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis andUses of Heterocyclic Compounds，Pergamon Press，New York，NY(1984)和Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.，eds.，Comprehensive HeterocyclicChemistry II：A Review of the Literature 1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY(1996)以及其中的参考文献。杂环烷基可任选被以下基团中的至少一个取代：F、Br、Cl或I或CF₃、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“烷酰基”是指与羰基相连的烷基。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，其中优选的是氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子(如钠离子、钾离子和锂离子)和碱土金属离子(如镁离子和钙离子)以及锌离子和铝离子。
本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“芳基”是指单环或二环芳族环(如苯基、取代的苯基等)以及稠合的基团(如萘基、菲基等)。芳基由此含有至少一个具有至少6个原子的环，其中存在有至多5个这样的环，在所述芳基中含有至多22个原子，其中在相邻的碳原子或合适杂原子之间具有交替的(共振的)双键。芳基可任选被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷基氧基羰基、硝基、烯基氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(O)_m(m＝0、1、2)或巯基和/或本申请列出的任何烷基上的取代基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“杂芳基”是指5或6元芳族环，其包括1、2、3或4个杂原子(如氮、氧或硫)。所述环可与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基稠合，并包括可能的N-氧化物，其如以下文献中所述：Katritzky，A.R.and Rees，C.W.，eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis andUses of Heterocyclic Compounds，Pergamon Press，New York，NY(1984)和Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.，eds.，Comprehensive HeterocyclicChemistry II：A Review of the Literature 1982-1995，Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY(1996)以及其中的参考文献。此外，如本申请定义的“杂芳基”可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基如在上文“取代的烷基”和“取代的芳基”的定义中所包括的取代基。杂芳基的实例包括以下基团：

等。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分使用的术语“低级烷基硫基”、“烷基硫基”、“芳基硫基”或“芳烷基硫基”包括与硫原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
本申请使用的术语“多卤代烷基”是指如上定义的“烷基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，如CF₃CH₂、CF₃或CF₃CF₂CH₂。
本申请使用的术语“多卤代烷基氧基”是指如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，其包括2至9个优选2至5个卤素取代基，所述卤素取代基如F或Cl，优选为F，如CF₃CH₂O、CF₃O或CF₃CF₂CH₂O。
术语“前药”既包括术语“前药酯”又包括术语“前药醚”。本申请使用的术语“前药酯”包括如下形成的酯和碳酸酯：使用本领域技术人员已知的操作来使式I化合物中的一个或多个羟基与烷基取代的酰化剂或磷酰化剂、烷氧基取代的酰化剂或磷酰化剂或芳基取代的酰化剂或磷酰化剂反应，从而产生乙酸酯、特戊酸酯、甲氧基甲酸酯(methylcarbonate)、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯等。
所述前药酯的实例包括：

