包含位于微粒中的生长抑素衍生物的延长释放组合物
本发明涉及包含生长抑素类似物的改良微粒、制备所述微粒的方法和包含所述微粒的药物组合物。
本发明的优选的生长抑素类似物是游离形式、盐或复合物形式或被保护的形式的下式的化合物A以及其非对映异构体和混合物：
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化合物A也称为
环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]或帕瑞肽。Phg意指-HN-CH(C6H5)-CO-，Bzl意指苄基。
化合物A的优选的盐是乳酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和双羟萘酸盐，包括单盐和二盐，更优选天冬氨酸二盐和双羟萘酸单盐，最优选双羟萘酸单盐。
可以按照常规的方法制备包括其盐在内的本发明的化合物。化合物A及其合成例如在WO02/10192中已有详细描述，将其内容引入本文作为参考。
其内容被引入本文作为参考的WO05/046645描述，施用包含生长抑素类似物例如化合物A(例如其被包埋在生物相容性的药理学上可接受的聚合物中、被混悬在适合的载体中)的微粒历经延长的一段时间、例如数周至6个月、优选历经至少4周释放全部活性成分或基本释放全部活性成分。
然而，WO05/046645中所述的化合物A的微粒配制物有时具有不良的活性成分(药物)的药动学释放特性。有时作用持续时间不能令人满意，即不能持续足够长的时间。
然而，尤其是在施用后第一天或前些天内较高的药物初始释放(药物突释)可能会引起一些问题，例如不希望的副作用，包括例如恶心或暂时性血糖水平过高。当药物的血浆浓度在较高水平达到稳态时，这种药物突释在重复给药时更令人忧虑。
令人惊讶的是，已经发现保持配制物的总体组成不变、但在制备包含化合物A的微粒的过程中改变聚合物/药物浓度产生了性能得到改善的微粒。
与包含WO05/046645中所述的微粒的药物组合物相比，包含本发明的新微粒的药物组合物显示出更低的活性成分初始释放和/或更长的作用持续时间和/或良好的药动学释放特性，尤其是在重复给药时。
本发明的药物组合物的改良的特性能例如由人临床研究中所得到的结果来证明。
图1表示在单剂量施用40mg在实施例1或参比实施例(WO05/046645的实施例8)的微粒中的化合物A后，化合物A在健康人类志愿者中的释放特性比较。将微粒混悬在载体D中并肌内(i.m.)施用。定期采集血样，通过放射免疫测定(RIA)分析测量化合物A的血浆水平。获得的结果表明，与参比实施例的微粒的药动学特性相比，在本发明的微粒的释放特性中，药物突释显著降低。
本发明的药物组合物的改进的特性还能例如通过兔的体内实验来测定。因为就化合物A而言在兔和人中的药理学特性是密切相关的，所以在兔中获得的结果能容易地并可靠地转化成相应的在人中的情况。
在兔中单次施用后本发明的药物组合物的释放特性能概述如下。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于延长释放的药物组合物，其包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物，其中在以4mg/kg施用后的前24小时内在兔中活性成分的最大血浆浓度(突释)低于15、优选12或10ng/ml。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的用于延长释放的药物组合物包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质由一种或多种生物可降解的聚合物组成。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于延长释放的药物组合物，其包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物，其中在兔中施用后的前24小时内活性成分的最大血浆浓度(突释)与施用后第2天至第10天活性成分的最小血浆浓度的比值小于5或小于4。甚至更优选施用后的前24小时内活性成分的最大血浆浓度(突释)与施用后第2天至第10天活性成分的最小血浆浓度的比值小与3.7或优选小于3.6。