磺基烷基醚环糊精组合物和其制备方法 本申请是申请日为 2005 年 10 月 26 日的第 200580052421.8 号发明名称为 “磺基 烷基醚环糊精组合物和其制备方法” 的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有改善的物理性质的磺基烷基醚环糊精衍生物以及其制备方法。 背景技术 组合物的非化学的物理性质可以显著地改变特定物质的工艺过程中的 (in-process) 操作 (handling) 和性能， 并可能改变其体外或者体内性能。换言之， 具有一 种物理性质的给定化学组合物可能适于吸入 ； 而具有另一种不同的物理性质的相同的化学 组合物可能不适于吸入。同样地， 具有一种物理性质的特定的赋形剂可能比具有另一种不 同的物理性质的相同的赋形剂更适于压片。
例如， 不同的物理形式的物质用作干粉吸入载体的适用性将根据各种物理形式的 所述物质的非化学的物理性质而不同。 通过吸入传递药物允许药物在呼吸道的不同的部分 例如咽喉、 气管、 支气管以及肺泡沉积。通常， 粒径越小， 颗粒将更长地保持悬浮在空气中， 并且药物可以沿呼吸道被传递到更远的部分。使用喷雾器、 计量剂量吸入器 (MDI)、 或者干 粉吸入器 (DPI) 通过吸入传递药物。
干粉吸入器将粉末药品以气溶胶形式提供至患者。为了产生气溶胶， 静态的粉末 必须流化并且被挟带入患者吸入的气流中。粉末受到许多的内聚力和粘附力， 如果是这样 粉末要被分散就必须克服这些力。流化和挟带要求输入能量至静态的粉末床。载体颗粒的 粒径、 形状、 表面形态和化学组成会影响气溶胶分散。 更小的载体大小和增加比例的微粒通 常观察到药物分散和沉积增加。拉长的载体通常增加气溶胶分散性和药物 FPF( 细颗粒部 分 )， 可能是由于增加了在气流曳力中的持续时间。 具有光滑表面的载体产生更高的可呼吸 的部分。低可呼吸的部分自具有宏观表面糙度或者光滑表面的载体获得， 而高可呼吸的部 分自具有微观的表面糙度的载体获得， 其中更小的接触面积和减少的药物粘附发生在所述 微小的表面突出处。因此对于干粉吸入器制剂而言， 载体颗粒的大小应该基于这些相关的 性能特征之间的平衡选择。具体地说， 颗粒间力应该使得所述药物颗粒附着于载体 ( 以有 助于混和、 均匀性， 并允给药物被挟带入所述吸入气流中 )， 还应该允许所述微细药物颗粒 自所述较粗糙的载体颗粒分离从而促进向肺部的传递。有鉴于此， 不同的物理形式的已知 固体载体乳糖可能适于或者可能不适于干粉吸入。
物理形式对赋形剂性能的大概的影响对用于制备如片剂、 液体制剂、 混悬剂、 乳 剂、 膜剂、 叠层剂 (laminate)、 丸剂、 散剂、 小珠、 颗粒剂、 栓剂、 油膏、 乳膏等剂型的其它药 物学方法也成立。换言之， 一种赋形剂将需要制备为不同的物理形式以使其更适于特定 的用途。对于通过压缩制备片剂， 例如赋形剂将优选具有改善的流动性。良好的流动特 性对于促进压片机或者胶囊灌装机中的操作和处理是合意的。视所述赋形剂在片剂中的 作用而定， 所述赋形剂将也具有在特定范围之内的可压性。如果赋形剂将要用于可构建
(constitutable) 的液体制剂， 则当被放入液体中时所述赋形剂将优选不结块并且将完全 地、 迅速地溶解。 即使这些中有许多是固体赋形剂中非常需要的特征， 但很难获得任何一种 具有所有的这些特征的赋形剂。尤其因为该原因， 制药工业中开发出许多不同的等级的赋 形剂。
干燥法尤其如盘式干燥、 冷冻干燥、 喷雾干燥、 流化床喷雾造粒、 和流化床喷雾附 聚用于制药工业以自料液 (feed solutions)、 乳液、 悬浮液或者浆液制备固体。 所分离固体 的物理性质将取决于进料物质的性质以及所使用的干燥法中采用的设备和参数。
