一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的复方制剂及其应用 技术领域 本发明涉及一种复方制剂及其应用， 具体涉及一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的 复方制剂及其应用， 属于生物医药技术领域。
背景技术 高血压病是当今世界上流行最广泛的疾病， 在我国高血压患病率呈持续增长趋 势， 其己成为我国重要的公共卫生问题之一。为了促进研发单位开发出更理想的抗高血压 药物， 世界卫生组织 （WHO） 、 国际高血压联盟 （ISH） 及欧洲、 美国、 中国等国家的卫生行政部 门和学术团体， 根据大量的循证医学的研究结果， 对早先制定的高血压治疗指南做了修订， 强调 “治疗高血压的益处主要来自降压本身， 且取决于降压幅度” 这一主流观点， 并同时进 一步肯定联合用药治疗高血压的理念。 因此， 联合用药已成为降压治疗的重要原则之一， 为 了满足广大高血压患者的需要和提高服药依从性 , 将作用机制不同的降压药开发为复方 制剂已成为国内外药企竞相追逐的主要方向。
盐酸贝尼是一种新型、 长效、 第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂， 临床上用于治疗原 发性高血压。 国内文献关于盐酸贝尼地平用于治疗高血压的报道， 大多为每日一次， 常用剂 量为每次 2 ～ 4mg， 最大剂量为每次 8mg。缬沙坦为血管紧张素 II（AngII） 受体 AT1 的拮 抗剂， 通过选择性地阻断 AngII 与 AT1 受体的结合， 抑制血管收缩和醛固酮的释放， 产生降 压作用， 高血压病人常用量为 80mg， 一日 1 次， 每日最大推荐剂量 160mg。虽然这两种药物 都能用于高血压的治疗， 但是每天的用量都有限制， 大用量会对人体产生很强的副作用， 而 对于病情严重的患者， 常规用量的降压效果并不好。 因此， 考虑将这两种药结合起来联合用 药以达到效果好、 副作用小的目的对高血压患者具有重大意义。
发明内容
本发明为了满足广大高血压患者的需要和提高服药依从性， 提供了一种含有盐酸 贝尼地平和缬沙坦的复方制剂， 该复方制剂降压效果显著， 性价比高， 对患者毒副作用小， 易于被患者接受， 可提高患者用药的依从性。
现在临床上使用盐酸贝尼地平或缬沙坦时， 往往存在以下问题 ： 1、 单用一种药时， 为保证疗效必须增加药物剂量， 这样就势必导致药物副作用明显增加 ； 2、 联合用药时， 因无 符合联合用药剂量的药物制剂， 而使用临床用用药剂量不准确， 影响药物疗效。 本发明依照 《高血压防治指南》 的指导， 为了克服以上缺陷， 致力于联合用药治疗高血压的研究， 以达到 控制血压并同时减缓重要脏器损害、 降低高血压患者的病死率的目的， 解决患者服药痛苦。 在研究过程中， 以盐酸贝尼地平和缬沙坦为药物活性成分， 进行联合用药的实验， 发现这两 者的组合可以大大提高高血压的治疗效果， 而且联合用药形成的复合制剂可以增加疗效， 明显减轻患者的不良反应， 易于被患者接受。
本发明的技术方案如下 ： 一种含有盐酸贝尼地平和缬沙坦的复方制剂， 其特征是 ： 以盐酸贝尼地平和缬沙坦为药物有效成分。
上述复合制剂中， 药物活性成分含量为 ： 盐酸贝尼地平 1 ～ 8 重量份， 缬沙坦 20 ～ 160 重量份， 优选的 ： 盐酸贝尼地平 2 ～ 4 重量份， 缬沙坦 40 ～ 80 重量份。
上述复方制剂中， 最优选的 ： 盐酸贝尼地平与缬沙坦的质量比为 1:20 ～ 1:40。
本发明的复合制剂， 除了药物活性成分外， 还含有药学上可接受的辅料， 根据临床 应用的不同， 可将药物有效成和辅料制成各种医学上可接受的口服制剂， 辅料的用量可根 据实际需要量来确定。例如， 可制成复方盐酸贝尼地平 - 缬沙坦片 （普通片、 分散片、 缓释 片及其他特殊片剂） ， 复方盐酸贝尼地平 - 缬沙坦胶囊 （普通胶囊、 缓释胶囊及其他特殊胶囊 剂） ， 复方盐酸贝尼地平 - 缬沙坦滴丸剂， 复方盐酸贝尼地平 - 缬沙坦颗粒剂等。
制备不同剂型的药物所用的辅料大体包括有稀释剂、 崩解剂、 粘合剂、 分散剂、 增 塑剂、 矫味剂、 助流剂、 润滑剂等。本发明药物在制备不同的剂型时， 所用的辅料可以选择 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 超级羧甲淀粉钠、 羧甲淀粉钠、 乳糖、 交联聚维酮、 交联羧甲纤维 素钠、 糊精、 阿司帕坦、 聚维酮 K30、 羟丙甲纤维素、 聚乙二醇 -1500、 聚乙二醇 -4000、 聚乙二 醇 -6000、 蔗糖、 可溶性淀粉、 糖精钠、 微粉硅胶和硬脂酸镁等。
本发明复方制剂具有治疗高血压的作用， 可将其用于制备治疗高血压的药物中。 本发明将盐酸贝尼地平和缬沙坦进行复配， 在治疗高血压时能够联合用药， 而不 用再分别用单一的药物对高血压进行治疗， 服用方便。 经验证， 复配后的药物可提高降压疗 效， 有协同、 互补作用， 而且由于两种药物的协同作用， 使各有效药物的使用剂量减少， 减轻 了患者的不良反应， 防止了单药治疗时血压降压触发的代偿反应， 增加了患者的耐受性， 提 高了顺从性。