术语“前药醚”包括磷酸缩醛(phosphate acetal)和葡萄糖-O-苷(O-glucoside)。所述前药醚的代表性实例包括：

具体实施方式
本发明涉及具有下式I的化合物(包括其药用盐、溶剂化物和前药)：

其中
A为N或CR²；
R¹、R^1b和R^1a是相同或不同的，并且各自独立选自H、卤素、低级烷基、环烷基、CF₃、烷氧基或硫代烷氧基；
R²为H或低级烷基；
R³为H、卤素、低级烷基、环烷基、CF₃、低级烷氧基、硫代烷氧基或CN；
R⁴为-OH或-G-D-Z_n；
R⁵和R^5b是相同或不同的，并且各自独立选自H、卤素或低级烷基；
n为1至3；
G为O或S；
D选自直接的键、低级烷基、环烷基烷基、环烷基和(其中X为-O-、-S-、-SO-或-SO₂-)，例如1，3-二氧杂环戊烷基团(1，3-dioxalane)、1，3-二硫杂环戊烷基团(1，3-dithiolane)、四氢呋喃基团(tetrahydrofuran)、四氢噻吩基团(tetrahydrothiophene)、1-氧代四氢噻吩基团(tetrahydrothiophene-1-oxide)、1，1-二氧代硫杂环戊烷基团(sulfolane)、1，4-氧杂硫杂环己烷基团(1，4-oxathiane)、4-氧代-1，4-氧杂硫杂环己烷基团(1，4-oxathiane-1-oxide)、4，4-二氧代-1，4-氧杂硫杂环己烷基团(1，4-oxathiane-1，1-dioxide)、1，3-二噻烷基团(1，3-dithiane)、1，4-二噻烷基团(1，4-dithiane)、1，3-二氧杂环己烷基团(1，3-dioxane)、1，4-二氧杂环己烷基团(1，4-dioxane)、1，3-氧杂硫杂环戊烷基团(1，3-oxathiolane)、3-氧代-1，3-氧杂硫杂环戊烷基团(1，3-oxathiolane-1-oxide)或3，3-二氧代-1，3-氧杂硫杂环戊烷基团(1，3-oxathiolane-1，1-dioxide)；
Z为氢、羟基、多卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、-OCONR⁶R⁷、CN、-CONR⁸R⁹、-SOR¹⁰、-SO₂R¹¹、-NR¹²COR¹³、-NR¹⁴CO₂R¹⁵、-COR¹⁶、5至6元杂芳基或含有不超过两个杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述杂原子独立为-O-、-S-、-SO-或-SO₂-；
R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹²和R¹⁴是相同或不同的，并且各自独立选自H、低级烷基或环烷基，或R⁶和R⁷与它们所连接的原子和/或R⁸和R⁹与它们所连接的原子可一起形成4至7元环基团；以及
R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁵和R¹⁶是相同或不同的，并且各自独立选自低级烷基或环烷基。
本发明的一些实施方案提供了药物组合物，其包含至少一种如本申请所述的具有式I的化合物以及至少一种药用稀释剂或载体。本发明的药物组合物可任选包括至少一种额外的治疗药物，所述额外的治疗药物选自如本申请定义的抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药(cholesterol/lipid-lowering agent)和HDL升高药(HDL-raising agent)。
本发明还涉及药物组合，其包含至少一种具有式I的化合物和至少一种额外的治疗药物，所述额外的治疗药物选自如本申请定义的抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药和HDL升高药。
根据本发明的一个实施方案，所述抗糖尿病药选自促胰岛素分泌剂(insulin secretagogue)、胰岛素敏化剂、葡萄糖激酶抑制剂、糖皮质激素拮抗剂、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素调节剂(incretinmodulator)、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和PTP-1B抑制剂。
根据本发明的一个实施方案，所述额外的治疗药物为选自下列的抗肥胖症药：黑皮质素受体(melanocortin receptor)(MC4R)激动剂、大麻素受体调节剂(cannabinoid receptor modulator)、生长激素促分泌素受体(growthhormone secretagogue receptor)(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调节剂(galaninreceptor modulator)、食欲肽(orexin)拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂、前胰高血糖素原衍生的肽(Pre-proglucagon-derived peptide)、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropinreleasing factor)激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素(adinopectin)受体调节剂、β3肾上腺素能激动剂、甲状腺受体β调节剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、厌食药物(anorectic agent)、CNTF、BDNF、DGAT抑制剂、瘦蛋白(leptin)、瘦蛋白受体调节剂和大麻素-1受体拮抗剂。
本发明的一个实施方案提供了在需要治疗肥胖症的患者中治疗肥胖症的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种式I化合物单独给药或与一种或多种额外的抗肥胖症药组合给药，其中所述抗肥胖症药选自本申请所述的那些。
本发明的一个实施方案提供了在需要治疗糖尿病尤其是II型糖尿病的患者中治疗糖尿病尤其是II型糖尿病的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种式I化合物单独给药或与一种或多种额外的抗糖尿病药物组合给药，其中在本申请中描述了所述抗糖尿病药。
本发明的一个实施方案提供了在患者中治疗抑郁的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种式I化合物。
本发明的一个实施方案提供了在需要治疗焦虑的患者中治疗焦虑的方法，所述方法包括给药治疗有效量的具有式I的化合物。
式I化合物可按盐的形式存在，所述盐也在本发明的范围内。药学可接受的(即无毒的生理学可接受的)盐(即药用盐)是优选的。若式I化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。这些盐例如用强无机酸如矿酸形成，所述矿酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸；这些盐例如用有机羧酸形成，所述有机羧酸如含有1至4个碳原子的烷基羧酸(例如乙酸)，其是未取代的或取代的[例如被卤素取代(如氯乙酸)]，所述有机羧酸如饱和的或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，所述有机羧酸如羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，所述有机羧酸如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)，或所述有机羧酸为苯甲酸；或这些盐例如用有机磺酸形成，所述有机磺酸如(C₁-C₄)烷基磺酸或芳基磺酸，它们是未取代的或取代的(例如被卤素取代)，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。当期望时，在具有额外存在的碱性中心的情况下也可形成相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的式I化合物也可与碱形成盐。与碱形成的合适盐为例如金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺、三低级烷基胺(例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺)、单(羟基低级烷基)胺、二(羟基低级烷基)胺或三(羟基低级烷基)胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。还可形成相应的内盐。也包括这样的盐，所述盐不适于药用，但可例如在分离或纯化游离的式I化合物或其药用盐中使用。
含有碱性基团的式I化合物的优选盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸性基团的式I化合物的优选盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及药用有机胺盐。
本申请化合物的所有立体异构体也包括在本发明的范围内，无论是以混合物的形式或以纯或基本上纯的形式存在。本申请的化合物可在任何碳原子(包括R取代基上的任何一个碳原子)处具有不对称中心。因此，式I化合物可按对映异构体形式或非对映异构体形式或它们的混合物形式存在。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料。当制备非对映异构体产物或对映异构体产物时，它们可通过常规方法(例如色谱法或分级结晶)分离。
可将本申请的化合物给药至哺乳动物(优选为人)来治疗各种疾病和病症，包括但不限于代谢性疾病和进食障碍(eating disorder)以及与代谢性疾病相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊卵巢病(polycysticovary disease)、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病(dermatological disorder)、葡萄糖稳态受损(impaired glucose homeostasis)、胰岛素抵抗、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、胆结石(choletithiasis)、血脂障碍病症(dislipidemic condition)、神经性贪食(bulimianervosa)和强迫性进食障碍(compulsive eating disorder))、睡眠障碍以及精神病(如抑郁、焦虑、精神分裂症、精神性药物滥用(substance abuse)、认知增强(cognition-enhancement)和帕金森病)。
本申请中描述的化合物可用于增强认知增强药的作用，这些认知增强药如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林)、毒蕈碱受体-1激动剂(例如米拉美林(milameline))、烟碱性激动剂、谷氨酸受体(AMPA和NMDA)调节剂和亲神经性药物(neurotropic agent)(例如吡拉西坦(piracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam))。用于与本申请的化合物组合来治疗阿尔兹海默病和认知障碍的合适疗法的实例包括多奈哌齐、他克林、revastigraine、5HT6、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、SK通道阻断剂、Maxi-K阻断剂和KCNQ阻断剂。
本申请中描述的化合物可用于增强用于治疗帕金森病的药物的作用。用于治疗帕金森病的药物的实例包括含有或不含有COMT抑制剂的左旋多巴、抗谷氨酸能药(antiglutamatergic drug)(金刚烷胺、利鲁唑(riluzole))、α-2肾上腺素能拮抗剂(如咪唑克生(idazoxan))、阿片拮抗剂(如纳曲酮(naltrexone))、其它多巴胺激动剂或运载体调节剂(transporter modulator)(如罗匹尼罗(ropinirole)或普拉克索(pramipexole))或神经营养因子(neurotrophicfactor)(如神经胶质细胞衍生的神经营养因子(glial derived neurotrophicfactor(GDNF)))。
本发明化合物可按口服剂型的形式给药。用于所述药物组合物的剂型包括这样的口服剂型，如颗粒剂、粉末剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，以及用于所述药物组合物的剂型包括这样的非口服剂型，如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂或腹膜内注射剂)、点滴注射剂(drip infusion)、外用形式(例如鼻喷雾制剂、透皮制剂、软膏剂等)以及栓剂(例如直肠栓剂和阴道栓剂)。
这些剂型可通过药学操作中常规使用的本身已知的技术来制备。具体的制备操作如下。
为了制备口服剂型，例如将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)和润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)加到一种或多种活性组分中，然后对得到的组合物进行压制。当需要时，通过本身已知的技术对压制的产物进行包衣，用于掩味或肠溶或持续释放。可使用的包衣材料包括例如乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和丙烯酸树脂(Eudragit)(Rohm&Haas，Germany)(甲基丙烯酸(酯)-丙烯酸(酯)共聚物)。
注射剂通常可经由以下操作来制备。将一种或多种活性组分与以下物质一起溶解、悬浮或乳化于水性媒介物(例如蒸馏水、生理盐水、林格溶液(Ringer’s solution)等)或油性媒介物(例如植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或丙二醇)中，所述物质为分散剂(例如吐温80(Atlas Powder，U.S.A.)、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、三氯叔丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖、转化糖(invertedsugar)等)和其它添加剂。当期望时，也可加入增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白)、无痛剂(soothing agent)(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因等)和其它添加剂。
用于外用的剂型可如下制备：将一种或多种活性组分加工成固体、半固体或液体组合物。为了制备固体组合物，例如将一种或多种活性组分按原样或与以下物质在一起的混合物的形式加工成粉末剂，所述物质为赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)、增稠剂(例如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸(酯)聚合物等)等。液体组合物可按与上文提及的注射剂基本相同的方式来制备。半固体组合物优选按水性或油性凝胶剂形式或软膏剂形式提供。这些组合物可任选含有pH控制剂(例如碳酸、磷酸、枸橼酸、盐酸、氢氧化钠等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯扎氯铵等)以及其它添加剂。
栓剂可如下制备：将一种或多种活性组分加工成油性或水性组合物，所述组合物为固体、半固体或液体。可使用的油性基质包括例如高级脂肪酸甘油酯[例如可可脂、Witepsols(Dinamit-Nobel)等]、中链脂肪酸[例如Migriols(Dinamit-Nobel)等]、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水溶性基质包括例如聚乙二醇、丙二醇等。亲水性基质包括例如天然胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物(vinyl polymer)和丙烯酸(酯)聚合物等。
本发明的药物组合物的剂量可参考各活性组分的推荐剂量来适当地确定，并且可根据以下因素来适当地选择：接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素。例如，胰岛素敏感度增强剂的成人剂量可选自以下剂量：0.01至10mg/kg体重(优选0.05至10mg/kg体重和更优选0.05至5mg/kg体重)的临床口服剂量范围或0.005至10mg/kg体重(优选0.01至10mg/kg体重和更优选0.01至1mg/kg体重)的临床肠胃外剂量范围。联用的具有复杂作用模式的其它一种或多种活性组分也可按照通过参照各推荐临床剂量范围而选择的剂量范围来使用。
本发明的药物组合物中活性组分的比例可根据以下因素来适当地选择：接受者、接受者的年龄和体重、目前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法和活性组分的组合以及其它因素。
组合
本申请在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物含有单独的或与药用载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种式I化合物。任选地，本申请的化合物可单独使用，或与可用于治疗上述病症的其它合适的治疗药物联用，所述其它合适的治疗药物包括抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇/脂质降低药、HDL升高药、认知增强药、用于治疗神经变性的药物、用于治疗呼吸系统病症的药物、用于治疗肠病的药物、抗炎药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药、强心苷(cardiac glycoside)和抗肿瘤药。
本发明的药物组合可如下组合配制或分开配制：将各活性组分一起与生理学可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合或将各活性组分独立与生理学可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合。当活性组分独立配制时，各制剂可临时使用稀释剂等来混合并给药，或可彼此独立给药(同时或在交错的时间给予同一受试者)。因此，所述其它一种或多种治疗药物可在给药本申请的黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂之前、同时或之后给药。
与本申请的化合物联用的合适的抗肥胖症药的实例包括：黑皮质素受体(MC4R)激动剂，大麻素受体调节剂，生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂，甘丙肽受体调节剂，食欲肽拮抗剂，CCK激动剂，GLP-1激动剂以及其它前胰高血糖素原衍生的肽，NPY1或NPY5拮抗剂，NPY2和NPY4调节剂，促肾上腺皮质激素释放因子激动剂，组胺受体-3(H3)调节剂，aP2抑制剂，PPARγ调节剂，PPARδ调节剂，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，11-β-HSD-1抑制剂，脂联素受体调节剂，β3肾上腺素能激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中披露的其它已知β3激动剂，甲状腺受体β调节剂，如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中披露的甲状腺受体配体，脂酶抑制剂，如奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，5-羟色胺受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))，单胺再摄取抑制剂或释放剂，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋苯丙胺(dexamphetamine)、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，厌食药如托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)，CNTF(睫状体神经营养因子(ciliary neurotrophicfactor))/(Regeneron)，BDNF(脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor))，瘦蛋白和瘦蛋白受体调节剂，大麻素-1受体拮抗剂，如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay)，和DGAT抑制剂，如WO2006/134317(A1)(Astra Zeneca)、WO 2006/044775(A2)(Bayer)、WO2006/06019020(A1)(Sankyo)、WO 2006/082010(A1)(Roche)、WO2004/047755(A2)(Japan Tobacco，Tularik)和WO 2005/0727401(A2)(Amgen，Japan Tobacco)中披露的那些。
与本申请的化合物联用的合适的抗糖尿病药的实例包括促胰岛素分泌剂或胰岛素敏化剂，其可包括双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂(如噻唑烷二酮类)、PPARα激动剂(如苯乙酸衍生物(fibric acid derivative))、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂(包括dapagliflozin和serglifozin)、糖原磷酸化酶抑制剂和/或氯茴苯酸类以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂和/或PTP-1B抑制剂(蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂)。