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于延长释放的药物组合物，其包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物，其中在兔中施用后第12天之前不达到化合物A的最大血浆浓度(tmax)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于延长释放的药物组合物，其包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物，其中在兔中施用后第2天至第35天化合物A的血浆浓度高于2ng/ml。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于延长释放的药物组合物，其包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物，其中活性成分化合物A被释放至少4周的时间。
在另一个实施方案中，本发明还提供了一种包含本发明的微粒的药物贮库制剂。
化合物A的突释能作为替代选择地或者另外地通过体外溶出试验、例如本申请实施例4中所述的体外溶出试验来测量。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于延长释放的药物组合物，其包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物，其中24小时后以化合物A含量的％表示的所测量的突释小于1.2％、小于1.0％、小于0.9％或小于0.8％。24小时后以化合物A含量的％表示的用溶出试验测量的突释便利地是0.5％至1.2％或0.6％至1.0％。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种在需要该治疗的患者中治疗能用使用化合物A进行的治疗改善的疾病的方法，其包括给所述患者施用一种用于胃肠外施用化合物A双羟萘酸盐的剂型，所述剂型包含本文所述的微粒，其中所述剂型在兔中释放化合物A，从而使得以4mg/kg施用后的前24小时内在兔中活性成分的最大血浆浓度(突释)低于15、优选12或10ng/ml。在该方法的一个实施方案中，在施用后第12天之前在兔中不达到化合物A的最大血浆浓度(tmax)。在另一个实施方案中，在兔中化合物A的血浆浓度在第2天至第35天高于2ng/ml。作为替代选择地或者另外地，用实施例4中所述的方法测量突释，并且突释小于化合物A含量的1.2％或1％。施用能例如至少每2周或至少每4周(包括例如每月)或至少每6周或至少每8周(或例如每两个月)进行一次。能用化合物A改善的疾病包括病因学包括过度的GH-和/或IGF-1分泌或与过度的GH-和/或IGF-1分泌有关的疾病或障碍。
在一个实施方案中，本发明提供了可用下文所述的制备微粒的方法获得的化合物A的配制物在制备药物中用途，所述药物用于治疗病因学包括过度的GH-分泌和/或IGF-1过量或与过度的GH-分泌和/或IGF-1过量有关的疾病或障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物A在制备药物中的用途，所述药物用于治疗能用使用化合物A进行的治疗改善的疾病，其中化合物A位于一种用于肠胃外施用的剂型中，该剂型包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物，其特征在于微粒在兔中释放化合物A使得在以4mg/kg施用后的前24小时内在兔中该活性成分的最大血浆浓度(突释)低于15、优选12或10ng/ml。在一个实施方案中，在施用后第12天之前在兔中不达到化合物A的最大血浆浓度(tmax)。在另一个实施方案中，在兔中化合物A的血浆浓度在第2天至第35天高于2ng/ml。突释可以作为替代选择地或者另外地通过实施例4中所述的溶出试验来测量，并且其小于化合物A含量的1.2％或1％。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于延长释放的药物组合物的用途，所述药物组合物包含具有聚合物基质和作为活性成分的化合物A双羟萘酸盐的微粒，所述聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物，例如线型聚丙交酯-共-乙交酯聚合物和支化聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的混合物，其中所述微粒是用下文所述的制备微粒的方法制备的，所述制备微粒的方法特征在于用二氯甲烷以14.24％至17.45％、优选15.0％至16.5％、甚至更优选约15.9％(重量/重量)的浓度溶解聚合物混合物。所述药物组合物能例如用于制备治疗肢端肥大症、GEP肿瘤、库欣病和肿瘤例如肝细胞癌、乳腺癌的药物。如本申请中所述，所述组合物就化合物A而言具有有利的释放特性，并且特别是具有减少的初始突释。
