HDAC抑制剂用于治疗黑素瘤的用途.pdf

本发明涉及HDAC抑制剂、更尤其或其药学可接受盐在制备用于治疗黑素瘤的药物组合物中的用途；HDAC抑制剂或其药学可接受盐在治疗黑素瘤中的用途；治疗患有黑素瘤的温血动物、包括哺乳动物、尤其人类的方法，通过向需要该治疗的所述动物施用有效对抗所述疾病剂量的HDAC抑制剂或其药学可接受盐。

1.  HDAC抑制剂在制备用于治疗黑素瘤的药物中的用途。

2.  根据权利要求1的用途，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物：

其中
R₁为H；卤素；或直链C₁-C₆烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的一个或多个取代基取代；
R₂选自H；C₁-C₁₀烷基，优选C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基或-CH₂CH₂-OH；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH₂)_nC(O)R₆；-(CH₂)_nOC(O)R₆；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-；和-(CH₂)_nR₇；
R₃和R₄是相同或不同的，且独立地为H；C₁-C₆烷基；酰基；或酰基氨基；或
R₃和R₄与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR₈；或
R₂与它结合的氮一起和R₃与它结合的碳一起可形成C₄-C₉杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R₅选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基及非芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；及混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、n₁、n₂和n₃相同或不同且独立地选自0-6，当n₁是1-6时，每个碳原子可任选且独立地被R₃和/或R₄取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H；卤素；C₁-C₄烷基，如CH₃和CF₃；NO₂；C(O)R₁；OR₉；SR₉；CN；和NR₁₀R₁₁；
R₆选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR₁₂；和NR₁₃R₁₄；
R₇选自OR₁₅；SR₁₅；S(O)R₁₆；SO₂R₁₇；NR₁₃R₁₄；和NR₁₂SO₂R₆；
R₈选自H；OR₁₅；NR₁₃R₁₄；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R₉选自C₁-C₄烷基，例如CH₃和CF₃；C(O)-烷基，例如C(O)CH₃；和C(O)CF₃；
R₁₀和R₁₁相同或不同且独立地选自H；C₁-C₄烷基；和-C(O)-烷基；
R₁₂选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R₁₃和R₁₄相同或不同且独立地选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或
R₁₃和R₁₄与它们结合的氮一起为C₄-C₉杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R₁₅选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH₂)_mZR₁₂；
R₁₆选自C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH₂)_mZR₁₂；
R₁₇选自C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR₁₃R₁₄；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O；NR₁₃；S；和S(O)，
或其药学可接受盐。

3.  根据权利要求2的用途，其中式(I)化合物是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺：

或其药学可接受的盐。

4.  根据权利要求1至3任一项的用途，其中所述温血动物是人。

5.  治疗黑素瘤的方法，包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的HDAC抑制剂。

6.  根据权利要求5的方法，包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的式(I)化合物：

其中
R₁为H；卤素；或直链C₁-C₆烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的一个或多个取代基取代；
R₂选自H；C₁-C₁₀烷基，优选C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基或-CH₂CH₂-OH；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH₂)_nC(O)R₆；-(CH₂)_nOC(O)R₆；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-；和-(CH₂)_nR₇；
R₃和R₄是相同或不同的，且独立地为H；C₁-C₆烷基；酰基；或酰基氨基；或
R₃和R₄与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR₈；或
R₂与它结合的氮一起和R₃与它结合的碳一起可形成C₄-C₉杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R₅选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；及混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、n₁、n₂和n₃相同或不同且独立地选自0-6，当n₁是1-6时，每个碳原子可任选且独立地被R₃和/或R₄取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H；卤素；C₁-C₄烷基，如CH₃和CF₃；NO₂；C(O)R₁；OR₉；SR₉；CN；和NR₁₀R₁₁；
R₆选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR₁₂；和NR₁₃R₁₄；
R₇选自OR₁₅；SR₁₅；S(O)R₁₆；SO₂R₁₇；NR₁₃R₁₄；和NR₁₂SO₂R₆；
R₈选自H；OR₁₅；NR₁₃R₁₄；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R₉选自C₁-C₄烷基，例如CH₃和CF₃；C(O)-烷基，例如C(O)CH₃；和C(O)CF₃；
R₁₀和R₁₁相同或不同且独立地选自H；C₁-C₄烷基；和-C(O)-烷基；
R₁₂选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R₁₃和R₁₄相同或不同且独立地选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或
R₁₃和R₁₄与它们结合的氮一起为C₄-C₉杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R₁₅选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH₂)_mZR₁₂；
R₁₆选自C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH₂)_mZR₁₂；
R₁₇选自C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR₁₃R₁₄；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O；NR₁₃；S；和S(O)，
或其药学可接受盐。