本发明的药物， 口服， 每天 1 次， 每次盐酸贝尼地平的剂量为 2-4mg， 缬沙坦的剂量 为 40-80mg。服药 2 周末血压下降未达有效标准者可增加至每天 2 次。该药物口服后 4 ～ 6 h 达峰值浓度， 每日口服 1 次即可维持至少 24 h 降压作用， 本品与食物同时服用， 血药浓 度时效曲线下面积 （AUC） 减少， 但并未使治疗效果明显降低， 长期给药无积蓄作用， 具有良 好的药物耐受性， 一般 8 周为一个疗程。
本发明克服了单一用药效果差、 副作用大的缺点， 通过盐酸贝尼地平和缬沙坦的 复配得到了本发明的复方制剂。 本发明制剂可制成不同形态的口服剂型， 因为药物的协同、 互补作用， 该复方制剂治疗效果增强， 在临床应用上药物使用剂量减小， 减轻了患者的不良 反应， 易于被患者接受。本复方制剂对轻、 重度高血压治疗效果显著， 适用于伴有心血管重 构的高血压患者， 肾性高血压、 高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害的患者。而且， 本发明价格低廉， 制备简单， 便于推广应用。
具体实施方式
下面通过具体实施例及临床实验对本发明进行进一步的阐述， 应该明白的是， 下 述说明仅是为了解释本发明， 并不对其内容进行限制。
片剂 实施例 1 盐酸贝尼地平 1 重量份 , 缬沙坦 20 重量份 , 乳糖 30 重量份 , 微晶纤维素 20 重量份 , 预胶化淀粉 20 重量份 , 羧甲淀粉钠 76 重量份 , 交联羧甲纤维素钠 30 重量份 , 羟丙甲纤维素 2 重量份 , 硬脂酸镁 1 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合 剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制 软材， 过 20 目筛制粒， 65℃干燥充分， 20 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 压片， 包薄膜衣， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 1mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 2 盐酸贝尼地平 2 重量份 , 缬沙坦 20 重量份 , 微晶纤维素 30 重量份 , 预胶化淀粉 43 重量份 , 超级羧甲淀粉钠 50 重量份 , 聚维酮 K30 3 重量份 , 硬脂酸镁 2 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制软 材， 过 24 目筛制粒， 65℃干燥充分， 24 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 压片， 包 薄膜衣， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 3 盐酸贝尼地平 2 重量份 , 缬沙坦 40 重量份 , 乳糖 30 重量份 , 微晶纤维素 25 重量份 , 预胶化淀粉 25 重量份 , 羧甲淀粉钠 56 重量份 , 交联羧甲纤维素钠 18 重量份 , 羟丙甲纤 维素 3 重量份 , 硬脂酸镁 1 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维素以纯化水配制成适宜浓度作粘合 剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制 软材， 过 16 目筛制粒， 70℃干燥充分， 16 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 压片， 包薄膜衣， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。
实施例 4 盐酸贝尼地平 2 重量份 , 缬沙坦 80 重量份 , 乳糖 45 重量份 , 微晶纤维素 50 重量份 , 预胶化淀粉 30 重量份 , 羧甲淀粉钠 40 重量份 , 超级羧甲淀粉钠 16 重量份 , 交联羧甲纤 维素钠 30 重量份 , 羟丙甲纤维素 5 重量份 , 硬脂酸镁 2 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合 剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制 软材， 过 18 目筛制粒， 75℃干燥充分， 18 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 压片， 包薄膜衣， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 80mg。