化合物A(游离碱)的存在量可以为微粒干重的约1至约35％、优选约10至约35％、甚至更优选约20％至约30％重量。
用于制备微粒的本发明的化合物优选是无定形粉末的形式。
本发明的化合物的粒度和/或粒度分布可影响药物从微粒中的释放特性。
通常，粒度越小，突释和最初扩散期(例如前20天)的释放越低。优选地，用于制备微粒的本发明的化合物的颗粒大小为约0.1微米至约15微米，优选小于约5微米，甚至更优选小于约3微米。
粒度分布优选是×10＜0.8微米，即10％的颗粒小于0.8微米；×50＜3.0微米，即50％的颗粒小于3.0微米；或者×90＜5.0微米，即90％的微粒小于5.0微米。
微粒的聚合物基质包含一种或多种生物可降解的聚合物。“聚合物”意指均聚物或共聚物。在一个优选的实施方案中，微粒的聚合物基质由一种或多种生物可降解的聚合物组成。
聚合物基质被设计为在释放全部活性剂或基本释放全部活性剂后1至6个月内充分降解以便从施用部位被转运走。
本发明优选的聚合物是线型聚酯和支链聚酯(即具有从多元醇部分例如葡萄糖辐射出的直链的聚酯)。线型聚酯可以通过内酯二聚体缩合由α-羟基羧酸例如乳酸和/或乙醇酸制备，参见例如US 3,773,919，将其内容引入本文作为参考。
在线型或支化(星形)聚合物中优选的聚酯链是α-羧酸部分、乳酸和乙醇酸的共聚物或内酯二聚体的共聚物。在线型或支化聚酯中聚丙交酯-共-乙交酯的丙交酯∶乙交酯的摩尔比优选是约75∶25至25∶75，例如60∶40至40∶60，最优选是55∶45至45∶55，例如52∶48至48∶52。特别优选的是约50∶50。
本发明优选使用的线型聚酯例如线型聚丙交酯-共-乙交酯(PLG)具有约10,000至约500,000Da、例如约47,000至约63,000、例如约50,000Da的重均分子量(Mw)。所述聚合物具有例如1.2至2的多分散性Mw/Mn。适合的实例包括例如聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，例如具有通式-[(C6H8O4)x(C4H4O4)y]n-(x、y和n各自具有使总和为上述Mw的值)的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，例如可商购获得的那些，例如BoehringerIngelheim的![]()
特别是![]()
RG，例如![]()
RG 502、502H、503、503H、504、504H。
本发明优选使用的支化聚酯例如支化聚丙交酯-共-乙交酯可以用多羟基化合物例如多元醇例如葡萄糖或甘露醇作为引发剂来制备。这些多元醇的酯是已知的并且在例如GB 2,145,422 B(将其内容引入本文作为参考)中有描述。所述多元醇含有至少3个羟基并且具有至多20,000Da的分子量，多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基团的形式，其含有聚丙交酯或共-聚-丙交酯链。通常用0.2％的葡萄糖引发聚合。支化聚酯(Glu-PLG)具有一个中心葡萄糖部分，该中心葡萄糖部分具有辐射线状的线型聚丙交酯链，例如它们具有星形结构。
具有中心葡萄糖部分(其具有辐射线状的线型聚丙交酯-共-乙交酯链)的支化聚酯(Glu-PLG)可以通过使多元醇与丙交酯和优选地还有乙交酯在升高的温度下、在催化剂(其使得可进行开环聚合)存在下反应来制备。
具有中心葡萄糖部分(其具有辐射线状的线型聚丙交酯-共-乙交酯链)的支化聚酯(Glu-PLG)优选具有约10,000至200,000、优选25,000至100,000、尤其是35,000至60,000或47,000至63,000、例如约50,000Da的重均分子量Mw，并且具有例如1.5至3.0、例如1.7至2.5的多分散性。Mw 35,000或Mw60,000的星形聚合物的特性粘度在丙酮或氯仿中分别为0.20dl/g至0.70dl/g，例如0.36或0.51dl/g。Mw 53,800的星形聚合物在丙酮或氯仿中具有0.25dl/g至0.50dl/g的粘度，例如在室温下在丙酮中具有0.34dl/g的粘度。