7.  根据权利要求5的方法，其中式(I)化合物是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺：

或其药学可接受的盐。

8.  根据权利要求5的方法，其中温血动物是人类。

HDAC抑制剂用于治疗黑素瘤的用途
发明领域
本发明涉及组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂或其药学可接受盐在制备用于治疗黑素瘤的药物组合物中的用途；HDAC抑制剂或其药学可接受盐治疗黑素瘤的用途；通过向所述需要此类治疗的动物施用有效对抗所述疾病剂量的HDAC抑制剂或其药学可接受盐、治疗患有黑素瘤的温血动物包括哺乳动物、尤其人类的方法。
发明背景
黑素瘤是最严重类型的皮肤癌症。它起于被称为黑素细胞的皮肤细胞。黑素细胞是制备黑色素的细胞，其赋予皮肤其颜色。黑色素还保护皮肤深层以免太阳的有害紫外线(UV)。当人们在太阳光下消耗时间时，黑素细胞产生更多的黑色素并使得皮肤变褐色。当皮肤暴露于其他形式的紫外光如在晒黑间(tanning booth)中时，这也会发生。如果皮肤接受过多的紫外光，黑素细胞可能开始异常生长，变成癌性的。这种病症被称为黑素瘤。因此，需要开发新的治疗方法。
发明概述
如本文定义的式(I)化合物是HDAC抑制剂。组蛋白的可逆乙酰化是基因表达的主要调节剂，其通过改变转录因子对DNA的可利用性发挥作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰基转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HAD抑制导致过乙酰化组蛋白的蓄积，这导致多种细胞响应。
令人惊讶的是，现已发现，HDAC抑制剂、尤其本文定义的式(I)化合物可治疗黑素瘤。因此，本发明涉及HDAC抑制在制备用于治疗黑素瘤的药物中的用途。本发明还涉及HDAC抑制剂或其药学可接受盐治疗黑素瘤的用途。本发明涉及通过向所述需要此类治疗的动物施用有效对抗所述疾病剂量的HDAC抑制剂或其药学可接受盐、治疗患有黑素瘤的温血动物、包括哺乳动物、尤其人类的方法。
发明详述
HDAC抑制剂化合物
特别相关的用于本发明组合的HDAC抑制剂化合物为式(I)所述的异羟肟酸盐化合物：