喷雾干燥需要将含有固体的料液或者悬浮液雾化以形成直接进入干燥室中的热 气流中的雾化的小滴， 从而自小滴蒸发液体载体导致生成球状颗粒。流化床喷雾干燥是改 良型喷雾干燥， 其中喷雾干燥法是在微粒流化床的存在下实施 ( 通过热气流流化 )， 使得雾 化的小滴与流态化颗粒碰撞并附着于所述流态化颗粒。 通过改变料液和在干燥室中的干物 质含量， 可以使喷雾干燥装置在分别叫做流化床喷雾附聚或者流化床喷雾造粒的工艺过程 中附聚或者粒化所述固体。而且， 使用矩形喷雾干燥装置与筒形的喷雾干燥装置比较将对 所得产品的物理性质有影响。
在具有筒形的装置的示例性流化床喷雾附聚 / 造粒中， 粉末进料以可控制的速度 进入固体进料口， 所述液体喷雾装置自流化床的顶部或者底部将液体进料喷雾入所述物质 中。加热的流态化气体自所述入口通过底部筛网向上流动， 将所述粉末进料或者晶种在流 化床室中流化。 同时， 分级气流以经控制以将微粒吹回入流化床的速度向上通过排气管， 仅 允许具有比排气管的分级气流速度更高的下落速度的更大的颗粒通过所述管排出。 这允许 控制所述产品的粒径同时保持所述产品不含粉尘。 自所述排气中通过所述循环单元的外部 除尘设备除去的粉尘可以被再循环至再循环入口用于进一步处理。在该工艺过程期间， 所 述较小的颗粒互相融合或者与较大的颗粒融合以形成附聚物。因此， 在流化床中颗粒的粒 度分布增加使得与流化的进料物质相比存在于产品中的微粒的百分比减少。
水溶性差的化合物在水介质中的溶解常常是极困难的。因此， 技术人员已经在所 述水介质中使用溶解增强剂如环糊精。母体 ( 未衍生化的 ) 环糊精和它们的衍生物是众所 周知的赋形剂， 其包含 6、 7 或者 8 个吡喃型葡萄糖单元， 并且被分别称为 α- 环糊精、 β- 环 糊精和 γ- 环糊精。各环糊精亚单位在 2 位和 3 位具有仲羟基， 并且在 6 位具有伯羟基。环 糊精可以被形象地描述为具有亲水性外表面和疏水性内腔的截断的空心圆锥。
已 经 报 道 使 用 各 种 后 处 理 方 法 制 备 各 种 不 同 形 式 的 β-CD。AmericanMaize Products( 法国专利 No.2,597,485) 推荐冷冻干燥和喷雾作为用于自水溶液中回收环糊精 醚的适当的方法。然而， 根据这些不同的技术获得的粉末的溶解性差。此外， 这些粉末不容 易流动并且拥有中等的压缩性质。
Sharma 的美国专利 No.6,555,139 公开用于微流化 (microfluidizing)β-CD 与疏 水性药物以获得调匀的、 类似胶乳的微混悬液。
Bodley 等的美国专利 No.5,674,854 公开含有 β-CD 和双氯芬酸的包合物的组合 物。所述组合物可以通过喷雾附聚制备。
Schleifenbaum 的美国专利申请公开 No.20040234479 公开含有调味剂或者芳香 剂的环糊精颗粒， 其含有所述环糊精颗粒和调味剂或者芳香剂， 其中所述环糊精颗粒具有 50 至 1000 微米范围内的粒径。 所述环糊精颗粒包含纤维素醚和环糊精， 其中所述环糊精颗粒是通过单段流化床法由喷雾混合物获得， 并且其中气体引入温度是自 80 至 180 摄氏度并 且出气口温度是 40 至 95 摄氏度。
欧洲专利申请 No.EP 392 608 记载用于产生粉末环糊精复合物的方法， 其中所述 粒径低于 12 微米， 优选低于 5 微米。实施其的适当的方法包括喷雾干燥和冷冻干燥。 ‘608 申请指出， CD 的小的粒径常常展示出减少的倾倒性或者流动性并且可能容易扬尘。为此， 所述领域建议使用具有至少 50 微米粒径的环糊精复合物颗粒。