聚合物基质优选包含线型和支化聚丙交酯-共-乙交酯。聚合物基质更优选包含重均分子量为约47,000至约63,000、例如约50,000Da的星形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物和![]()
RG。线型与支化聚丙交酯-共-乙交酯的比例优选为50∶50至25∶75。该比例更优选为约50∶50。
聚合物基质存在的总量可以是微粒的约40至99％重量。
本发明在另一个实施方案中提供了一种制备本发明的微粒的方法，其包括
(i)有机内相的制备，其包括
(ia)将聚合物以14.24％至17.45％、优选15.0％至16.5％、甚至更优选约15.9％(重量/重量)的浓度溶解在二氯甲烷中，
和任选地
-将影响孔隙率的物质溶解/分散在步骤(ia)中所获得的溶液中，或
-向步骤(ia)中所获得的溶液中加入碱式盐，
-向由步骤(ia)获得的溶液中加入表面活性剂；
(ib)将本发明的化合物混悬在步骤(ia)中所获得的聚合物溶液中，或将本发明的化合物溶解在与步骤(ia)中所用的溶剂混溶的溶剂中，并将所述溶液与聚合物溶液混合，或
直接将本发明的化合物溶解在聚合物溶液中，或
将水溶性盐形式的本发明的化合物溶解在水相中，并将所述水溶液与聚合物溶液(ia)一起乳化；
(ii)水性外相的制备，其包括
(iia)制备用于将pH调节至7-7.5的缓冲剂，例如乙酸盐或磷酸盐缓冲剂，例如Na2HPO4和KH2PO4，和
(iib)将稳定剂溶解在步骤(iia)中所获得的溶液中；
(iii)将有机内相与水性外相混合，例如用产生高剪切力的装置、例如用汽轮混合机或静态混合机混合，或者通过使用超声或通过超声匀化来混合，从而形成乳剂；和
(iv)通过溶剂蒸发或溶剂萃取使微粒硬化，洗涤微粒，例如用水洗涤微粒，收集并干燥微粒，例如冷冻干燥或真空干燥。
用于聚合物的适合的有机溶剂包括卤化烃例如二氯甲烷、氯仿或六氟异丙醇或乙酸乙酯。优选的有机溶剂是二氯甲烷。聚合物混合物在二氯甲烷中的浓度为14.24％至17.45％(每份聚合物溶液重量中的聚合物重量)，优选为15.0％至16.5％，更优选为约15.9％(重量/重量)。
用于步骤(iib)的适合的稳定剂实例包括
a)聚乙烯醇(PVA)，其优选具有约10,000至约150,000Da、例如约30,000Da的重均分子量。便利地，当在20℃以4％水溶液的形式测量时或用DIN53015测量时，聚乙烯醇具有动态粘度为约3至约9mPa s的低粘度。适当地，聚乙烯醇可以通过水解聚乙酸乙烯酯来获得。聚乙酸乙烯酯的含量优选为聚乙烯醇的约10至约90％。便利地，水解度为约85至约89％。残余的乙酰基含量通常为约10至12％。优选的商标包括来自瑞士Clariant AG的![]()
4-88、8-88和18-88。
聚乙烯醇的存在量优选是约0.1至约5％、例如约0.5％重量/水性外相体积；
b)羟乙基纤维素(HEC)和/或羟丙基纤维素(HPC)，其例如是通过使纤维素分别与环氧乙烷和环氧丙烷反应而形成的。HEC和HPC可以以各种粘度类型获得；粘度优选是中等的。优选的商标包括来自Hercules Inc.的![]()
例如![]()
250MR，和来自Hercules Inc.的![]()
HEC和/或HPC的存在总量优选是约0.01至约5％、例如约0.5％重量/水性外相体积；
c)聚乙烯吡咯烷酮，例如其合适地具有约2,000至20,000Da的分子量。适合的实例包括平均分子量约2,500Da的通常被称作Povidone K12 F的那些、平均分子量约8,000Da的通常被称作Povidone K15的那些或平均分子量约10,000Da的通常被称作Povidone K17的那些。聚乙烯吡咯烷酮的存在量优选为约0.1至约50％、例如10％重量/水性外相体积；
d)明胶，优选猪或鱼明胶。便利地，在20℃下就10％的溶液而言明胶具有约25至约35cps的粘度。10％的溶液的pH通常为约6至约7。适合的商标具有高分子量，例如来自Norland Products Inc，Cranbury NewJersey USA的Norland高分子量鱼明胶。
明胶的存在量优选为约0.01至约5％、例如约0.5％重量/水性外相体积。
优选地，使用聚乙烯醇或明胶。最优选的是聚乙烯醇，尤其是PVA18-88。
在一个优选的实施方案中，制备微粒的方法包括以下步骤：