其中：
R₁为H；卤素；或直链C₁-C₆烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的一个或多个取代基取代；
R₂选自H；C₁-C₁₀烷基，优选C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基或-CH₂CH₂-OH；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH₂)_nC(O)R₆；-(CH₂)_nOC(O)R₆；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-；和-(CH₂)_nR₇；
R₃和R₄是相同或不同的，且独立地为H；C₁-C₆烷基；酰基；或酰基氨基；或
R₃和R₄与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR₈；或
R₂与它结合的氮一起和R₃与它结合的碳一起可形成C₄-C₉杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R₅选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基，非芳族多环杂环；及混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、n₁、n₂和n₃相同或不同且独立地选自0-6，当n₁是1-6时，每个碳原子可任选且独立地被R₃和/或R₄取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H；卤素；C₁-C₄烷基，如CH₃和CF₃；NO₂；C(O)R₁；OR₉；SR₉；CN；和NR₁₀R₁₁；
R₆选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基及2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；OR₁₂；和NR₁₃R₁₄；
R₇选自OR₁₅；SR₁₅；S(O)R₁₆；SO₂R₁₇；NR₁₃R₁₄；和NR₁₂SO₂R₆；
R₈选自H；OR₁₅；NR₁₃R₁₄；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R₉选自C₁-C₄烷基，例如CH₃和CF₃；C(O)-烷基，例如C(O)CH₃；和C(O)CF₃；
R₁₀和R₁₁相同或不同且独立地选自H；C₁-C₄烷基；和-C(O)-烷基；
R₁₂选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；C₄-C₉杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R₁₃和R₁₄相同或不同且独立地选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；氨基酰基；或
R₁₃和R₁₄与它们结合的氮一起为C₄-C₉杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R₁₅选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH₂)_mZR₁₂；
R₁₆选自C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH₂)_mZR₁₂；
R₁₇选自C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR₁₃R₁₄；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O；NR₁₃；S；和S(O)，
或其药学可接受盐。
“未取代的”酌情表示没有取代基或唯一的取代基为氢。
卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
除非另外注明，烷基取代基包括直链和支链-C₁-C₆烷基。合适的直链和支链-C₁-C₆烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另外注明，烷基取代基包括未取代的烷基和被一个或多个合适取代基取代的烷基，所述取代基包括不饱和取代基，即有一个或多个C-C双键或三键；酰基；环烷基；卤素；氧基烷基；烷基氨基；氨基烷基；酰基氨基；和OR₁₅，例如烷氧基。烷基的优选取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
除非另外说明，环烷基取代基包括C₃-C₉环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另外注明，环烷基取代基包括未取代的环烷基和被一个或多个合适取代基取代的环烷基，所述取代基包括C₁-C₆烷基、卤素、烃基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR₁₅，如烷氧基。环烷基的优选取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
烷基和环烷基取代基的以上讨论也用于其它取代基的烷基部分，例如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
杂环烷基取代基包括3至9元脂肪族环，如4至7元脂肪族环，其含有选自氮、硫、氧的1-3个杂原子。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuranyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷(diazapane)、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)和1，4-氧硫杂环庚烷(oxathiapane)。除非另外注明，环为未取代的或在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述取代基包括C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；卤素；氨基；烷基氨基和OR₁₅，例如烷氧基。除非另外注明，氮杂原子是未取代的或被H、C₁-C₄烷基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；酰基；氨基酰基；烷基磺酰基；和芳基磺酰基取代。
环烷基烷基取代基包括式-(CH₂)_n5-环烷基的化合物，其中n5为1-6的数。合适的烷基环烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。此类取代基为未取代的或被合适的取代基、包括以上列出的用于烷基和环烷基的取代基在烷基部分或环烷基部分取代。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个合适取代基取代的苯基，所述取代基包括C₁-C₆烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；O(CO)烷基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；芳基磺酰基和OR₁₅，如烷氧基。优选的取代基包括C₁-C₆烷基；环烷基，例如环丙基甲基；烷氧基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和氨基磺酰基。合适的芳基的实例包括C₁-C₄烷基苯基、C₁-C₄烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯磺酰基苯基。
芳族多环包括萘基，和被一个或多个合适取代基取代的萘基，所述取代基包括C₁-C₆烷基；烷基环烷基，例如环丙基甲基；氧基烷基；卤素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氨基磺酰基和OR₁₅，如烷氧基。
杂芳基取代基包括含有选自N、O和S的一个或多个杂原子、例如1-4个杂原子的5至7元芳族环化合物。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪等。除非另外注明，杂芳基取代基为未取代的或被一个或多个合适取代基、包括烷基、以上鉴定的烷基取代基和另一杂芳基取代基在碳原子上取代。氮原子为未取代的或例如被R₁₃取代；特别有用的N取代基包括H、C₁-C₄烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
芳基烷基取代基包括式-(CH₂)_n5-芳基、-(CH₂)_n5-1-(CH-芳基)-(CH₂)_n5-芳基或-(CH₂)_n5-1CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上所定义。此类芳基烷基取代基包括苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基为未取代的或如以上关于烷基和芳基取代基描述的在烷基部分或芳基部分或两部分均被取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH₂)_n5-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如上所定义且桥基与杂芳基部分的碳或氮连接，如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基为未取代的或如以上对于杂芳基和烷基取代基所描述的那样被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH₂)_n-C(H)(NR₁₃R₁₄)-(CH₂)_n-R₅的基团，其中n、R₁₃、R₁₄和R₅如上所述。合适的氨基酰基取代基包括天然氨基酸和非天然氨基酸，如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基和±-3-氨基-4-己烯酰基。
非芳族多环取代基包括二环和三环稠合环系统，其中每个环可为4至9元且每个环可包含零个、一个或多个双和/或三键。非芳族多环的合适实例包括萘烷、八氢茚、全氢化苯并环庚烯和全氢化苯并-[f]-甘菊环。此类取代基为未取代的或如以上关于环烷基所描述的那样被取代。
混合的芳基和非芳基多环取代基包括二环和三环稠合环系统，其中每个环可为4至9元且至少一个环为芳族。混合的芳基和非芳基多环的合适实例包括亚甲基二氧基苯基、二-亚甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氢化萘、二苯并环庚烷(dibenzosuberane)、二氢蒽和9H-芴。此类取代基为未取代的或被硝基取代或如以上关于环烷基所描述的那样被取代。
多环杂芳基取代基包括二环和三环稠合环系统，其中每个环可独立地为5或6元且含有一个或多个杂原子，例如选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子使稠环系统为芳族。多环杂芳基环系统的合适实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶(furopyridine)、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非另外注明，多环杂芳基取代基为未取代的或被一个或多个合适取代基、包括烷基、以上指出的烷基取代基和式-O-(CH₂CH＝CH(CH₃)(CH₂))_1-3H的取代基在碳原子上取代。氮原子为未取代的或例如被R₁₃取代，特别有用的N取代基包括H、C₁-C₄烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非芳族多环杂环取代基包括二环和三环稠合环系统，其中每个环可为4至9元，含有一个或多个杂原子，例如选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子且包含零个或一个或多个C-C双键或三键。非芳族多环杂环的合适实例包括己糖醇、顺式-全氢-环庚三烯并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧氮杂、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢二氮杂萘、全氢-1H-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另外注明，非芳族多环杂环取代基为未取代的或被一个或多个取代基、包括烷基和以上鉴定的烷基取代基在碳原子上取代。氮原子为未取代的或例如被R₁₃取代，特别有用的N取代基包括H、C₁-C₄烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
混合的芳基和非芳基多环杂环取代基包括二环和三环稠合环系统，其中每个环可为4至9元，包含选自O、N或S的一个或多个杂原子且至少环中的一个必须为芳族。混合的芳基和非芳基多环杂环的合适实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂、1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-5-酮。除非另外注明，混合的芳基和非芳基多环杂环取代基为未取代的或被一个或多个合适取代基包括-N-OH、＝N-OH、烷基和以上鉴定的烷基取代基在碳原子上取代。氮原子为未取代的或例如被R₁₃取代；特别有用的N取代基包括H、C₁-C₄烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和盐形式、季胺。氨基取代基的实例包括单和二烷基氨基、单和二芳基氨基、单和二芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR₁₃R₁₄的基团，其中W为R₁₆、H或环烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R₁₂)C(O)-W、-N(R₁₂)C(O)-O-W和-N(R₁₂)C(O)-NHOH的取代基，R₁₂和W如上所定义。
R₂取代基HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-为下式的基团