实施例 5 盐酸贝尼地平 4 重量份 , 缬沙坦 80 重量份 , 乳糖 70 重量份 , 微晶纤维素 30 重量 份 , 预胶化淀粉 50 重量份 , 羧甲淀粉钠 39 重量份 , 超级羧甲淀粉钠 20 重量份 , 聚维酮 K30 5 重量份 , 硬脂酸镁 2 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制软 材， 过 16 目筛制粒， 70℃干燥充分， 16 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 压片， 包 薄膜衣， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 4mg， 含缬沙坦 80mg。
实施例 6 盐酸贝尼地平 8 重量份 , 缬沙坦 160 重量份 , 乳糖 40 重量份 , 微晶纤维素 60 重量 份 , 预胶化淀粉 25 重量份 , 羧甲淀粉钠 30 重量份 , 超级羧甲淀粉钠 48 重量份 , 交联羧甲纤维素钠 20 重量份 , 聚维酮 K30 3 重量份 , 羟丙甲纤维素 3 重量份 , 硬脂酸镁 2.5 重 量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30、 羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓 度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的 粘合剂制软材， 过 14 目筛制粒， 75℃干燥充分， 14 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均 匀， 压片， 包薄膜衣， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。
胶囊剂 实施例 7 盐酸贝尼地平 1 重量份 , 缬沙坦 20 重量份 , 乳糖 15 重量份 , 微晶纤维素 25 重量份 , 预胶化淀粉 16 重量份 , 羧甲淀粉钠 20 重量份 , 羟丙甲纤维素 2 重量份 , 硬脂酸镁 1 重量 份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合 剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制 软材， 过 24 目筛制粒， 65℃干燥充分， 24 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 装胶 囊， 即得。每粒中含盐酸贝尼地平 1mg， 含缬沙坦 20mg。 实施例 8 盐酸贝尼地平 2 重量份 , 缬沙坦 20 重量份 , 微晶纤维素 30 重量份 , 预胶化淀粉 20 重量份 , 羧甲淀粉钠 20 重量份 , 超级羧甲淀粉钠 30 重量份 , 聚维酮 K30 2 重量份 , 硬 脂酸镁 1 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制软 材， 过 20 目筛制粒， 65℃干燥充分， 20 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 装胶囊， 即得。每粒中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 9 盐酸贝尼地平 2 重量份 , 缬沙坦 40 重量份 , 乳糖 30 重量份 , 微晶纤维素 35 重量份 , 预胶化淀粉 40 重量份 , 超级羧甲淀粉钠 28 重量份 , 交联羧甲纤维素钠 20 重量份 , 羟丙 甲纤维素 3 重量份 , 硬脂酸镁 2 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合 剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制 软材， 过 18 目筛制粒， 70℃干燥充分， 18 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 装胶 囊， 即得。每粒中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。
实施例 10 盐酸贝尼地平 2 重量份 , 缬沙坦 80 重量份 , 乳糖 40 重量份 , 微晶纤维素 60 重量份 , 预胶化淀粉 41 重量份 , 羧甲淀粉钠 52 重量份 , 交联羧甲纤维素钠 20 重量份 , 羟丙甲纤 维素 4 重量份 , 硬脂酸镁 1 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合 剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制 软材， 过 16 目筛制粒， 75℃干燥充分， 16 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 装胶 囊， 即得。每粒中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 80mg。