所述抗糖尿病药可以是口服抗高血糖症药物，优选为双胍类如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐，优选为盐酸二甲双胍。当所述抗糖尿病药为双胍类时，所使用的本申请的化合物与双胍类的重量比可在约0.001∶1至约10∶1优选约0.01∶1至约5∶1的范围内。
所述抗糖尿病药还可优选为磺脲类如格列本脲(glyburide)(也称为格列本脲(glibenclamide))、格列美脲(披露于美国专利4,379,785中)、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲、其它已知的磺脲类或作用于β细胞中ATP依赖性通道的其它抗高血糖症药物，其中格列本脲和格列吡嗪是优选的，其可按同一口服剂型或分开的口服剂型的形式给药。口服抗糖尿病药也可以是葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(披露于美国专利4,904,769中)或米格列醇(披露于美国专利4,639,436中)，其可按同一口服剂型或分开的口服剂型的形式给药。
本申请的化合物可与PPARγ激动剂联用，所述PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药或其它胰岛素敏化剂(其在NIDDM患者中具有胰岛素敏感度作用)，如罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(披露于美国专利5,594,016中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)、达格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选罗格列酮和吡格列酮。
本申请的化合物可与PPARα/γ双重激动剂联用，所述PPARα/γ双重激动剂如MK-767/KRP-297(Merck/Kyorin)(如在K.Yajima，et al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，284：E966-E971(2003)中所述)、AZ-242(tesaglitazar；Astra-Zeneca)(如在B.Ljung，et al.，J.Lipid Res.，43：1855-1863(2002)中所述)、莫格他唑(muraglitazar)或美国专利6,414,002中披露的化合物。
本申请的化合物可与抗高脂血症药物(anti-hyperlipidemia agent)或用于治疗动脉硬化的药物联用。降血脂药(hypolipidemic agent)的实例可以是HMG CoA还原酶抑制剂，其包括但不限于在美国专利3,983,140中披露的美伐他汀及相关化合物、在美国专利4,231,938中披露的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利4,346,227中披露的普伐他汀及相关化合物以及在美国专利4,448,784和4,450,171中披露的辛伐他汀及相关化合物。本申请可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中披露的氟伐他汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中披露的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中披露的阿托伐他汀、在美国专利5,011,930中披露的匹伐他汀(pitavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104)或伊伐他汀)、在美国专利5,260,440中披露的Shionogi-Astra/Zeneca的罗苏伐他汀(维沙他汀(ZD-4522))以及在美国专利5,753,675中披露的相关他汀类化合物、在美国专利4,613,610中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO 86/03488中披露的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利4,647,576中披露的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、在PCT申请WO86/07054中披露的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2,596,393中披露的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中披露的2，3-二取代的吡咯衍生物、2，3-二取代的呋喃衍生物和2，3-二取代的噻吩衍生物、在美国专利4,686,237中披露的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4,499,289中披露的八氢萘类、在欧洲专利申请0142146A2中披露的美维诺林(洛伐他汀)的酮基类似物以及在美国专利5,506,219和5,691,322中披露的喹啉衍生物和吡啶衍生物。此外，适用于本申请的可用于抑制HMGCoA还原酶的膦酸化合物披露于GB 2205837中。
适于在本申请中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中披露的α-膦酰基-磺酸酯类、Biller et al.，J.Med.Chem.，31，1869-1871(1998)所披露的物质(包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯)以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂(例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.et al.，Current Pharmaceutical Design，2：1-40(1996)中披露的物质)。
此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortiz deMontellano et al.，J.Med.Chem.，20：243-249(1977)所披露的萜类焦磷酸酯、Corey and Volante，J.Am.Chem.Soc.，98：1291-1293(1976)所披露的法尼基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.et al.，J.Am.Chem.Soc.，109：5544(1987)所报道的膦基磷酸酯和Capson，T.L.，Ph.D.dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table ofContents，pp.16，17，40-43，48-51，Summary所报道的环丙烷类。
适于在本申请中使用的其它降血脂药包括但不限于苯乙酸衍生物，如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中披露的普罗布考及相关化合物(优选为普罗布考和吉非贝齐)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-葡聚糖凝胶(SECHOLEX，POLICEXIDE)和考来胶(Sankyo/Geltex))以及保脂妥(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利4,759,923中披露的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和在美国专利4,027,009中披露的紫罗烯类以及其它已知的血清胆固醇降低药物。
其它降血脂药可以是如在以下文献中披露的ACAT抑制剂(其也具有抗动脉粥样硬化活性)以及F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085和YIC-C8-434：Drugs of the Future，24：9-15(1999)，(Avasimibe(阿伐麦布))；Nicolosi et al.，“The ACAT inhibitor，Cl-1011 is effective in the prevention andregression of aortic fatty streak area in hamsters”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)：77-85(1998)；Ghiselli，G.，“The pharmacological profile of FCE 27677：anovel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”，Cardiovasc.Drug Rev.，16(1)：16-30(1998)；Smith，C.et al.，“RP 73163：abioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1)：47-50(1996)；Krause et al.，“ACATinhibitor：physiologicmechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimentalanimals”，Inflammation：Mediators Pathways，CRC，Boca Raton，Fla.，publ.，Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，eds.，pp.173-198(1995)；Sliskovic et al.，“ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Curr.Med.Chem.，1(3)：204-225(1994)；Stout et al.，“Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first水-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series ofsubstituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)：359-362(1995)；或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂药可以是LDL受体活性的上调剂，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。降血脂药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选Schering-Plough的SCH48461(依泽替米贝(ezetimibe))以及在Atherosclerosis，115：45-63(1995)和J.Med.Chem.，41：973(1998)中披露的物质。
其它脂质药物或脂质调节药物可以是胆固醇基转移蛋白(cholesteryltransfer protein)抑制剂(CETP)，如Pfizer的CP-529,414以及WO/0038722以及EP 818448(Bayer)和EP 992496中披露的物质和Pharmacia的SC-744和SC-795以及CETi-1和JTT-705。
降血脂药可以是回肠Na⁺/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，如Drugs of theFuture，24：425-430(1999)中披露的物质。可与本申请联用的ATP枸橼酸裂解酶(ATP citrate lyase)抑制剂可包括例如美国专利5,447,954中披露的物质。
其它脂质药物还包括植物雌激素化合物，如WO 00/30665中披露的物质，包括经分离的大豆蛋白、大豆蛋白浓缩物(soy protein concentrate)和大豆粉(soy flour)，以及异黄酮，如染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元(daidzein)、大豆黄素(glycitein)或牛尿酚(equol)，或WO 2000/015201中披露的植物甾醇(phytosterol)、植物甾烷醇(phytostanol)或生育三烯酚(tocotrienol)，如EP675714中披露的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂，HDL上调剂，如LXR激动剂、PPARα激动剂和/或FXR激动剂，如EP 1022272中披露的LDL分解代谢促进剂，如DE 19622222中披露的钠-质子交换抑制剂，如美国专利5,698,527和GB 2304106中披露的LDL受体诱导剂或甾体糖苷(steroidalglycoside)，抗氧化剂，如WO 94/15592中披露的β-胡萝卜素、抗坏血酸、α-生育酚或视黄醇(retinol)，以及维生素C，和抗高半胱氨酸药(antihomocysteineagent)，如叶酸、叶酸盐(酯)、维生素B6、维生素B12和维生素E，WO 97/35576中披露的异烟肼，WO 97/48701中披露的胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂或羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂(lanosterol demethylase inhibitor)，用于治疗血脂障碍的PPARδ激动剂，或WO 2000/050574中披露的固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulating element binding protein-1)(SREBP-1)，例如鞘脂，如神经酰胺，或中性鞘磷脂酶(neutral sphingomyelenase，N-SMase)或其碎片。优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀以及烟酸和/或考来胶。
本申请的化合物可与抗高血压药联用。与本申请的化合物联用的合适的抗高血压药的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和/或T-型)(例如地尔硫、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利5,612,359和6,043,265中披露的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如在WO 00/01389中披露的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸脂。
MCHR1拮抗剂可用于治疗与肥胖症相关的其它疾病，包括睡眠障碍。因此，本申请中描述的化合物可与治疗睡眠障碍的疗法联用。与本申请的化合物联用的用于治疗睡眠障碍的合适的疗法的实例包括褪黑激素类似物(melatonin analog)、褪黑激素受体拮抗剂、ML1B激动剂、GABA受体调节剂、NMDA受体调节剂、组胺-3(H3)受体调节剂、多巴胺激动剂和食欲肽受体调节剂。
MCHR1拮抗剂可减少或缓解精神性药物滥用或成瘾性病症(addictivedisorder)。因此，大麻素受体调节剂与用于治疗成瘾性病症的药物的组合可降低剂量需要或改善目前成瘾性病症疗法的功效。用于治疗精神性药物滥用或成瘾性病症的药物的实例为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、美沙酮、丁丙诺啡(buprenorphine)、尼古丁和丁氨苯丙酮(bupropion)。
MCHR1拮抗剂可减少焦虑或抑郁，因此本申请中所述的化合物可与抗焦虑药或抗抑郁药联用。与本申请的化合物联用的合适的抗焦虑药的实例包括苯并二氮杂类(benzodiazepine)(例如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、氯氮氯硝西泮、氯氮盐(酯)(chlorazepate)、哈拉西泮和普拉西泮)、5HT1A受体激动剂(例如丁螺环酮、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆和伊沙匹隆)以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
与本申请的化合物联用的合适类别的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(叔胺三环和仲胺三环)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)(吗氯贝胺(moclobemide))、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(文拉法辛)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药(丁氨苯丙酮、锂剂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪)。
常规的抗精神病药与MCHR1拮抗剂的组合也可在治疗精神病或躁狂症中使症状降低作用得以增强。此外，这样的组合能引起快速的症状降低作用，这减少了对用抗精神病药进行慢性治疗的需要。这样的组合也可降低对有效抗精神病剂量的需要，这使发展成慢性抗精神病治疗所通常引起的运动功能障碍的可能性得以降低。
与本申请的化合物联用的合适的抗精神病药的实例包括以下类别的抗精神病药：吩噻嗪类(氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪)、硫代黄嘌呤类(thioxanthine)(氯普噻吨、替沃噻吨(thiothixene))、杂环二苯并氮杂类(氯氮平、奥氮平和阿立哌唑)、丁酰苯类(氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶类(匹莫齐特)和吲哚酮类(molindolone)。与本申请的化合物组合的具有潜在治疗价值的其它抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。
本申请的化合物与常规抗精神病药的组合就治疗如以上就躁狂症所述那样的精神分裂性障碍而言也可提供增强的治疗作用。本申请使用的精神分裂性障碍包括偏执型精神分裂症(paranoid schizophrenia)、错乱型精神分裂症(disorganized schizophrenia)、紧张型精神分裂症(catatonicschizophrenia)、混合型精神分裂症(undifferentiated schizophrenia)、残留型精神分裂症(residual schizophrenia)、精神分裂症样精神障碍(schizophreniformdisorder)、情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)、妄想性精神障碍(delusional disorder)、短时精神障碍和未指明的精神障碍(psychotic disordernot specified)。与本申请的化合物组合的合适的抗精神病药的实例包括上文提及的抗精神病药以及多巴胺受体拮抗剂、毒蕈碱性受体激动剂、5HT2A受体拮抗剂和5HT2A/多巴胺受体拮抗剂或部分激动剂(如奥氮平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮)。
制备方法
式I化合物(其中A为N)可通过方案1中概述的反应顺序来制备。基于所制备的具有式I的具体分子，R⁴可在组装出式I的核心结构之前全部完成或在组装出式I的核心结构之后进行加工。市售的或本领域技术人员容易制备的化合物1在先后用POCl₃和羟基胺处理后可转化为化合物2。化合物3可如下制备：将化合物2与巯基乙酸甲酯一起在含有碱(如甲醇钠)的溶剂(如甲醇)中加热。化合物4可如下制备：在任选含有THF的溶剂(如MeOH水溶液或EtOH水溶液)中用碱如LiOH、NaOH或KOH使化合物3水解。化合物8可如下制备：在溶剂如DMF、CH₂Cl₂或THF中在碱如Et₃N或EtN(iPr)₂的存在下使用标准酰胺偶联试剂(如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐)、PyBroP、EDC或DCC)来使化合物4与化合物7缩合。
化合物7可如下从市售的硝基苯酚或硝基苯硫酚得到：用保护基(P-基团)掩蔽酚性OH官能团或酚性SH官能团，产生化合物6，接着将硝基还原成NH₂。P-基团可以是式I化合物中的R⁴，或可以是过渡基团，所述过渡基团可通过使用本领域技术人员已知的转化技术在反应顺序的后期阶段被除去并被R⁴代替。P-基团可如下引入：在20-170℃将化合物5与烷化剂(如卤代烷、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或环氧化物)或与酰化剂(如酸酐)一起在溶剂如DMF、THF、MeCN或它们的含水混合物中在弱碱(如碳酸氢钠、磷酸氢二钠(sodium dibasic phosphate)或碳酸钾)的存在下加热1至24小时。对化合物6进行还原以产生化合物7，其可如下实现：在H₂气氛下在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中进行Pd催化的氢化，或进行金属促进的还原反应(如铁/HCl或二氯化锡)。
若P-基团对应于R⁴，则如WO 2007/011286中所述，式I化合物可通过用NaNO₂和HOAc处理化合物8来直接制备。可供选择地，化合物9如下得到：用NaNO₂和HOAc处理化合物8。化合物9需要除去P-基团(例如当P-基团为甲基时，使用BBr₃/CH₂Cl₂)以产生苯酚或苯硫酚10。随后在溶剂如DMF、THF、MeCN或它们的含水混合物中在50-150℃在碱如碳酸钾的存在下用“活化的D-Z_n”组分历时1-24小时对10进行烷基化，这可产生式I化合物。“活化的D-Z_n”可以是环氧化物或与离去基共价连接的Z_n-D，所述环氧化物或与离去基共价连接的Z_n-D是市售的或是本领域技术人员容易制备的。
方案1