每个取代基优选地包括以下：
R₁为H、卤素或直链C₁-C₄烷基；
R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；
R₃和R₄相同或不同且独立地选自H和C₁-C₆烷基；或
R₃和R₄与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR₈；
R₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多环杂芳基、非芳族多环杂环以及混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、n₁、n₂和n₃相同或不同且独立地选自0-6，n₁为1-6时，每个碳原子为未取代的或独立地被R₃和/或R₄取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C₁-C₄烷基、CF₃、NO₂、C(O)R₁、OR₉、SR₉、CN和NR₁₀R₁₁；
R₆选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR₁₂和NR₁₃R₁₄；
R₇选自OR₁₅、SR₁₅、S(O)R₁₆、SO₂R₁₇、NR₁₃R₁₄和NR₁₂SO₂R₆；
R₈选自H、OR₁₅、NR₁₃R₁₄、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R₉选自C₁-C₄烷基和C(O)-烷基；
R₁₀和R₁₁相同或不同且独立地选自H、C₁-C₄烷基和-C(O)-烷基；
R₁₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R₁₃和R₁₄相同或不同且独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基；
R₁₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH₂)_mZR₁₂；
R₁₆选自C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH₂)_mZR₁₂；
R₁₇选自C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR₁₃R₁₄；
m为选自0-6的整数；且
Z选自O、NR₁₃、S和S(O)；
或其药学可接受盐。
式(I)的有用化合物包括其中每个R₁、X、Y、R₃和R₄为H的化合物，包括其中n₂和n₃之一为0且另一个为1的化合物，特别是其中R₂为H或-CH₂-CH₂-OH的那些。
一类合适的异羟肟酸盐化合物为式(Ia)的那些：

其中
n₄为0-3；
R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；且
R₅’为杂芳基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基或混合的芳基；和非芳基多环杂环；或其药学可接受盐。
另一类合适的异羟肟酸盐化合物为式(Ia)的那些