实施例 11 盐酸贝尼地平 4 重量份 , 缬沙坦 80 重量份 , 乳糖 70 重量份， 预胶化淀粉 80 重量份 , 羧甲淀粉钠 59 重量份 , 聚维酮 K30 5 重量份 , 硬脂酸镁 2 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制软 材， 过 16 目筛制粒， 75℃干燥充分， 16 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 装胶囊， 即得。每粒中含盐酸贝尼地平 4mg， 含缬沙坦 80mg。
实施例 12 盐酸贝尼地平 8 重量份 , 缬沙坦 160 重量份 , 乳糖 40 重量份 , 微晶纤维素 50 重量 份 , 预胶化淀粉 30 重量份 , 羧甲淀粉钠 30 重量份 , 超级羧甲淀粉钠 34 重量份 , 交联羧 甲纤维素钠 40 重量份 , 聚维酮 K30 3 重量份 , 羟丙甲纤维素 2 重量份 , 硬脂酸镁 3 重量 份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30、 羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓 度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的 粘合剂制软材， 过 14 目筛制粒， 75℃干燥充分， 14 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均 匀， 装胶囊， 即得。每粒中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。 分散片 实施例 13 盐酸贝尼地平 1 重量份， 缬沙坦 20 重量份， 微晶纤维素 20 重量份， 乳糖 20 重量份， 预 胶化淀粉 15 重量份， 羧甲淀粉钠 20 重量份， 超级羧甲淀粉钠 16 重量份， 羟丙甲纤维素 1 重 量份， 阿司帕坦 1 重量份， 硬脂酸镁 0.5 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维以纯化水配制成适宜浓度作粘合 剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制 软材， 过 24 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 24 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片， 即得。 每片中含盐酸贝尼地平 1mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 14 盐酸贝尼地平 2 重量份， 缬沙坦 20 重量份， 微晶纤维素 25 重量份， 乳糖 30 重量份， 预 胶化淀粉 36 重量份， 超级羧甲淀粉钠 49 重量份， 交联聚维酮 15 重量份， 交联羧甲纤维素钠 10 重量份， 聚维酮 K30 2 重量份， 阿司帕坦 3 重量份， 糖精钠 3 重量份， 硬脂酸镁 1 重量份， 微粉硅胶 4 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁、 微粉硅胶外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘 合剂制软材， 过 20 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 20 目筛整粒， 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶混合均 匀， 压片， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 15 盐酸贝尼地平 2 重量份， 缬沙坦 40 重量份， 微晶纤维素 35 重量份， 预胶化淀粉 40 重量 份， 羧甲淀粉钠 39 重量份， 超级羧甲淀粉钠 32 重量份， 交联聚维酮 20 重量份， 交联羧甲纤 维素钠 30 重量份， 羟丙甲纤维素 2 重量份， 聚维酮 K30 1 重量份， 阿司帕坦 5 重量份， 硬脂 酸镁 2 重量份， 微粉硅胶 2 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维素、 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜 浓度作粘合剂， 备用。 除硬脂酸镁、 微粉硅胶外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制软材， 过 18 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 18 目筛整粒， 加入硬脂酸镁、 微 粉硅胶混合均匀， 压片， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。
