吲哚啉衍生物、及其制备方法和用途.pdf

吲哚啉衍生物、 及其制备方法和用途
    【技术领域】
     本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种化合物 1-(3-(4- 氟苯甲酰基 ) 羟丙 基 )-5-((2R)-2-(2-(2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧 ) 乙胺基 ) 丙基 ) 吲哚啉 -7- 氰基及其用 于合成西洛多辛的用途， 同时本发明还涉及 1-(3- 保护基羟丙基 )-5-((2R)-2-(2-(2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧 ) 乙胺基 ) 丙基 ) 吲哚啉 -7- 氰基的制备方法。背景技术
     光学活性的 (R)-1-(3- 保护基羟丙基 )-7- 氰基 -5-((2- 三氟乙氧基苯氧乙基胺 基 ) 丙基 ) 吲哚啉是制备治疗前列腺增生药物西洛多辛 (silodosin) 的关键中间体。
     WO2006046499 报道了 R- 化合物 I b(R ＝苯甲酰基， 结构见下图 ) 的制备方法， 是 通过 2- 三氟乙氧基苯氧基乙醇甲磺酸酯与化合物 II b(R ＝苯甲酰基 ) 在碳酸钠 NaCO3 存 在下于叔丁醇中回流 24 小时。但该方法反应率低， 粗品难以纯化， 导致最终产物西洛多辛 难以纯化。 JP2002265444 报道了化合物 I c(R ＝苄基， 结构见下图 ) 的制备方法， 是通过 2- 三氟乙氧基苯氧基乙醇甲磺酸酯与化合物 II c(R ＝苄基 ) 在碳酸钠 NaCO3 存在下于叔 丁醇中回流一晚。该方法柱层析收率只有 43.40％。
     JP2006188470 也报道了化合物 I c(R ＝苄基， 结构见下图 ) 的制备方法， 是通过 2- 三氟乙氧基苯氧基乙醇甲磺酸酯与化合物 II c(R ＝苄基 ) 在碳酸钠 NaCO3 存在下于叔 丁醇中回流 46 小时。该方法柱层析收率为 68.81％。
     发明内容
     为 了 减 少 现 有 技 术 中 制 备 西 洛 多 辛 的 工 艺 中 的 反 应 步 骤， 降 低 成 本， 使之 适 合 工 业 化 生 产， 提 出 了 本 发 明。 本 发 明 主 要 提 供 一 种 用 于 制 备 西 洛 多 辛 的 新 的 中 间 体 化 合 物 以 及 相 应 的 合 成 路 线， 以 及 保 护 光 学 活 性 化 合 物 1-(3- 保 护 基 羟 丙 基 )-5-((2R)-2-(2-(2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧 ) 乙胺基 ) 丙基 ) 吲哚啉 -7- 氰基的制 备方法。基于本发明的第一个方面， 其涉及一种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物 1-(3-(4- 氟苯甲酰基 ) 羟丙基 )-5-((2R)-2-(2-(2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧 ) 乙胺基 ) 丙基 ) 吲哚啉 -7- 氰基及其盐， 其结构式如下式 (Ia) 所示，
     优选地， 适合与式 (Ia) 所示化合物成盐的酸为有机酸， 其选自有机酸草酸， 富马 酸， 马来酸， 酒石酸， 扁桃酸等， 特别优选为草酸。
     基于本发明的第二个方面， 其涉及如结构 (Ia) 所示的 1-(3-(4- 氟苯甲酰基 ) 羟 丙基 )-5-((2R)-2-(2-(2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧 ) 乙胺基 ) 丙基 ) 吲哚啉 -7- 氰基或 其盐于制备西洛多辛的用途， 如下反应式 (2) 所示。其中， 4- 氟苯甲酰基为合适的保护基， 较无取代的苯甲酰基较为容易离去， 在碱及 H2O2 存在下， 4- 氟苯甲酰基离去和氰基氧化水 解是同时进行的， 可以简化反应步骤， 降低成本， 收率达 87％。
     优选地， 上述反应中所述的碱为无机碱， 其选自 KOH、 NaOH、 LiOH、 K2CO3、 NaCO3、 NaHCO3， 特别优选为氢氧化钠、 氢氧化钾。
     基 于 本 发 明 的 第 三 个 方 面， 其 涉 及 结 构 (I) 所 示 的 1-(3- 保 护 基 羟 丙 基 )-5-((2R)-2-(2-(2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧 ) 乙胺基 ) 丙基 ) 吲哚啉 -7- 氰基制备 方法。
     本方法是以化合物 II 游离或其盐为原料， 与化合物 (III)， 在碱的作用下进行缩 合反应， 如下式所示。式中 ：