其中
n₄为0-3；
R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；
R₅’为芳基；芳基烷基；芳族多环；非芳族多环和混合的芳基；和非芳基多环，特别是芳基，如对-氟苯基、对-氯苯基、对-O-C₁-C₄烷基苯基，如对-甲氧基苯基和对-C₁-C₄烷基苯基；和芳基烷基，如苄基、邻-、间-或对-氟苄基、邻-、间-或对-氯苄基、邻-、间-或对-单、二-或三-O-C₁-C₄烷基苄基，如邻-、间-或对-甲氧基苄基、间，对-二乙氧基苄基、邻，间，对-三甲氧基苄基和邻-、间-或对-单、二-或三-C₁-C₄烷基苯基，如对-甲基、间，间-二乙基苯基；
或其药学可接受盐。
另一令人感兴趣的类别为式(Ib)的化合物：

其中
R₂’选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₆环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；(CH₂)_2-4OR₂₁，其中R₂₁为H、甲基、乙基、丙基和异丙基；且
R₅”为未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或取代的1H-吲哚-3-基，如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基；
或其药学可接受盐。
另一类令人感兴趣的异羟肟酸盐化合物为式(Ic)的化合物

其中
含有Z₁的环为芳族或非芳族，所述非芳族环为饱和或不饱和，
Z₁为O、S或N-R₂₀；
R₁₈为H；卤素；C₁-C₆烷基(甲基、乙基、叔丁基)；C₃-C₇环烷基；芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH₃或4-CF₃取代的苯基；或杂芳基，如2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基；
R₂₀为H；C₁-C₆烷基；C₁-C₆烷基-C₃-C₉环烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；酰基，例如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基；
A₁为1、2或3个取代基，其独立地为H；C₁-C₆烷基；-OR₁₉；卤素；烷基氨基；氨基烷基；卤素；或杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
R₁₉选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基和-(CH₂CH＝CH(CH₃)(CH₂))_1-3H；
R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；
v为0、1或2；
p为0-3；且
q为1-5且r为0；或
q为0且r为1-5；
或其药学可接受盐。其他可变取代基如上所定义。
特别有用的式(Ic)化合物为其中R₂为H或-(CH₂)_pCH₂OH、其中p为1-3的那些，特别是其中R₁为H的那些；如其中R₁为H且X和Y各自为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些，特别是其中Z₁为N-R₂₀的那些。在这些化合物中R₂优选为H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选为1。
另一类令人感兴趣的异羟肟酸盐化合物为式(Id)的化合物：

其中
Z₁为O、S或N-R₂₀；
R₁₈为H；卤素；C₁-C₆烷基(甲基、乙基、叔丁基)；C₃-C₇环烷基；芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH₃或4-CF₃取代的苯基；或杂芳基；
R₂₀为H；C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-C₃-C₉环烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；酰基，例如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基；
A₁为1、2或3个取代基，其独立地为H、C₁-C₆烷基、-OR₁₉或卤素；
R₁₉选自H；C₁-C₆烷基；C₄-C₉环烷基；C₄-C₉杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；和杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；
p为0-3；且
q为1-5且r为0；或
q为0且r为1-5；
或其药学可接受盐。其他可变取代基如以所定义。
特别有用的式(Id)化合物为其中R₂为H或-(CH₂)_pCH₂OH、其中p为1-3的那些，特别是其中R₁为H的那些；如其中R₁为H且X和Y各自为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物中R₂优选为H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选为1。
本发明进一步涉及式(Ie)的化合物

或其药学可接受盐。可变取代基如上所定义。
特别有用的式(Ie)化合物为其中R₁₈为H、氟、氯、溴、C₁-C₄烷基、取代的C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、未取代的苯基、在对位上取代的苯基、或杂芳基、例如吡啶基环的那些。
另一组有用的式(Ie)化合物为其中R₂为H或-(CH₂)_pCH₂OH，其中p为1-3的那些，特别是其中R₁为H的那些；如其中R₁为H且X和Y各自为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物中R₂优选为H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选为1。在这些化合物中p优选为1且R₃和R₄优选为H。
另一组有用的式(Ie)化合物为其中R₁₈为H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基取代基为未取代的或如以上对于杂芳基环所描述的那样被取代；R₂为H或-(CH₂)_pCH₂OH，其中p为1-3；特别是其中R₁为H且X和Y各自为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物中，R₂优选为H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选为1。
其中R₂₀为H或C₁-C₆烷基、特别是H的式(Ie)化合物是以上描述的式(Ie)化合物的每个亚类的重要成员。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学可接受盐是式(Ie)的重要化合物。
本发明进一步涉及式(If)的化合物：