Lis 等的美国专利申请公开 No.20030065167 公开用于制备直接可压的 β-CD 的方 法。所述方法包括 “将水合的 β- 环糊精脱水为含水量低于 6 重量％、 优选低于 4 重量％并 且更优选小于或等于 2 重量％的步骤， 继之以受迫再水化 (forced rehydration) 至含水量 高于 10 重量％、 优选高于 12 重量％并且更优选大于或等于 13 重量％。
已经研究了干燥步骤或者后处理步骤对自含有羟丙基 -β- 环糊精 (HP-β-CD) 的 糖浆中制备 HP-β-CD 中的影响。 Sikorski 等的美国专利申请公开 No.20030028014 公开附 聚的 HP-β-CD 以及其制备方法。所述附聚的产品是在双转鼓干燥器中制造。据报道其具 有低的粉尘以及在水中具有良好的溶解性。所述产品的粒径是约 30 至 200 微米。
Fuertes 等的美国专利 No.5,756,484 公开粉末状的 HP-β-CD 组合物以及其制备 方法。 所述 HP-β-CD 具有不含微粒的集中的粒径以及可观地改善的溶于水介质的能力。 所 述 HP-β-CD 是通过在移动的 HP-β-CD 颗粒粉床上喷雾 HP-β-CD 溶液制造。 母体环糊精的物理和化学性质可以通过用其它官能团衍生化羟基而被改变。 一种 这种衍生物是磺基烷基醚环糊精。
R ＝ (-H)21-n 或 (-(CH2)4-SO3Na)n 其中 n ＝ 6.0-7.1 磺基丁基醚 -β- 环糊精因为它们在广泛的用途中的应用， 磺基烷基醚环糊精 (SAE-CD) 衍生物为大家所 熟知。SAE-CD 衍生物特别可用于增溶和 / 或稳定化药物。β 环糊精的磺基丁基醚衍生物 (SBE-β-CD) 特别是每一环糊精分子具有平均约 7 个取代基的衍生物 (SBE 7-β-CD) 已经 由 CyDex， Inc. 作为 商品化。阴离子型磺基丁基醚取代基显著地改善了母体环糊精的水溶性。 此外， 与羟丙基衍生物相比， 电荷的存在降低了所述分子与胆固醇复合的能力。药物与 中的溶解度和稳定性。
环糊精的可逆的、 非共价的复合通常提供增加的药物在水溶液 用于 和 的商品配方。其由喷雾干燥制备的成为用于药物制剂中的首要环糊精衍生物并且因此对所述工业具有重要意义。 制备 SAE-CD 衍生物的方法不一但通常包括一般的磺基烷基化步骤继之以分 离步骤。所述 SAE-CD 的化学性质在磺基烷基化步骤期间确定。例如， 改变磺基烷基 化期间的反应条件可以改变 SAE-CD 中磺基烷基基团的平均取代度以及平均区域化学 (regiochemical) 分布。磺基烷基官能团的烷链长度由所使用的磺基烷基化剂确定。并且 在烷化期间使用特定的碱化剂将使得生成特定的 SAE-CD 盐， 除非在磺基烷基化之后实施 离子交换步骤。
通常， 已知的用于所述磺基烷基化步骤包括例如 ： 1) 在碱性条件之下将未衍生化 的母体环糊精暴露于烷化剂例如烷基磺内酯或者卤代烷基磺酸酯 ； 2) 任选地向所述反应 环境添加进一步的碱化剂以消耗过剩的烷化剂 ； 以及 3) 用酸化剂中和反应介质。大多数 文献方法在水介质中实施所述磺基烷基化步骤 ； 然而， 某些参考文献公开使用吡啶、 二氧六 环、 或者 DMSO 作为磺基烷基化的反应溶剂。文献公开使用碱化剂以加快磺基烷基化反应。 在所述磺基烷基化步骤完成时实施所述 SAE-CD 的分离和提纯。
记载了若干不同的继磺基烷基化和中和之后分离 SAE-CD 的方法。通常， 将含 有 SAE-CD 的含水液体干燥以除去水形成固体。文献提出各种方法用于自含有 SAE-CD 的 水溶液除去水。这种方法包括常规的冷冻干燥、 喷雾干燥、 烘干、 真空炉干燥、 减压下旋 转蒸发、 真空干燥或者真空转鼓式干燥。参见例如 Ma(S.T.P.Pharma.Sciences(1999)，