     R 选自取代或无取代苯甲酰基， 包括 4- 氟苯甲酰基， 4- 甲基苯甲酰基， 苯甲酰基 ； 苄基， 吡喃基 ；
     X 选自 Br 或甲磺酰氧基 (OMs) ；
     该方法包括 ：
     溶剂中， 在碱存在下， 滴加化合物 (III) 至化合物 (II) 中， 在催化量的四丁基溴化 铵存在下进行反应。反应完全， 收率高， 产物易于纯化， 革除了柱层析。
     其中， 溶剂优选为水、 甲醇、 乙醇等， 或其混合物， 所述的碱为无机碱或有机碱， 所 述无机碱选自 KOH、 NaOH、 LiOH、 K2CO3、 NaCO3、 NaHCO3， 及其混合物所组成的群， 特别优选为碳 酸钾， 碳酸钠或者其混合物。所述有机碱选自有机胺三乙胺、 二异丙基乙基胺， 其选自三乙 胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶及其混合物所组成的群。
     反应温度为 60-80℃。反应中可选择性地加入催化量的 KI， NaI 等金属催化剂
     本发明具有以下优势 ：
     1. 由于所述反应完全， 产品收率较高， 使产品容易提纯， 因此可以在生产工艺中革 除柱层析， 适合工业化生产 ；
     2. 本 发 明 提 供 的 如 结 构 (Ia) 所 示 的 1-(3-(4- 氟 苯 甲 酰 基 ) 羟 丙 基 )-5-((2R)-2-(2-(2-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 ) 苯氧 ) 乙胺基 ) 丙基 ) 吲哚啉 -7- 氰基， 经 一步反应即可制得西洛多辛， 减少反应步骤， 降低成本。
     具体实施方式
     为了更好地理解本发明的技术方案， 下面结合本发明的具体实施例作进一步说 明， 但其不限制本发明。
     实施例 1 ： 化合物 (Ia) 的制备参照反应式 (1)， 将化合物 II(R ＝ 4- 氟苯甲酰基 ) 的酒石酸盐 20 克， 碳酸钾 10 克， 四丁基溴化铵 1 克， 碘化钾 0.5 克置于反应瓶中， 加入水 120ml， 加热至 80℃， 滴加化合 物 III(X ＝ Br)14 克， 滴毕 80℃下再反应 6 小时。用乙酸乙酯萃取， 碳酸氢钠洗， 饱和食盐 水洗， 硫酸镁干燥， 浓缩。油状物， 异丙醇溶解， 加入草酸二水合物 4.2 克， 析出固体， 得到白 色固体 22 克。
     Mp 135-137℃ 1
     NMR 谱 (DMSO-d6) ： δppm 1.1-1.2(3H， d)， 2.0-2.1(2H， m)， 2.5-2.6(1H， dd)， 2.8-2.9(2H， t)， 2.96-3.0(1H， dd)， 3.3-3.5(3H， m)， 3.5-3.7(4H， m)， 4.2-4.3(2H， t)， 4.3-4.4(2H， t)， 4.6-4.7(2H， m)， 4.8-5.2(1H， 宽 峰 )， 6.9-7.15(6H， m)， 7.3-7.4(2H， m)， 8.0-8.1(2H， m)
     实施例 2 ： 西洛多辛的制备
     化合物 (I a)8 克， 用 DMSO 100ml 溶解， 加入 5mol/L NaOH 12ml， 18 ～ 20℃下慢慢 滴加入 30％ H2O27 克， 然后在 30℃， 4 小时反应结束。乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 有机层再 用 2N HCl 洗， 得到的水层用氢氧化钠中和， 再用乙酸乙酯抽提， 饱和碳酸氢钠洗， 无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩， 再用乙酸乙酯溶解， 自然冷却析晶、 过滤， 烘干 5 克 (87％ )， 纯度＞ 99％。 Mp105 ～ 108℃
     [α]20D ＝ -16.2 C ＝ 1， MeOH 1
     NMR 谱 (DMSO-d6) ： δppm 0.9-1.0(3H， d)， 1.5-1.6(1H， s)， 1.6-1.7(2H， m)， 2.3-2.4(1H， dd)， 2.6-2.7(1H， dd)， 2.8-3.0(5H， m)， 3.1-3.2(2H， m)， 3.3-3.4(2H， m)， 3.4-3.5(2H， t)， 4.0-4.1(2H， t)， 4.2-4.3(1H， s)， 4.6-4.8(2H， t)， 6.9-7.15(6H， m)， 7.2-7.3(1H， s)， 7.5-7.6(1H， s)
     实施例 3 ： 化合物 (Ia) 的制备