方案2阐述了制备式I化合物(其中A为N)的可选择方式。化合物11可如下容易地制备：使用本领域技术人员已知的标准酰胺形成条件来使苄胺与化合物4缩合。化合物12可如WO 2007/011286中所述通过用NaNO₂和HOAc处理化合物11来直接制备。化合物13可如下从化合物12来制备：在溶剂(如乙醇和乙酸乙酯的混合物)中使用Pd/H₂来进行脱苄基化。式I化合物可如下制备：用化合物14在溶剂如二氧杂环己烷中在碱如磷酸钾的存在下通过在100-160℃加热至多36小时来对13进行氧化铜(cupric oxide)催化的芳基化，接着当需要时，将P-基团转化为R⁴。
化合物14(其中X为硼酸酯基团)是市售的或可如下得到：对相应的卤化物14进行正丁基锂介导的锂-卤素交换，接着用硼酸甲酯捕获(trap)。化合物14(其中X为卤素)如下得自化合物15：对苯酚基团或苯硫酚基团进行保护。化合物15是市售的或通过标准转化技术从市售的芳族化合物经由亲电芳族取代反应来容易地制备。当适当时，P-基团可以是R⁴或其经保护的组分(如相应的甲醚)，其在脱保护后如方案1中所概述被随后加工成期望的R⁴侧基。
方案2