实施例 16 盐酸贝尼地平 2 重量份， 缬沙坦 80 重量份， 微晶纤维素 40 重量份， 乳糖 65 重量份， 预 胶化淀粉 53 重量份， 羧甲淀粉钠 65 重量份， 交联聚维酮 30 重量份， 交联羧甲纤维素钠 30 重量份， 聚维酮 K30 4 重量份， 阿司帕坦 7 重量份， 糖精钠 2 重量份， 硬脂酸镁 2 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂制软 材， 过 18 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 18 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片， 即得。每 片中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 80mg。
实施例 17 盐酸贝尼地平 4 重量份， 缬沙坦 80 重量份， 微晶纤维素 30 重量份， 乳糖 37 重量份， 预 胶化淀粉 40 重量份， 羧甲淀粉钠 50 重量份， 超级羧甲淀粉钠 60 重量份， 交联聚维酮 40 重 量份， 交联羧甲纤维素钠 40 重量份， 聚维酮 K30 5 重量份， 阿司帕坦 10 重量份， 硬脂酸镁 3 重量份， 微粉硅胶 1 重量份。 将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁、 微粉硅胶外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘 合剂制软材， 过 16 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 16 目筛整粒， 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶混合均 匀， 压片， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 4mg， 含缬沙坦 80mg。
实施例 18 盐酸贝尼地平 8 重量份， 缬沙坦 160 重量份， 微晶纤维素 40 重量份， 乳糖 60 重量份， 预 胶化淀粉 24 重量份， 羧甲淀粉钠 60 重量份， 超级羧甲淀粉钠 40 重量份， 交联聚维酮 40 重 量份， 交联羧甲纤维素钠 40 重量份， 聚维酮 K30 6 重量份， 阿司帕坦 15 重量份， 硬脂酸镁 2 重量份， 微粉硅胶 5 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 聚维酮 K30 以纯化水配制成适宜浓度作粘合剂， 备用。除硬脂酸镁、 微粉硅胶外， 将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘 合剂制软材， 过 14 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 14 目筛整粒， 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶混合均 匀， 压片， 即得。每片中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。
颗粒剂 实施例 19 盐酸贝尼地平 1 重量份， 缬沙坦 20 重量份， 蔗糖 969 重量份， 羟丙甲纤维素 10 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 羟丙甲纤维素以纯化水配制成适宜浓度作粘合 剂， 备用。将盐酸贝尼地平、 缬沙坦与蔗糖以等量递加稀释法混合均匀， 以配制好的粘合剂 制软材， 过 14 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 14 目筛整粒， 过筛， 分装， 即得。每袋中含盐酸贝 尼地平 1mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 20 盐酸贝尼地平 2 重量份， 缬沙坦 40 重量份， 阿司帕坦 5 重量份， 糊精 1953 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 备用。将盐酸贝尼地平、 缬沙坦与糊精以等量递 加稀释法混合均匀， 以纯化水制软材， 过 14 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 14 目筛整粒， 过筛， 分装， 即得。每袋中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。