9(3)， 261-266)，( 磺 基 丁 基 醚 β- 环 糊 精 钠 ； PharmaceuticalExcipients 2004 ； Eds.R.C.Rowe， P.J.Sheskey， S.C.Owen ； Pharmaceutical Press and AmericanPharmaceutical Association， 2004) 以及有关 SAE-CD 衍生物制备的其他参考文 献。
因此， 所述领域缺乏关于制备和使用具有特定的非化学的物理性质的 SAE-CD 衍 生物的方法的教导。考虑到 SAE-CD 对制药工业的重要性， 提供具有特定的非化学的物理性 质从而可以使这种形式适用于特定的目的可成为所述领域的重大的改进。 发明内容
本发明寻求克服存在于已知的 SAE-CD 干粉组合物中的缺点。因而提供了基于衍 生化的环糊精如基于磺基烷基醚环糊精 (SAE-CD) 的组合物。本发明 SAE-CD 组合物不含主 活性物质 (principal active agent)。 然而， 用于自含有 SAE-CD 的水介质中除去水的方法 使得所述组合物拥有出人意料地有利的物理性质。 由本发明的方法制备的组合物提供颗粒 形式的固体 SAE-CD。
通过各种技术调节 SAE-CD 的物理性质以获得不同的等级的 SAE-CD(SAE-CD 等级 (a SAE-CD grade) 或者 SAE-CD 组合物 (SAE-CEcomposition))， 其中各自适用于特定的剂 型如片剂、 胶囊、 可构建的 (constitutable) 粉末、 干粉吸入器、 药囊 (sachè)、 锭剂和糖锭。 还可以改变所述性质用于改善操作、 包装、 存储和其它与工艺过程有关的活动。并且， 可以 通过变更所述平衡离子本身、 变更烷链长度、 平均取代度、 自其制备 SAE-CD 的母体环糊精的环大小以使化学性质适合于特定的应用。还可以通过变更所述 SAE-CD 的非化学的物理 性质如通过变更平均粒径、 粒径分布的跨度 (span)、 SAE-CD 的含水量、 SAE-CD 颗粒的表面 特性、 颗粒的溶解速度、 堆密度、 振实密度、 卡尔指数、 可压性、 流动性等等以使性质适合于 特定的应用。
本发明的 SAE-CD 组合物拥有众多超过已知的 SAE-CD 组合物、 即那些根据在磺基 烷基化步骤后不同的方法制备的 SAE-CD 组合物的优点。本发明的 SAE-CD 组合物提供出人 意料地改善的水中溶解速度、 压缩破碎强度、 容易制片、 和 / 或改善的固体操作。
本发明提供了一种含有不高于约 20 重量％水分的形式的 SAE-CD 组合物。所述 SAE-CD 组合物可以与活性物质混合包括在干燥制剂中， 使得所有或者基本上所有的活性物 质不与所述 SAE-CD 复合。所述 SAE-CD 组合物可以与一种或多种赋形剂混合被包括在干燥 制剂中。所述 SAE-CD 组合物还可以被包括在可构建的制剂中。
本发明的颗粒 SAE CD 组合物拥有使得它们比从前已知的 SAE-CD 组合物如那些 通过喷雾干燥制备的 SAE-CD 组合物更快速溶解的形态学和物理化学性质。通过本发明记 载的方法制备的 SAE-CD 组合物拥有特定的形态学和物理化学性质的组合。在某些实施方 案中， 所述方法是流化床喷雾附聚。在某些实施方案中， 所述颗粒状 SAE-CD 组合物是通 过流化床喷雾造粒制备的， 并且所得的 SAE-CD 组合物拥有与通过流化床喷雾附聚制备的 SAE-CD 组合物相比较不同的物理性质的组合。