方案3概述了用于式I化合物(其中A为CR²)的一般合成途径。化合物18可如下制备：使化合物17与市售的化合物16进行Pd催化的偶联。化合物17市售的或是本领域技术人员容易制备的。化合物19可如下从化合物18来制备：在溶剂如THF中进行正丁基锂介导的金属化反应，随后加到适当的N，N-二甲基烷基甲酰胺或DMF于溶剂如THF中的溶液中，接着用含水酸进行水解。随后，化合物20可如下产生：化合物19与肼通过在溶剂如甲醇或乙醇中回流加热1至4天来缩合。若P-基团为R⁴，则化合物20与化合物14(其中X为卤素)在溶剂如二氧杂环己烷中在碱如磷酸钾的存在下通过在100-160℃加热至多36小时来进行氧化铜促进的偶联反应，由此直接得到式I化合物。或者，式I化合物如下得到：对氧化铜产物21进行脱保护，随后如方案1中先前所述对游离的苯酚或苯硫酚22进行烷基化。
方案3

缩写
本申请使用以下缩写：
Ph＝苯基
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
THF＝四氢呋喃
Et₂O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
i-PrOH＝异丙醇
HOAc或AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸
i-Pr₂NEt＝二异丙基乙胺
Et₃N＝三乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
NaBH₄＝硼氢化钠
n-BuLi＝正丁基锂
Pd/C＝钯/碳
KOH＝叔丁醇钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
K₂CO₃＝碳酸钾
NaHCO₃＝碳酸氢钠
Ar＝氩气
N₂＝氮气
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫克当量
RT＝室温
sat或sat’d＝饱和的
aq.＝水溶液
TLC＝薄层色谱
HPLC＝高效液相色谱
LC/MS＝高效液相色谱/质谱
MS或Mass Spec＝质谱
NMR＝核磁共振
mp＝熔点
实施例
以下实施例1至9用于更好地阐述本申请的一些优选的实施方案，但本申请不限于此。
实施例1
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

A.3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸

标题化合物根据专利申请WO 2007/011286中描述的操作来制备。
B.1-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇

标题化合物根据美国临时申请60/730,453中所述的操作来制备。
C.3-氨基-5-(4-氯苯基)-N-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺

将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU)(571mg，1.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.64mL，3.67mmol)加到实施例1的A部分中所述的酰胺(298mg，1.17mmol)于NMP(6.0mL)中的溶液中，之后将得到的溶液在室温搅拌2h。然后加入B部分中描述的苯胺(257mg，1.22mmol)于CH₂Cl₂(2.0mL)中的溶液，此时将搅拌的混合物在80℃加热4.5h。冷却至室温后，先后加入水(75mL)和饱和NaHCO₃(15mL)，然后用EtOAc(3×50mL)对含水混合物(pH为约9)进行萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后真空浓缩。对粗产物进行色谱(SiO₂ 230-400目，1∶4CH₂Cl₂/EtOAc)纯化，得到期望的酰胺(332mg，63.2％收率)，其为黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 447(M+H)。
D.6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

向C部分中所述的苯胺(272mg，0.61mmol)于AcOH(7.4mL)和水(1.50mL)中的溶液中加入NaNO₂(44.0mg，0.64mmol)。将混合物在室温搅拌1.2h，然后倒入水(50mL)中。通过加入1M NaOH来调节pH至9后，使混悬液在室温静置过夜。过滤收集所得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(264mg，95％收率)，其为褐色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 458(M+H)。¹HNMRδ(CD₂Cl₂)7.84(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(m，2H )，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，2H，重叠的)，3.85(s，3H，重叠的)，1.31(s，6H)。
实施例2
6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(2-氧代丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

A.乙酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酯

在室温将乙酰氯(0.50mL，7.10mmol)加到4-硝基-2-甲氧基苯酚(4-nitroguaiacol)(1.00g，5.91mmol)和吡啶(0.52mL，7.10mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中，之后将混合物在室温搅拌30分钟。混合物用1M HCl(2×5mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到期望的乙酸酯(1.24g，定量的)，其为淡黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 212(M+H)。
B.乙酸(4-氨基-2-甲氧基苯基)酯

向搅拌的A部分中制备的乙酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酯(99.2mg，0.47mmol)于EtOAc(4.5mL)中的溶液中加入钯/碳(33.0mg，5％(按干燥计)，Degussa型：50％含水量)。将混悬液氢化(1大气压，气囊)3h，通过硅藻土过滤，滤饼用MeOH(5×10mL)冲洗。蒸发合并的滤液，得到期望的苯胺(84.8mg，定量的)，其为棕色油状物。MS(电喷雾，+离子)m/z 182(M+H)。
C.乙酸(4-(3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰氨基)-2-甲氧基苯基)酯

向实施例1的A部分中制备的3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸(104mg，0.41mmol)于NMP(1.8mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐(HATU)(195mg，0.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.26mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2.3h后，加入实施例2的B部分中制备的苯胺(84.3mg，0.465mmol)于1，2-二氯乙烷(0.8mL+0.4mL冲洗)中的溶液。在80℃加热同时搅拌16h后，将反应混合物冷却至室温，接着首先用水(30mL)稀释，然后用饱和NaHCO₃(5.5mL)稀释。用EtOAc(3×30mL)对含水混合物(pH为约9)进行萃取后，合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。对粗物质进行色谱(SiO₂ 230-400目，9/1 CH₂Cl₂/乙醚)纯化，由此得到期望的酰胺(118.2mg，69％收率)，其为黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 417(M+H)。
D.乙酸(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯基)酯