实施例 21 盐酸贝尼地平 4 重量份， 缬沙坦 60 重量份， 阿司帕坦 5 重量份， 可溶性淀粉 2413 重量 份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 将盐酸贝尼地平、 缬沙坦与蔗糖以等量递加稀 释法混合均匀， 以纯化水配制软材， 过 14 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 14 目筛整粒， 过筛， 分 装， 即得。每袋中含盐酸贝尼地平 4mg， 含缬沙坦 60mg。
实施例 22 盐酸贝尼地平 4 重量份， 缬沙坦 80 重量份， 糊精 2096 重量份， 可溶性淀粉 2820 重量份。
将原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 将盐酸贝尼地平、 缬沙坦与蔗糖以等量递加稀 释法混合均匀， 以纯化水配制软材， 过 14 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 14 目筛整粒， 过筛， 分 装， 即得。每袋中含盐酸贝尼地平 4mg， 含缬沙坦 80mg。
实施例 23 盐酸贝尼地平 8 重量份， 缬沙坦 160 重量份， 糊精 2032 重量份， 可溶性淀粉 2800 重量 份。
原料、 辅料分别粉碎过 80 目筛， 将盐酸贝尼地平、 缬沙坦与蔗糖以等量递加稀释 法混合均匀， 以纯化水配制软材， 过 14 目筛制粒， 75℃干燥 3 小时， 14 目筛整粒， 过筛， 分装， 即得。每袋中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。
滴丸剂 实施例 24 盐酸贝尼地平 1 重量份， 缬沙坦 20 重量份， 聚乙二醇 -6000 19 重量份。
将盐酸贝尼地平、 缬沙坦分别粉碎过 80 目筛， 加入聚乙二醇 -6000 搅匀， 80±2℃ 保温， 滴制成丸， 即得。每丸中含盐酸贝尼地平 1mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 25 盐酸贝尼地平 1 重量份， 缬沙坦 40 重量份， 聚乙二醇 -1500 5 重量份， 聚乙二醇 -6000 34 重量份。
将 盐 酸 贝 尼 地 平、 缬 沙 坦 分 别 粉 碎 过 80 目 筛， 加 入 聚 乙 二 醇 -1500、 聚乙二 醇 -6000， 搅匀， 80±2℃保温， 滴制成丸， 即得。每丸中含盐酸贝尼地平 0.5 mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 26 盐酸贝尼地平 2 重量份， 缬沙坦 20 重量份， 聚乙二醇 -4000 9 重量份， 聚乙二醇 -6000 19 重量份。
将 盐 酸 贝 尼 地 平、 缬 沙 坦 分 别 粉 碎 过 80 目 筛， 加 入 聚 乙 二 醇 -4000， 聚乙二 醇 -6000 搅匀， 80±2℃保温， 滴制成丸， 即得。每丸中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 27 盐酸贝尼地平 2 重量份， 缬沙坦 40 重量份， 聚乙二醇 -6000 58 重量份。
将盐酸贝尼地平、 缬沙坦分别粉碎过 80 目筛， 加入聚乙二醇 -6000， 搅匀， 80±2℃保温， 滴制成丸， 即得。每丸中含盐酸贝尼地平 1mg， 含缬沙坦 20mg。
实施例 28 盐酸贝尼地平 4 重量份， 缬沙坦 80 重量份， 聚乙二醇 -4000 116 重量份。
将盐酸贝尼地平、 缬沙坦分别粉碎过 80 目筛， 加入聚乙二醇 -4000， 搅匀， 80±2℃ 保温， 滴制成丸， 即得。每丸中含盐酸贝尼地平 2mg， 含缬沙坦 40mg。 本发明的药物有效成分对高血压具有很好的治疗作用， 辅料的不同选择主要影响到药 物的剂型， 对其治疗效果的影响很小， 可以忽略。 下面通过临床实验数据说明本发明的有益 效果， 其试验方法及结果如下 ： 1、 资料与方法 1.1 临床资料 选择门诊及住院治疗的中、 重度高血压患者 120 例， 其中男 65 例， 女 55 例 ； 年龄 50 ～ 79 岁， 平均 59±6.5 岁， 病程 8 ～ 29 年， 平均 15.3±3.8 年。所有入选病例均无盐酸贝尼 地平、 缬沙坦禁忌证及过敏史， 并排除心肌梗死、 心力衰竭、 严重心律失常、 严重烟酒嗜好疾 病， 肝、 肾功能不全者。经停用所有降压药物及对血压有影响的药物 1 周， 血压仍符合入选 标准者， 随机分为 5 组。组间患者性别、 年龄、 病程、 身高、 体重、 高血压分级等差异均无统计 学意义 (P>0.05)， 具有可比性。 诊断标准 ： 收缩压 (SBP) ≥ 140 mm Hg 和 / 或舒张压 (DBP)>90 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa) 即 诊断高血压， 高血压 I 级 SBP 140 ～ 159 mm Hg， DBP 90 ～ 99 mm Hg ； 高血压病Ⅱ级 SBP 160 ～ 179 mm Hg、 DBP100 ～ 109 mm Hg， 当 SBP 和 DBP 分属于不同分级时， 以较高的级别作 为标准。