当 SAE-CD 颗粒是通过已知的方法制备， 它们不拥有如本发明 SAE-CD 组合物中存 在的有利的物理性质的组合。本发明公开的 SAE-CD 组合物通过以下方法制备， 所述方法包 括：
提供包含水和 SAE-CD 的含水液体进料 ； 以及
使所述液体进料进行组合流化床喷雾干燥法从而使 SAE-CD 附聚 ( 和 / 或粒化 ) 并干燥至低于潮解点以形成包含附聚 ( 和 / 或粒化 ) 的颗粒的颗粒状 SAE-CD 组合物， 其中 SAE-CD 组合物颗粒体积的至少 90％由具有大于或等于约 25 微米的计算直径的颗粒组成。 (10％累积体积分数的粒径截止值 (cut-off) 是 25 微米或者更大。) 当根据 USP<616> 方法 1 测定时所述 SAE-CD 组合物可以拥有在约 0.66 至 0.75g/cm3 范围内或者约 0.49 至 0.75g/ cm3 的振实密度， 和 / 或当根据 USP<616> 方法 1 测定时可以拥有在约 0.55 至 0.66g/cm3 或 者约 0.38 至约 0.66g/cm3 范围内的堆密度。对于特定的 SAE-CD 组合物， 振实密度高于堆 密度。
SAE-CD 组合物的含水量低于它的潮解点。然而， 特定的实施方案包括那些具有含 水量≤ 18 重量％、 ≤ 16 重量％、 ≤ 15 重量％、 ≤ 10 重量％、 或者≤ 5 重量％的。
所述 SAE-CD 组合物是颗粒状的， 并且具有约 92 至约 200 微米、 或者小于或等于约 110 微米、 或者小于或等于约 200 微米的平均粒径。已经根据实施例 3 用 Malvern 仪器测定 所述平均粒径。该仪器经由低角度激光散射测量粒径并且基于假定球形的体积计算粒径。 术语 “平均粒径” 定义为体积矩平均径 (volume moment mean)， 或者称为 De Brouckere 平 均粒径， D[4， 3]。所述 SAE-CD 组合物可以通过流化床喷雾附聚或者流化床喷雾造粒制备。
所述 SAE-CD 组合物具有使得其与早先已知的 SAE-CD 组合物相比更好地适用于压 制片剂的物理性质的组合。例如， 当使用在约 30 至约 275MPa 范围内的 Pmax( 峰值压缩力 ) 将 200mg 的 SAE-CD 组合物压制为 0.345 英寸直径的片剂时， 所述 SAE-CD 组合物具有在约1.0 至约 20kP 范围内的压缩破碎强度， 并且通过 LOD 测定所述 SAE-CD 组合物具有在约 2 至 约 3 重量％范围内的含水量。或者， 当使用在约 15-70MPa 范围内的 Pmax MPa 将 200mg 的 SAE-CD 组合物压制为 0.345 英寸直径的片剂时， 所述 SAE-CD 组合物具有在约 0.5 至约 11kP 范围内的压缩破碎强度， 并且所述 SAE-CD 具有在约 5-6 重量％范围内的含水量。
与通过常规的喷雾干燥制备的 SAE-CD 相比所述 SAE-CD 组合物拥有更迅速的水中 溶解速度。当根据实施例 6 试验 2.5g 的 SAE-CD 组合物时， 当被放入水中时其具有 2.5 分 钟或更小、 或者 4.5 分钟或更小、 或者 3.5 分钟或更小的平均溶解时间。
本发明提供了具有有利的流动性质的 SAE-CD 组合物。例如， 所述 SAE-CD 组合物 具有约 3-7 毫米或者 4-6 毫米、 或者低于约 10 毫米或者低于约 20 毫米的重力流动最小孔 径 (gravitational-flow minimum orificediameter)。 可以按照实施例 5 的方法测定所述 重力流动最小孔径。