-将线型聚丙交酯-共-乙交酯聚合物和支化聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的混合物溶解在二氯甲烷中，
-将该聚合物溶液加入到活性成分化合物A双羟萘酸盐中，
-制备磷酸盐和聚乙烯醇的水溶液，
-将聚合物/活性成分溶液与聚乙烯醇/磷酸盐溶液混合，
-蒸发二氯甲烷并滤出所获得的微粒，
其中聚合物混合物在二氯甲烷中的浓度为14.2％至17.5％重量/重量。甚至更优选的是聚合物混合物在二氯甲烷中的浓度为约15.9％重量/重量。
所得的微粒可以具有从几亚微米至几毫米的直径；例如，争取得到至多约250微米、例如10至200微米、优选10至130微米、更优选10至90微米、甚至更优选10至60微米的直径，例如以便有利于通过注射针。优选窄的粒度分布。例如，优选的粒度分布是×10＜15微米、×50＜40微米和×90＜70微米。
微粒和单位剂量的含量均匀度很好。可以生产含量为理论剂量的约75％至约125％、例如约85至约115％、例如约90至约110％或约95至约105％的单位剂量。
干燥状态的微粒可以例如混合有、例如涂覆有抗凝聚剂，或者例如覆盖有一层抗凝聚剂，其例如位于预填充注射器或小瓶中。
适合的抗凝聚剂包括例如甘露醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、氯化钠或水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，其例如具有上述特性。
抗凝聚剂的存在量优选为微粒的约0.1至约10％、例如约4％重量。
施用前，将微粒混悬在适于注射的载体中。
因此，本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含在载体中的本发明的微粒。所述载体可以任选地进一步含有：a)一种或多种润湿剂；和/或b)一种或多种张力调节剂(tonicity agent)；和/或c)一种或多种增粘剂。
载体优选是以水为基础的，例如其可含有水例如去离子水，并任选地含有将pH调节至7-7.5的缓冲剂例如磷酸盐缓冲剂(如Na2HPO4和KH2PO4的混合物)以及上述物质a)、b)和/或c)中一种或多种。
然而，当使用水作为载体时，本发明的微粒不可混悬，可以漂浮在水相的顶部。为了改善本发明的微粒在水性介质中混悬的能力，载体优选包含润湿剂a)。对润湿剂进行选择以使微粒在载体中具有快速和适合的混悬性。优选地，微粒被载体快速润湿并在其中迅速形成混悬剂。
用于将本发明的微粒混悬在以水为基础的载体中的适合的润湿剂包括非离子型表面活性剂如泊洛沙姆或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，其特征已在上文描述。可以使用润湿剂的混合物。润湿剂优选包含Pluronic F68、Tween 20和/或Tween 80。
一种或多种润湿剂的存在量可以是待施用的组合物的约0.01至约1％重量，优选0.01至0.5％，并且可以是约0.01至5mg/ml载体，例如约2mg/ml。
载体优选进一步包含张力调节剂b)，如甘露醇、氯化钠、葡萄糖、右旋糖、蔗糖或甘油。张力调节剂优选是甘露醇。
对张力调节剂的量进行选择以调节待施用的组合物使其等张。如果微粒中含有张力调节剂，例如以便如上所述减少凝聚，则张力调节剂的量应被理解为二者的总和。例如，甘露醇优选可以为待施用的组合物的约1％至约5％重量，优选约4.5％。
载体优选进一步包含增粘剂c)。适合的增粘剂包括羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或单硬脂酸铝。
可以便利地使用低粘度的CMC-Na。实施方案可以如上所述。通常使用低分子量的CMC-Na。当在25℃下以1％(w/v)水溶液的形式使用转子1以60rpm在Brookfield LVT粘度计中测量时，粘度可以为约1至约30mPa s，例如约10至约15mPa s，或者就0.1至1％在水中的溶液形式的NaCMC 7LF(低分子量)溶液而言，粘度为1至15mPa＊s。
可以使用具有上文所述的特性的聚乙烯吡咯烷酮。
增粘剂例如CMC-Na的存在量可以为载体(以体积计)的约0.1至约2％、例如约0.7％或约1.75％，例如存在浓度为约1至约30mg/ml载体，例如约7mg/ml或约17.5mg/ml。