将NaNO₂(21mg，0.30mmol)加到搅拌的实施例2的C部分中制备的苯胺(115mg，0.28mmol)于AcOH(3.4mL)和水(0.7mL)中的溶液中后，在室温继续搅拌2h。将反应混合物倒入水(25mL)中，此时通过加入1M K₂CO₃来将含水混合物的pH调节至8。过滤收集所得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(111.5mg，94％收率)，其为棕色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z428(M+H)。
E.6-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

实施例2的D部分中制备的三嗪酮(95.0mg，0.22mmol)用约1MHCl/CH₂Cl₂、MeOH和MeOAc(其通过在0℃将0.8mLAcCl(乙酰氯)加到10mL 4/1CH₂Cl₂/MeOH中并在室温搅拌20分钟来制备)处理3h。将得到的溶液真空浓缩后，将残余物反复溶解在CH₂Cl₂(3×4mL)中并与其共蒸发，以除去任何残留的溶剂。将残余物真空干燥过夜后，得到期望的苯酚(83.1mg，97％收率)，其为棕色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 386(M+H)。
F.6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(2-氧代丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

在80℃将氯丙酮(5.0μL，0.06mmol)加到搅拌的实施例2的E部分中制备的苯酚(15.4mg，0.04mmol)和Cs₂CO₃(40.0mg，0.12mmol)于MeCN(1.5mL)中的溶液中。在80℃搅拌2.3h后，将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂(20mL)稀释，然后用水(8.0mL)洗涤。含水洗涤物用CH₂Cl₂(2×10mL)反萃取后，对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)和蒸发。对粗物质进行色谱(SiO₂230-400目，9/1CH₂Cl₂/乙醚)纯化，得到标题化合物(16.6mg，94％收率)，其为黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 442(M+H)。
实施例3
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

将搅拌的实施例2的F部分中制备的甲基酮(15.6mg，0.035mmol)于甲醇(3.0mL)和THF(1.5mL)中的混悬液与NaBH₄(1.8mg，0.05mmol)一起在室温搅拌6h，此时加入额外量的NaBH₄(1.8mg，0.05mmol)。再搅拌2.6h后，将混合物冷却至0℃，然后用磷酸盐缓冲液(8mL，0.5M KH₂PO₄)稀释。将含水混合物在室温搅拌2h，之后加入足够的H₃PO₄以使pH降至3，然后用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。对合并的有机萃取物进行干燥(Na₂SO₄)和浓缩。对粗物质进行色谱(SiO₂230-400目，3/2CH₂Cl₂/EtOAc)纯化，得到期望的终产物(15.1mg，96％收率)，其为黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 444(M+H)。¹HNMRδ(CDCl₃)7.75(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6，2H)，7.21(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.18(d，J＝2.6Hz 1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.09(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.86(t，J＝9.2Hz，1H，重叠的)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例4
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

将搅拌的实施例2的E部分中制备的苯酚(15.0mg，0.039mmol)和Cs₂CO₃(38.0mg，0.12mmol)于MeCN(1.5mL)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(12μL，0.08mmol)中的混悬液在80℃加热12h。冷却至室温后，混合物用CH₂Cl₂(20mL)稀释，然后用水(8.0mL)洗涤。含水洗涤物用CH₂Cl₂(2×10mL)反萃取后，对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)和真空蒸发，得到粗制的吡喃基醚。将粗产物溶于约1M HCl于CH₂Cl₂、MeOH和MeOTMS(三甲基甲硅烷基甲基醚)的混合物中的溶液(其如下制备：将3.2mL 5∶3CH₂Cl₂/MeOH在室温搅拌50分钟，先前已在0℃向其中加入了0.5mL TMSCl(三甲基甲硅烷基氯))中，然后搅拌1h以除去醚。除去挥发物并用CH₂Cl₂(3×4mL)共蒸发后，对残余物进行色谱(SiO₂230-400目，95/5CH₂Cl₂/乙醚)纯化，得到标题化合物(11.0mg，66％收率)，其为黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 430(M+H)。¹H NMRδ(CD₂Cl₂，30℃)7.78(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4，2H)，7.09(m，2H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，4.10(t，J＝4.5Hz，1H)，3.86(t，J＝4.5Hz，1H)，3.81(s，3H)。
实施例5
6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d ][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

A.6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-环丙基-2-氧代乙基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

将搅拌的实施例2的E部分中制备的苯酚(14.4mg，0.037mmol)、Cs₂CO₃(37.0mg，0.11mmol)和4-甲基苯磺酸(2-环丙基-2-氧代乙基)酯(16.0mg，0.063mmol)(Tetrahedron Lett.，33：7647(1992))于MeCN(1.4mL)中的混悬液在80℃加热3.3h。冷却至室温后，混合物用CH₂Cl₂(20mL)稀释，用水(8.0mL)洗涤。水层用CH₂Cl₂(2×10mL)反萃取，此时对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)和蒸发。对粗物质进行色谱(SiO₂230-400目，95/5CH₂Cl₂/乙醚)纯化，得到标题化合物(15.5mg，89％收率)，其为黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 468(M+H)。
B.6-(4-氯苯基)-3-(4-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

在室温将NaBH₄(1.5mg，0.04mmol)加到搅拌的实施例5的A部分中制备的酮(14.4mg，0.031mmol)于MeOH(3.0mL)和THF(1.0mL)中的混悬液中，之后将混合物在室温搅拌3.7h，接着加入额外的NaBH₄(1.5mg，0.04mmol)。将反应混合物搅拌10h，冷却至0℃，然后通过加入含水磷酸盐缓冲液(8mL0.5M KH₂PO₄(用H₃PO₄调节至pH为3))来淬灭。将含水混合物在室温搅拌3h，然后用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。对合并的有机萃取物进行干燥(Na₂SO₄)和浓缩。真空干燥后，分离到期望的醇(14.2mg，98％收率)，其为褐色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 470(M+H)。¹H NMRδ(CD₂Cl₂，25℃)7.79(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8，2H)，7.08(m，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，2.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.9，8.3Hz，1H)，3.80.(s，3H)，3.27(dt，J＝2.8，8.3Hz，1H)，0.91.(m，1H)，.0.49(m，2H)，0.35(m，1H)，0.26(m，1H)。
实施例6
6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(((4R，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

A.((4R，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇

在0℃向市售的(4S，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸甲酯(2.5g，14.4mmol)于CH₂Cl₂(50ml)中的溶液中加入1M LiAlH₄/THF(35.9ml，35.9mmol)。在室温搅拌过夜并冷却至0℃后，加入EtOAc(5.0mL)。在室温继续搅拌30分钟，然后加入水(50mL)，此时含水混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。对粗产物进行色谱(SiO₂230-400目，己烷至85/15己烷/EtOAc)纯化，得到期望的醇(1.18g，56％收率)，其为澄清液体。¹H NMRδ(CDCl₃)4.02(m，1H)，3.81(dd，J＝12.1，2.8Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.60(dd，J＝12.1，4.4Hz，1H)，1.43(s，1H)，1.40(s，3H)，1.29(d，J＝6.1Hz，3H)。
B.4-甲基苯磺酸(((4R，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)酯

在室温将实施例6的A部分中制备的醇(434mg，2.97mmol)、Et₃N(0.83ml，5.94mmol)、DMAP(50mg，2.97mmol)和对甲苯磺酰氯(623mg，327mmol)于CH₂Cl₂(100ml)中的溶液搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，对得到的黄色残余物进行色谱(SiO₂230-400目)(使用己烷至85∶15己烷/EtOAc进行梯度洗脱)纯化，洗脱出期望的对甲苯磺酸酯(804mg，89％收率)，其为澄清液体。MS(电喷雾，+离子)m/z 301(M+H)。
C.6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(((4R，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