SAE-CD 组合物的密度可以被控制。所述 SAE-CD 组合物具有 1.25 至 1.35g/cm3 或 者 1.1 至 1.5g/cm3 的真密度。当根据 USP<616> 方法 1 测定时所述 SAE-CD 组合物的实施方 案包括那些具有在约 0.55 至 0.66g/cm3 范围内、 约 0.38 至少于约 0.55g/cm3、 或者约 0.38 3 至约 0.66g/cm 的堆密度。当根据 USP<616> 方法 1 测定时其他实施方案具有约 0.66 至 0.75g/cm3、 或约 0.49 至约 0.66g/cm3、 或者约 0.49 至约 0.75g/cm3 的振实密度。此外或或 者， 所述 SAE-CD 组合物具有低于 24％或为约 24％或者低于 18％或为约 18％或者低于 16％ 或为约 16％的卡尔指数。
本发明的另一个方面提供具有低于它的潮解点的含水量、 在约 0.55 至 0.66g/cm3 范围内的堆密度、 以及在约 0.66 至 0.75g/cm3 范围内的振实密度、 低于 24 ％或为约 24 ％ 的卡尔指数 ； 以及任选的低于约 18 重量％的含水量、 任选的在约 1.1 至 1.5g/cm3 范围内 的真密度、 任选的低于约 20 毫米的重力流动最小孔径的 SAE-CD 组合物， 任选地， 其中所述 SAE-CD 组合物是通过流化床喷雾附聚或者流化床喷雾造粒制备。
另一个方面提供所述 SAE-CD 组合物作为片剂赋形剂、 胶囊赋形剂、 DPI( 干粉吸 入器 ) 赋形剂、 挤出赋形剂、 PMDI( 加压计量剂量吸入器 ) 赋形剂、 用于通过 DPI 或者 PMDI 传递药物的载体、 口腔分散片赋形剂、 可摄取的粉末 (ingestible powders)、 干法制粒赋形 剂、 制丸赋形剂、 non-parielseeds、 可雾化粉末、 和 / 或可构建粉末的赋形剂的应用。
所述 SAE-CD 组合物可以被包括在包含一种或多种活性物质以及任选地一种或多 种赋形剂的制剂 ( 例如固体制剂、 液体制剂、 凝胶、 混悬剂、 乳剂或者其它已知的制剂 ) 中。 因此， 本发明还提供通过向对象给药进一步包含活性物质的制剂中的 SAE CD 组合物以治疗 疾病或者病症的方法。
在一个实施方案中， 所述 SAE-CD 组合物的性质可以被调节为使得不同的物理化 学性质与药物颗粒性质匹配以最优化自干粉吸入器中的分散。
本发明的其他实施方案包括以下实施方案， 其中 ： 1)SAE-CD 组合物是式 1 化合 物或者其混合物 ； 2) 含有所述 SAE-CD 组合物的制剂进一步包含抗氧化剂、 酸化剂、 碱化 剂、 缓冲剂、 溶解度增强剂、 渗透增强剂、 电解质、 芳香剂、 葡萄糖、 助流剂、 稳定剂、 膨胀剂 (bulking agent)、 防冻剂、 增塑剂、 调味剂、 增甜剂、 表面张力调节剂、 密度调节剂、 挥发性 调节剂、 或者其组合 ； 和 / 或 3) 所述 SAE-CD 是式 2 的化合物或者其混合物。
本发明的另一个方面提供改善的固体制剂， 所述改善包括所述制剂中包括其中所述 SAE-CD 通过流化床喷雾干燥法 ( 附聚或者造粒 ) 制备的本发明 SAE-CD 组合物， 或者拥 有本发明限定的物理性质的 SAE-CD 组合物。本发明的这些及其他方面将参考以下详细说 明、 实施例、 权利要求书以及附图加以说明。 附图说明 以下附图仅用于举例说明因此并非意欲限制本发明的范围。
图 1 所示为根据本发明制备的示例性批次的 SAE-CD 组合物的 SEM( 扫描电子显微 镜 ) 图片。所述 SAE-CD 颗粒是根据不同的后磺基烷基化方法制备。
图 2 所示为示例性流化床喷雾干燥器的总平面图 (layout)。
图 3 所示为另一个示例性流化床喷雾干燥器的总平面图。