另一方面，本发明提供了一种包含本发明的微粒和本发明的载体的药盒。例如，该药盒可以包含：包含精确量的待施用的本发明的化合物(例如下文所述的量)的微粒，和约1至约5ml、例如约2ml本发明的载体。
在一个实施方案中，可以将任选地混合有抗凝聚剂的干微粒填充入容器例如小瓶或注射器中，并且灭菌，例如使用γ辐射灭菌。施用前，可以通过加入适合的载体、例如上文所述的载体将微粒在容器中混悬。例如，可以将任选地混合有抗凝聚剂、增粘剂和/或张力调节剂的微粒和用于混悬的载体分开贮存在双室注射器中。微粒与抗凝聚剂和/或增粘剂和/或张力调节剂的混合物也构成本发明的一部分。
在另一个实施方案中，在无菌条件下，可以将任选地混合有抗凝聚剂的灭菌的干微粒混悬在适合的载体、例如上文所述的载体中，并填充入容器例如小瓶或注射器中。然后可以例如通过冷冻干燥或真空蒸发除去载体的溶剂例如水，从而在容器中形成微粒与载体的固体组分的混合物。施用前，可以通过加入适合的载体、例如水、例如输液用水或优选低摩尔浓度的磷酸盐缓冲液来将微粒与载体的固体组分在容器中混悬。例如，可以将微粒、任选的抗凝聚剂与载体的固体组分的混合物以及用于混悬的载体例如水分开贮存在双室注射器中。
本发明的微粒和组合物
a)用于预防或治疗病因学包括过度的GH-分泌和/或IGF-1过量或与过度的GH-分泌和/或IGF-1过量有关的障碍，例如用于治疗肢端肥大症，以及用于治疗I型或II型糖尿病，尤其是其并发症，例如血管病、糖尿病性增殖性视网膜病、糖尿病黄斑水肿、肾病、神经病和黎明现象，和其它与胰岛素或胰高血糖素释放有关的代谢障碍，例如肥胖，例如病态肥胖或者下丘脑性或高胰岛素血性肥胖，
b)用于治疗肠皮瘘和胰皮瘘(pancreaticocutaneous fistula)、肠易激综合征、炎性疾病例如格雷夫斯病、炎性肠病、银屑病或类风湿性关节炎、多囊性肾病、倾倒综合征、水泻综合征、与AIDS相关的腹泻、化疗引起的腹泻、急性或慢性胰腺炎和分泌胃肠激素的肿瘤(例如GEP肿瘤，例如血管活性肠肽瘤、胰升糖素瘤、胰岛素瘤、类癌等)、淋巴细胞恶性肿瘤例如淋巴瘤或白血病、肝细胞癌以及胃肠出血例如食管静脉曲张出血(variceal oesophagial bleeding)，
c)用于预防或治疗血管生成、上文所述的炎性疾病(包括炎性眼病)、黄斑水肿例如囊样黄斑水肿、特发性囊样黄斑水肿、渗出性年龄相关性黄斑变性、与脉络膜新血管形成相关的障碍和增殖性视网膜病，
d)用于预防或对抗移植物血管疾病、例如同种异体或异种移植物血管病、例如移植物血管动脉粥样硬化、例如在器官移植例如心、肺、心肺联合、肝、肾或胰腺移植中，或者用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管闭塞，所述血管损伤是例如由插管操作或刮血管操作如经皮腔内血管成形术、激光治疗或其它破坏血管内膜或内皮的完整性的侵入性操作造成的，
e)用于治疗表达或蓄积生长抑素受体的肿瘤如垂体肿瘤例如库欣病或库欣综合征、胃肠胰系统肿瘤、类癌、中枢神经系统肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤(包括激素难治性晚期前列腺癌)、卵巢肿瘤或结肠肿瘤、小细胞肺癌、恶性肠梗阻、副神经节瘤、肾癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、骨肿瘤及其转移灶，以及自身免疫性或炎性障碍例如类风湿性关节炎、格雷夫斯病或其它炎性眼病。
本发明的微粒和组合物优选用于治疗肢端肥大症和癌症，例如库欣病或库欣综合征、类癌。
可以在标准动物试验或临床试验中对本发明的微粒和组合物的特性进行试验。
本发明的微粒和组合物耐受性良好。
本发明的化合物从本发明的微粒中和从本发明的组合物中释放数周，例如约4周至约8周，优选约4周至约6周。
本发明的组合物的适宜剂量当然将例如根据所治疗的病症(例如疾病类型或耐药性性质)、所用药物、所需效果和施用方式进行变化。
一般而言，例如以约0.2至约100mg、例如0.2至约35mg、优选约3至约100mg化合物A/注射/月或者约0.03至约1.2mg、例如0.03至0.3mg/kg体重/月的级别的剂量施用例如胃肠外施用获得了令人满意的结果。因此，用于患者的适合的月剂量为约0.3mg至约100mg化合物A的级别。
以下实施例用于阐述本发明，但不限制本发明：
实施例1：微粒
将聚合物溶解在表1中所示的量的二氯甲烷中。然后将聚合物溶液加入到化合物A双羟萘酸盐中。将所得的混悬液用Ultra-Turrax处理1分钟。