治疗方法 所有患者进行非药物的生活方式干预， 如减轻体重、 低盐饮食、 适量运动、 戒烟等， 治疗 开始后每周门诊随访 1 次， 测量诊室血压， 连续测量 2 次， 每次间隔 30 秒， 取 2 次测量的均 数。总疗程共 8 周， 最后测 2 次血压， 取平均值作为治疗后血压。同时记录患者对药物的不 良反应。
①联用组 1: 盐酸贝尼地平 1mg/ 缬沙坦 40mg， 口服， 一日 1 次， 一次 1 片。
②联用组 2 ： 盐酸贝尼地平 2mg/ 缬沙坦 40mg， 口服， 一日 1 次， 一次 1 片。
③联用组 3 ： 盐酸贝尼地平 2mg/ 缬沙坦 80mg， 口服， 一日 1 次， 一次 1 片。
④单用对照组 1 ： 盐酸贝尼地平 2mg/ 片， 口服， 一日 1 次， 一次 2 片， 2 周后效果不 佳者改为一次 4 片。
⑤单用对照组 2 ： 缬沙坦 80mg/ 片， 口服， 一日 1 次， 一次 2 片， 2 周后效果不佳者改 为一次 4 片。
观察指标及方法 用药后每日测量血压、 心率， 治疗前后查血常规、 尿常规、 血脂、 血糖、 心电图、 肝功能、 肾功能和心脏超声。每次随访时记录不良反应发生的日期、 程度、 处理及转归。治疗结束时 评定药物不良反应与试验用药的关系。
疗效评价 显效 ： 舒张压 (DBP) 下降≥ 10mm Hg 并降至正常， 或舒张压虽未降至正常， 但收缩压
(SBP) 降低 >20mmHg ； 有效 ： DBP 下降 <10mm Hg 但已降至正常， 或 SBP 下降 10 ～ 19mm Hg， 或收缩压下降 >30mmHg ； 无效 ： 在用药过程中血压未达到上述标准者。总有效 = 显效 + 有效。
数据处理及统计方法 计量资料以 ( ±s) 表示， 组间比较采用 t 检验 ； 计数资料以率 (%) 表示， 组间比较采 用 X2 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
、 结果 2.1、 患者治疗期间病情变化 联用组 ： 实验开始后， 联用组多数患者的舒张压、 收缩压都有良好的下降， 用药 2 周后 所有患者的血压值都有有所下降， 在整个治疗过程中没有加大药量， 治疗结束后多数患者 病情得到控。
单用组 ： 用药 2 周后多数患者的降压情况仍然不理想， 85% 以上患者的病情不能得 到有效的控制， 因此从第三周开始对患者加倍用药， 患者血压开始出现明显的降低， 一直到 治疗周期结束后， 多数患者的病情得到了控制。但是由于药物用量加倍， 药物副作用明显， 对患者造成很大的痛苦。
疗效结果2.2 降压效果 治疗 8 周后， 联用组 1、 2、 3 总有效率分别为 83.3%、 87.5% 和 95.8%， 均显著高于单用对 照组 1 的 70.8%、 单用对照组 2 的 75.0% ； 联用组 3 与单用对照组 1 相比 P<0.01、 与单用对 照组 2 相比 P<0.01。
、 结论 盐酸贝尼地平能有效逆转左心室肥厚， 并且改善胶原的降解代射， 还能改善微循环， 增 加冠状动脉毛细血管数目， 贝尼地平有效扩张肾小球出球小动脉， 对高血压合并肾脏损害 患者的降压治疗具有高度重要的临床意义 ； 它同时还具有改善胰岛敏感性和血管内皮功 能。因此贝尼地平不仅具有良好的降压作用， 同时增强了对心脏和肾脏的保护作用。缬沙 坦是一种非肽类强效和特异性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。 血管紧张素Ⅱ是肾素一血管紧 张素一醛固酮系统的主要活性介质， 缬沙坦选择性地作用于血管紧张素Ⅱ相关的 AT 受体亚型， 阻断血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩、 醛固酮释放、 平滑肌细胞增生等作用， 从而降低 血压。 缬沙坦对其他激素受体或离子通道无作用， 在降低血压的同时不影响心率， 也不影响 缓激肽的降解和 P 物质生成。
与盐酸贝尼地平和缬沙坦单用相比， 用接近最小有效剂量的盐酸贝尼地平与缬沙 坦组成复方， 可明显增强降压效应。 理想的口服降压药应具有作用和缓、 降压作用持久的特 点。
以上试验结果表明 ： 以盐酸贝尼地平与缬沙坦组成的复方制剂可明显增强降压效 应。 本发明复方制剂可增加高血压病人的用药选择范围， 简化治疗方法， 增加患者的治疗依 从性， 提高病人的血压控制率， 降低高血压时心血管事件及肾功能损害的发生率。13