或其药学可接受盐。可变取代基如上所定义。
有用的式(If)化合物包括其中R₂为H或-(CH₂)_pCH₂OH，其中p为1-3的那些，特别是其中R₁为H的那些；如其中R₁为H且X和Y各自为H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物中R₂优选为H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选为1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学可接受盐是重要的式(If)化合物。
以上描述的化合物常常以药学可接受盐形式应用。药学可接受盐酌情包括药学可接受碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐，如碱和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐和磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例为碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐、铝盐和锌盐。铵盐的实例为铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例为与吗啉和哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例为与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
其他式(I)范围内的HDAI化合物和它们的合成在WO 02/22577中公开。在WO02/22577范围内的两个优选化合物是

N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其药学可接受盐：和

N-羟基-3-[4-[[[(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其药学可接受盐。
用于本发明的HDAC抑制剂在上述测定法中显示优选50至2500nM、更优选250至2000nM、最优选500至1250nM的IC₅₀值。
本文所用的术语“治疗”包含治疗具有黑素瘤或处于所述癌症前期的患者，实现在所述患者中的疾病进展延迟。
本发明涉及治疗具有黑素瘤的温血动物的方法，包括对需要该治疗的所述动物以对黑素瘤治疗有效的量施用N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学可接受盐。
本发明涉及对患有黑素瘤的人类对象施用N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的酸加成盐，优选乳酸加成盐。
相关领域的技术人员完全能够选择相关的试验模型以证明本文所述对黑素瘤的有益效果。这类化合物的药理学活性可例如借助以下所述实施例、通过体外试验和体内试验或在适合的临床研究中证明。适合的临床研究是例如黑素瘤患者的开放、非随机、剂量渐进研究。治疗的功效在这些研究中例如通过每四周评价肿瘤大小与安慰剂所获得的对照来确定。
HDAC抑制剂的有效剂量可能随着所使用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的黑素瘤类型或其严重性而变化。剂量方案根据多种其他因素选择，包括患者的肾和肝功能。普通技能的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并处方预防、逆转或阻滞病症进展所需的化合物的有效量。
实施例1：对黑素瘤细胞系的单层细胞生长抑制测定法
MTT是一种测定细胞增殖速率的比色测定法。黄色的四唑鎓MTT(3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基溴化四唑鎓)被代谢活性细胞还原，部分通过脱氢酶的作用，生成还原性等价物如NADH和NADPH。所得细胞内紫色甲可溶解并通过分光光度法定量。所产生的信号与细胞数目成正比。MTT测定法详细而言，使用六点和九点药物滴定、在多孔组织培养皿中进行试验，保持外侧排空置。将细胞以10³至10⁴细胞/mL的密度悬浮于完全培养基中，并加至每孔。然后加入适当的培养基(200μL)。24小时后，向一块板加入10μL MTS溶液，测定化合物加入时(T₀)的活性。将该板在37℃孵育4小时，在Molecular Devices Thermomax上于490nm使用Softmax程序测量光密度。T₀板用作试验开始时初始活性的参考值。
接种后24小时开始加入化合物，与T₀测定同时。在96-深孔板中制备先前测定的每种化合物IC₅₀值的4-倍、2-倍、1-倍、0.5-倍、0.25-倍和0.125-倍的系列稀释液，在板的边缘为最高浓度。六份稀释液的每一份以一式三份加入，将完全培养基加至不含细胞的空置的外侧排。将化合物单独或与N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(LBH589)组合加至各板。自接种起将各板在37℃孵育72小时。加入MTS溶液(如同对于T₀板)，4小时后读数。为分析数据，从各个试验孔减去单独介质的平均值(背景)，将每一化合物稀释液的一式三份的数值平均。以下公式用于计算生长百分比：
如果X＞T₀，％生长＝100×((X-T₀)/(GC-T₀))
如果X＜T₀，％生长＝100×(X-T₀)/T₀)
T₀＝T₀平均值-背景
GC＝未处理细胞的平均值(一式三份)-背景
X＝处理细胞的平均值(一式三份)-背景
确定了抑制细胞生长50％所需的LBH589浓度即IC₅₀和减少细胞数量(杀灭细胞)至最初接种的50％所需的浓度即LD₅₀。将“％生长”对化合物浓度作图，用于计算IC₅₀和LD₅₀，使用Microsoft Excel中用户定义的样条功能。所附的表显示LBH589在一组黑素瘤细胞系中的抗增殖和细胞毒性作用。