将2l水加热至90℃。在加温期间，逐一加入表1中所给出的量的磷酸盐。在90℃下，加入表1中所给出的量的PVA 18-88。然后将所得的溶液冷却至20℃，用水补足至所需的体积。
以90ml/min和1800ml/min的恒定泵速以3300upm的混合速度将聚合物/药物混悬液和PVA/磷酸盐溶液混合，使用温度程序(历经300分钟每20分钟加热2℃)在真空下蒸发二氯甲烷。然后，将微粒滤出，用水(WBU)洗涤并在室温下减压(0.1mbar)干燥。
将干燥的微粒填充入小瓶中，抽真空，最后进行灭菌。最后的灭菌是用27.7至34.1kGy辐射剂量通过γ辐射来进行的。
表1(所给出的量单位是g)
实施例1 参比实施例 (WO05/046645的实施例8)
星形聚合物：Mw约50,000Da 的聚-(D，L-丙交酯-共-乙交酯) 丙交酯∶乙交酯摩尔比50∶50 1.30 1.278
Resomer RG 502H 丙交酯∶乙交酯摩尔比50∶50 1.30 1.278
二氯甲烷 13.780 16.926
化合物A双羟萘酸盐 1.401 1.445
聚乙烯醇(PVA)18-88 15.00 15.00
KH2PO4 5.43 5.43
无水Na2HPO4 22.71 22.71
水(WBU) 加至3.0l 加至3.0l
实施例2：载体组合物A至G
在用磁力搅拌器进行强搅拌的情况下，将表2中所给出的量的CMC-Na、甘露醇和Pluronic F68溶解在温度约90℃的约15ml热去离子水中。将所得的澄清溶液冷却至20℃并用去离子水补足至20.0ml。
表2(所给出的量单位是g)
A B C D E F G
CMC-Na 0 0 0.05 0.14 0.28 0.35 0.40
甘露醇 0 1.04 0.99 0.90 0.76 0.74 0.68
Pluronic F68 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
载体D优选与微粒一起用在小瓶中
载体E优选用在双室注射器中。
实施例3：化合物A从微粒中的释放
将实施例1和参比实施例的微粒以相当于4mg化合物A/kg兔体重的量混悬在1ml载体组合物D中。通过振摇约30秒将混悬液匀化，用19G针将其注射到在本研究开始前体重约3kg的兔(约7月龄的雄性Chinchilla杂交兔)的左腓肠肌(Musculus gastronemius)中。
收集血样(约1ml)55天。用ELISA方法测定化合物A的血浆浓度。施用后化合物的平均浓度如表3中所示。发现实施例1的平均AUC(0-55天)为287ng/ml d，参比实施例的平均AUC(0-55天)为227ng/ml d。
表3(平均浓度，单位是ng/ml)
施用后的 时间[天] 0 0.021 0.042 0.083 0.167 0.25 1 2 3 6 9
实施例1 的微粒 0 2.20 3.64 6.66 8.33 8.04 3.69 2.87 2.34 3.83 6.46
参比实施 例的微粒 0 12.40 11.51 17.61 17.13 13.09 5.73 4.58 4.58 13.32 9.15
施用后的 时间[天] 13 16 20 23 27 30 34 37 41 44 49
实施例1 的微粒 8.30 8.95 12.50 10.31 7.46 7.76 6.45 3.20 1.03 1.01 0.53
参比实施 例的微粒 4.82 4.93 6.89 6.22 7.71 3.30 1.39 0.88 0.47 0.0 0.0
实施例4：化合物A从微粒中的突释
在被设定为37℃，80分钟-1(n＝3)的振摇浴中进行溶出试验24小时。将样品称重到4×4cm的聚酯袋中并将其密封。将样品袋置于50ml的Schott瓶中并加入50ml预热(37℃)的介质。
介质是通过将例如2.98g磷酸氢二钠二水合物、8.0g氯化钠、0.19g磷酸二氢钾、0.01g苯扎氯铵和0.2g Tween 80溶解在1000ml水中并用85％的磷酸将pH调节至7.4制备的。
24小时后，吸出介质。用各袋中的样品重量将数据进行标准化。突释能被测量为药物含量的％，其是被释放的药物占之前所测定的含量的百分数，即，如果100mg MP含有25mg化合物A并且24小时后释放了0.25mg化合物A，这意味着突释为1％。
表4(以药物含量的％表示的突释)
突释 0h 24h
实施例1的微粒 0％ 0.75％
参比实施例的微粒 0％ 1.59％