     参照反应式 (1)， 将化合物 II(R ＝ 4- 氟苯甲酰基 ) 的酒石酸盐 20 克， 碳酸钾 10 克， 四丁基溴化铵 1 克， 碘化钾 0.5 克置于反应瓶中， 加入水 120ml， 加热至 80℃， 滴加化合 物 III(X ＝ OMs)16 克， 滴毕 80℃下再反应 6 小时。用乙酸乙酯萃取， 碳酸氢钠洗， 饱和食盐 水洗， 硫酸镁干燥， 浓缩。油状物， 异丙醇溶解， 加入草酸二水合物 4.2 克， 析出固体， 得到白 色固体 20 克。
     Mp 133-135℃
     实施例 4 ： 化合物 (Ib) 的制备
     参照反应式 (1)， 将化合物 II(R ＝苯甲酰基 ) 的酒石酸盐 10 克， 碳酸钾 6 克， 四丁 基溴化铵 0.5 克， 碘化钾 0.5 克置于反应瓶中， 加入水 70ml， 加热至 80℃， 滴加化合物 III(X ＝ Br)8.6 克， 滴毕 80℃下再反应 6 小时。用乙酸乙酯萃取， 碳酸氢钠洗， 饱和食盐水洗， 硫 酸镁干燥， 浓缩。油状物， 异丙醇溶解， 加入草酸二水合物 2.5 克， 析出固体， 得到淡黄色色 固体 10 克。
     Mp 147-149℃ 1
     NMR 谱 (DMSO-d6) ： δppm 1.1-1.2(3H， d)， 2.0-2.1(2H， m)， 2.5-2.6(1H， dd)， 2.8-2.9(2H， t)， 2.96-3.0(1H， dd)， 3.3-3.5(3H， m)， 3.5-3.7(4H， m)， 4.2-4.3(2H， t)， 4.3-4.4(2H， t)， 4.6-4.7(2H， m)， 4.8-5.2(1H， 宽峰 )， 6.9-7.15(6H， m)， 7.3-7.45(2H， m)， 7.5-7.6(1H， m)， 8.0-8.1(2H， m)
     实施例 5 ： 化合物 (I b) 的制备
     参照反应式 (1)， 将化合物 II(R ＝苯甲酰基 ) 的酒石酸盐 5 克， 碳酸钾克， 四丁基 溴化铵 0.2 克， 碘化钾 0.5 克置于反应瓶中， 加入水 40ml， 加热至 80℃， 滴加化合物 III(R ＝ OMs)4 克 ( 溶于 3ml 乙醇 ) 滴毕 80℃下再反应 6 小时。用乙酸乙酯萃取， 碳酸氢钠洗， 饱 和食盐水洗， 硫酸镁干燥， 浓缩。油状物， 异丙醇溶解， 加入草酸二水合物 1.2 克， 析出固体， 得到淡黄色固体 4 克。Mp146-148℃
     实施例 6 ： 西洛多辛的制备
     实施例 4 或 5 制备的化合物 (I b)4 克， 用 DMSO 50ml 溶解， 加入 5mol/LKOH 5ml， 18 ～ 20 ℃下慢慢滴加入 30 ％ H2O22 克， 然后在 30 ℃， 4 小时反应结束。乙酸乙酯萃取， 合 并有机层， 有机层再用 2N HCl 洗， 得到的水层用氢氧化钠中和， 再用乙酸乙酯抽提， 饱和碳 酸氢钠洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 再用乙酸乙酯溶解， 自然冷却析晶、 过滤， 烘干 2 克 (72％ )， 纯度＞ 99％。
     Mp105 ～ 108℃
     实施例 7 ： 化合物 (I c) 的制备
     参照反应式 (1)， 将化合物 II(R ＝苯甲基 ) 的酒石酸盐 10 克， 碳酸钾 5.5 克， 四丁 基溴化铵 0.5 克， 碘化钾 0.5 克置于反应瓶中， 加入水 70ml， 加热至 80℃， 滴加化合物 III(X ＝ Br)7.1 克， 滴毕 80℃下再反应 6 小时。用乙酸乙酯萃取， 碳酸氢钠洗， 饱和食盐水洗， 硫 酸镁干燥， 浓缩。油状物， 异丙醇溶解， 加入草酸二水合物 2.5 克， 析出固体， 得到淡黄色色 固体 9 克。 NMR 谱 (DMSO-d6) ： δppm 1.1-1.2(3H， d)， 1.90-2.00(2H， m)， 2.35-2.45(1H， m)， 2.55-2.65(1H， m)， 2.85-2.95(3H， m)， 2.95-3.10(2H， m)， 3.50-3.55(2H， t)， 3.6-3.7(4H， m)， 4.05-4.15(2H， m)， 4.25-4.35(2H， m)， 4.52(2H， s)， 6.85-7.10(6H， m)， 7.25-7.35(5H， m)
     注： 化合物 II(R ＝苯甲基 ) 即 R-5-(2- 胺基丙基 )-1-(3- 苄氧基丙基 )-7- 氰基 吲哚啉制备方法参考 JP2006188470。
     从化合物 (Ic) 制备西洛多辛的方法可以参考 JP2006188470， 将实施例 7 制备的化 合物 (Ic) 先在 Pd/C， 氢气中脱去苯甲基， 再在碱存在下， 经双氧水氧化制得西洛多辛。
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