在80℃将实施例6的B部分中制备的对甲苯磺酸酯(20.0mg，0.067mmol)加到搅拌的实施例2的E部分中制备的苯酚(13.5mg，0.035mmol)和Cs₂CO₃(70.0mg，0.22mmol)于MeCN(1.4ml)中的混悬液中，之后将混合物在80℃搅拌48h。冷却至室温后，混合物用CH₂Cl₂(20mL)稀释，然后用水(8.0mL)洗涤。含水洗涤物用CH₂Cl₂(2×10mL)反萃取。对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)和蒸发。对粗产物进行色谱(SiO₂230-400目，9∶1CH₂Cl₂/乙醚)纯化，洗脱出缩酮(11.5mg，64％收率)，其为橙色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z514(M+H)。
实施例7
6-(4-氯苯基)-3-(4-((2R，3R)-2，3-二羟基丁氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

在室温将实施例6的C部分中制备的缩酮(10.4mg，0.02mmol)在约1MHCl于CH₂Cl₂、MeOH和MeOTMS的混合物中的溶液(其如下制备：将3.2mL5∶3CH₂Cl₂/MeOH在室温搅拌50分钟，先前已在0℃向其中加入了0.5mLTMSCl)中搅拌1小时。对挥发物进行蒸发后，通过与CH₂Cl₂/MeOH(3×4mL)共蒸发来除去任何残余的挥发性组分。对非挥发性残余物进行色谱(SiO₂230-400目，95/5CH₂Cl₂/MeOH)纯化，洗脱出期望的二醇(8.1mg，84％收率)，其为褐色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 474(M+H)。¹H NMRδ(CD₂Cl₂+几滴CD₃OD，30℃)7.91(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4，2H)，7.19(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.7，3.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.7，6.6Hz，1H)，3.94.(m，1H，重叠的)，3.92(s，3H)，3.80(m，1H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例8
6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-4(3H)-酮

在密封的烧瓶中将搅拌的实施例2的E部分中制备的苯酚(9.0mg，0.023mmol)、2-(三氟甲基)环氧乙烷(25.0μL，0.29mmol)和Cs₂CO₃(76.0mg，0.23mmol)于MeCN(1.4mL)中的混悬液在82℃加热18h。冷却至室温后，混合物用CH₂Cl₂(30mL)稀释，然后用水(10.0mL)洗涤，此时含水洗涤物用CH₂Cl₂(2×10mL)反萃取。对合并的有机层进行干燥(Na₂SO₄)和蒸发。对粗产物进行色谱(SiO₂230-400目，9/1CH₂Cl₂/乙醚)纯化，洗脱出标题化合物(6.6mg，57％收率)，其为淡黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 498(M+H)。¹HNMRδ(CD₂Cl₂，30℃)7.88(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8，2H)，7.21(m，2H)，7.13(m，1H)，4.40(m，1H)，4.36(dd，J＝10.1，3.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.1，6.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.39(d，J＝5.7Hz，1H，-OH)。
实施例9
2-(4-氯苯基)-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

A.1-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇

在钢弹(steel bomb)中将4-溴-2-甲氧基苯酚(5g，24.63mmol)、NaH₂PO₄一水合物(3.23g，23.40mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(3.02g，41.9mmol)于MeCN(90ml)和H₂O(10.00ml)中的混合物在150℃搅拌4小时。冷却至室温后，混合物用饱和NaHCO₃溶液(80ml)稀释，然后用EtOAc(80ml)萃取。EtOAc萃取物经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过ISCO色谱在硅胶柱(120g)上(使用己烷至30％EtOAc/己烷的10分钟梯度)来纯化，洗脱出1-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(6.25g，22.72mmol，92％收率)，其为澄清油状物。LCMS：t＝2.24分钟(m+Na＝297)[Phenomenex S5C 184.6×30mm柱，梯度为水-MeOH-TFA 90∶10∶0.1至10∶90∶0.1，历时2分钟，5mL/min，梯度结束后保持1分钟]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.33(s，6H)，3.79(s，2H)，3.84(s，3H)，6.77(d，J＝8.31Hz，2H)，7.01(s，1H)，7.26(s，1H)。
B.5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸

如WO 2007/011284中所述，在密封的管中将5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1.0g，4.25mmol)、4-氯苯基硼酸(0.998g，6.38mmol)、2.0M NaHCO₃水溶液(6.38ml，12.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.492g，0.425mmol)于DMF(40ml)中的混合物在100℃和氮气下搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO₃水溶液(40ml)稀释，然后用EtOAc(40ml)萃取。EtOAc萃取物经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过ISCO色谱在硅胶柱(120g)上(使用己烷至30％EtOAc的10分钟梯度)来纯化，洗脱出5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(1.05g，3.94mmol，93％收率)，其为白色固体。LC MS：t＝2.70分钟(m+H＝267)[Phenomenex S5 C18 4.6×30mm柱，梯度为水-MeOH-TFA90∶10∶0.1至10∶90∶0.1，历时2分钟，5mL/min，梯度结束后保持1分钟]。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.39(t，J＝7.18Hz，3H)，4.37(q，J＝7.22Hz，2H)，7.43-7.51(m，3H)，7.71(d，J＝8.56Hz，2H)，7.78(d，J＝4.03Hz，1H)。
将5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸乙酯(1.05g，3.94mmol)、甲醇(40ml)和1.0MNaOH水溶液(15.75ml，15.75mmol)的混合物回流搅拌6小时。一旦冷却至室温，反应混合物就用浓HCl酸化至pH为3，然后用EtOAc(60ml)萃取。EtOAc层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸(902mg，3.78mmol，96％收率)，其为灰白色固体。LC MS：t＝2.44分钟(m+H＝240)[Phenomenex S5C184.6×30mm柱，梯度为水-MeOH-TFA 90∶10∶0.1至10∶90∶0.1，历时2分钟，5mL/min，梯度结束后保持1分钟]。¹H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.36-7.97(m，6H)，13.19(s，1H)。
C.2-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]哒嗪-7(6H)-酮

在-78℃和N₂下向5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸(890mg，3.73mmol)于无水THF(40ml)中的溶液中加入1.6M正丁基锂于己烷中的溶液(5.83ml，9.32mmol)。使反应混合物历时3小时温热至0℃，此时将溶液冷却至-78℃，然后加入DMF(2.89ml，37.3mmol)。将混合物在-50℃搅拌2小时后，反应混合物用1N HCl水溶液(20ml)淬灭，然后用EtOAc(40ml)萃取。EtOAc萃取物经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到淡褐色固体。将褐色固体溶于MeOH(20ml)中后，加入肼(0.351ml，11.19mmol)，接着加入浓HCl(1ml)。将混合物回流搅拌2天，此时冷却至室温，之后混合物用饱和NaHCO₃溶液(15ml)稀释。过滤收集所得到的沉淀物，用水和EtOAc洗涤，干燥后得到2-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-d]哒嗪-7(6H)-酮(860mg，3.28mmol，87％收率)，其为褐色固体。LC MS：t＝2.25分钟(m+H＝263)[Phenomenex S5 C18 4.6×30mm柱，梯度为水-MeOH-TFA 90∶10∶0.1至10∶90∶0.1，历时2分钟，5mL/min，梯度结束后保持1分钟]。¹H NMR(400MHz，DMSO)δppm 7.59(d，J＝8.56Hz，2H)，7.88(d，J＝8.56Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.40(s，1H)，12.99(s，1H)。
D.2-(4-氯苯基)-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮

在密封的管中将1-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(157mg，0.571mmol)、2-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(150mg，0.571mmol)、(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(24.36mg，0.171mmol)、K₃PO₄(0.142ml，1.713mmol)和氧化亚铜(24.51mg，0.171mmol)于二氧杂环己烷(4ml)中的混合物在130℃和N₂下搅拌24小时。由于LC-MS分析显示没有任何产物，所以将另一批氧化亚铜(24.51mg，0.171mmol)加到混合物中，然后在密封的管中将其在130℃和N₂下再搅拌24小时。由于LC-MS分析显示仅25％转化为产物，所以加入另一当量的氧化亚铜(I)和二甲基环己烷-1，2-二胺。在密封的管中将混合物在150℃和N₂下搅拌8小时。冷却至室温后，LC-MS分析显示45％转化为产物。混合物用CH₂Cl₂(40ml)稀释，然后过滤除去无机固体。CH₂Cl₂滤液用饱和NaHCO₃溶液(3×40ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过ISCO色谱在两根硅胶柱(2×4.0g)上(使用己烷至100％乙酸乙酯的10分钟梯度)来纯化，洗脱出部分纯的产物。用MeOH研磨后得到2-(4-氯苯基)-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(101mg，0.221mmol，38.7％收率)，其为淡褐色固体。LC MS：t＝2.52分钟(m+H＝457)[Phenomenex S5C 18 4.6×30mm柱，梯度为水-MeOH-TFA90∶10∶0.1至10∶90∶0.1，历时2分钟，5mL/min，梯度结束后保持1分钟]。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.36(s，6H)，3.89(d，J＝3.78Hz，5H)，7.00(d，J＝8.56Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.42-7.54(m，3H)，7.66(d，J＝8.31Hz，2H)，8.31(s，1H)。
前药从所选择的仲醇和叔醇来制备以改善溶解度和暴露。叔醇的甘氨酸酯其制备示例于实施例10和11中。
实施例10
2-氨基乙酸(1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯

A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯

在42℃历时1h向搅拌的实施例1的D部分中制备的醇(230mg，0.50mmol)、4-吡咯烷子基吡啶(4-pyrrolidinopyridine)(114mg，0.75mmol)和BOC-Gly-OH(氨基经叔丁氧羰基保护的甘氨酸)(264mg，1.51mmol)于CH₂Cl₂(9.0mL)中的混悬液中加入N，N’-二异丙基碳二亚胺(0.23mL，1.51mmol)。在42℃搅拌2.5h后，加入更多的BOC-Gly-OH(264mg，1.51mmol)，接着历时1h缓慢加入额外的N，N’-二异丙基碳二亚胺(0.23mL，1.51mmol)。在42℃继续搅拌1h，此时使混合物冷却至室温，然后加入肼一水合物(150μL，3.09mmol)。再搅拌1h后，将反应混合物冷却至0℃并过滤。滤液先后用冷的1M HCl(3×20mL)和冷的2％NaHCO₃(3×20mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。对残余物进行色谱(SiO₂230-400目，9∶1CH₂Cl₂/乙醚)纯化，得到期望的酯(296mg，96％收率)，其为黄色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 615(M+H)。
B.2-氨基乙酸(1-(4-(6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯

B部分中所述的BOC化的甘氨酸酯(295mg，0.48mmol)用1∶2TFA/CH₂Cl₂(13.5mL)在室温处理20分钟。真空除去挥发物后，通过用CH₂Cl₂(3×8mL)共蒸发来除去残余的TFA，然后真空干燥20分钟。溶于CH₂Cl₂(70mL)后，溶液用冷的5％NaHCO₃(3×30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到期望的游离胺(228mg，92％收率)，其为微红色固体。MS(电喷雾，+离子)m/z 515(M+H)。1H NMRδ(CDCl₃)7.85(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)，7.18(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.90(s，3H)，3.34(s，2H)，1.63(s，6H)。
实施例11

A.2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(1-(4-(2-(4-氯苯基)-7-氧代噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯

向实施例9中制备的2-(4-氯苯基)-6-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(100mg，0.219mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(32.4mg，0.219mmol)和boc-甘氨酸(氨基经叔丁氧羰基保护的甘氨酸)(192mg，1.094mmol)于CH₂Cl₂(10ml)中的溶液中加入N，N’-二异丙基碳二亚胺(0.170ml，1.094mmol)。将混合物回流搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。LC-MS分析显示出期望的产物以及通过与第二个Boc-甘氨酸(氨基经叔丁氧羰基保护的甘氨酸)缩合而得到的酰亚胺。通过加入肼(0.343ml，10.94mmol)并在室温搅拌30分钟而使后一种产物断裂以重新产生期望的产物。反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(15ml)稀释，然后用CH₂Cl₂(20ml)萃取。CH₂Cl₂萃取物经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过ISCO色谱在两根硅胶柱(2×12g)上(使用己烷至100％乙酸乙酯的10分钟梯度)来纯化，洗脱出2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(1-(4-(2-(4-氯苯基)-7-氧代噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯(130mg，0.212mmol，97％收率)，其为淡褐色固体。
B.2-氨基乙酸(1-(4-(2-(4-氯苯基)-7-氧代噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯

向2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(1-(4-(2-(4-氯苯基)-7-氧代噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯(130mg，0.212mmol)于CH₂Cl₂(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3ml，38.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，浓缩，然后再溶于CH₂Cl₂(15ml)中。CH₂Cl₂溶液用饱和NaHCO₃(15ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过ISCO色谱在硅胶柱(12g)上(使用己烷至100％EtOAc的10分钟梯度)来纯化，洗脱出极性较小的杂质，期望的产物用1％NH₄OH∶9％MeOH∶90％CH₂Cl₂洗脱。纯产物如下分离为盐酸盐：溶于CH₂Cl₂(15ml)中，并在-30℃加入1.0M HCl于MeOH(3ml)中的溶液，得到HCl盐。过滤并干燥后，得到2-氨基乙酸(1-(4-(2-(4-氯苯基)-7-氧代噻吩并[2，3-d]哒嗪-6(7H)-基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)酯的盐酸盐(82.49mg，0.160mmol，73.3％收率)，其为灰白色固体。LC MS：t＝2.28分钟(m+H＝514)[Phenomenex S5 C18 4.6×30mm柱，梯度为水-MeOH-TFA90∶10∶0.1至10∶90∶0.1，历时2分钟，5mL/min，梯度结束后保持1分钟]。¹HNMR(400MHz，DMSO)δppm 1.60(s，6H)，3.76(s，2H)，3.81(s，3H)，4.24(s，2H)，7.13(s，2H)，7.25(s，1H)，7.63(d，J＝8.56Hz，2H)，7.93(d，J＝8.56Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.57(s，1H)。
生物学评价
用于评价MCHR1活性的放射性配体结合测定
来自稳定转染的表达突变(E4Q，A5T)hMCHR1受体的HEK-293细胞的膜通过杜恩斯匀浆化(dounce homogenization)和差速离心来制备。结合实验用0.5-1.0μg膜蛋白进行，所述膜蛋白在总体积为0.2ml的25mM HEPES(pH7.4)(其含有10mM MgCl₂、2mM EGTA和0.1％BSA)(结合缓冲液)中孵育90分钟。为了进行竞争性结合测定，在0.06-0.1nM[Phe¹³，[¹²⁵I]Tyr¹⁹]-MCH和浓度增加的未标记测试分子的存在下进行反应。反应通过对96孔GFCUnifilter板(其用含有1％BSA的0.075ml结合缓冲液预涂覆)进行快速真空过滤来终止，然后用含有0.01％TX-100的0.4ml磷酸缓冲盐水(pH 7.4)洗涤3次。对滤器进行干燥，将0.05ml Microscint 20加到每个孔中，随后通过在TopCount^TM微量板闪烁计数器(Packard)上进行闪烁计数来对放射性活性进行定量。抑制常数通过使用四参数逻辑方程(four parameter logistic equation)的非线性最小二乘法来确定。