图 4 所示为含有不同量的水分的本发明 SAE-CD 组合物的破碎强度和压缩力之间 的关系。
具体实施方式
所述 SAE-CD 组合物适用于特定的用途。 当用于那些用途时， 本发明的 SAE-CD 组合 物与早先已知的用于那些用途的 SAE-CD 组合物相比是有利的并且提供了改善的性能。通 过改变后处理条件 ( 磺基烷基化后步骤 ； 在所述磺基烷基化步骤之后发生的步骤 )， SAE-CD 的物理化学性质以及形态学性质能够被改变。例如， 可以通过改变干燥和分离条件获得不 同的 SAE-CD 组合物。 尽管本发明的 SAE-CD 组合物不需要碾磨 (attritting)， 但可以将其碾磨以提供 进一步改性的 SAE-CD 组合物。例如， 碾磨通过流化床喷雾干燥制备的 SAE-CD 组合物可以 得到具有不同的堆密度、 振实密度、 和 / 或粒径的 SAE-CD 组合物。本发明使用的术语碾磨 是指物理摩擦固体以降低它的粒径。 制药工业中使用的任何这种方法均适合于应用在本发 明方法中。 碾磨方法包括例如但不限于微粉化、 球磨、 喷射磨、 锤磨、 针磨 (pin milling)、 翻 转、 筛分、 以及臼和杵。低能量法和高能量法均能使用。
本发明提供 “SAE-CD 组合物” ， 其是指具有不同的物理性质的组合并且不含活性物 质或者药物学赋形剂的磺基烷基醚环糊精的组合物。关于 SAE-CD 组合物， 术语 “不含” 是 指不有意图地添加。因此， 所述 SAE-CD 组合物有可能包含内源于它的制造方法的赋形剂。 例如， 第一种 SAE-CD 组合物将具有第一种物理性质的组合， 即第一物理性质型 (profile)， 而第二种 SAE-CD 组合物将具有第二种物理性质的组合。通过不同的物理性质的组合， 第一 种 SAE-CD 组合物将更有利于一种特定的应用， 而第二种 SAE-CD 组合物将更有利于另一种 特定的应用。
本发明提供 SAE-CD 组合物， 其中所述 SAE-CD 是式 1 的化合物或者其组合 ：
式1
其中 ：
n 为 4、 5 or 6 ；
R1、 R2、 R3、 R 4、 R 5、 R6、 R7、 R8 以及 R9 分别独立地为 -O- 或 -O-(C2-C6 亚烷基 )-SO3- 基 团， 其中 R1 至 R9 中的至少之一独立地为 -O-(C2-C6 亚烷基 )-SO3- 基团， 优选其中 m 是 2 至 6、 优选为 2 至 4 的 -O-(CH2)mSO3 基团， ( 例如 -OCH2CH2CH2SO3 或者 -OCH2CH2CH2CH2SO3) ； 以及
S1、 S2、 S3、 S4、 S5、 S6、 S7、 S8 以及 S9 分别独立地为药物学可接受的阳离子， 其包括例 + + + + +2 +2 如H、 碱金属离子 ( 例如 Li 、 Na 、 K )、 碱土金属离子 ( 例如 Ca 、 Mg )、 铵离子和胺阳离子 如 (C1-C6)- 烷基胺、 哌啶、 吡嗪、 (C1-C6)- 链烷醇胺以及 (C4-C8)- 环烷醇胺阳离子。
适宜的制备 SAE-CD 原材料以用于制备本发明的 SAE-CD 组合物的方法公开于 Stella 等的美国专利 No.5,376,645、 No.5,874,418 和 No.5,134,127 ； Parmerter 等的美 国 专 利 No.3,426,011 ； Lammers 等 (Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)， 91(6)， 733-742) ； Staerke(1971)， 23(5)， 167-171) ； Qu 等 (J.Inclusion Phenom.Macro.Chem.， (2002)， 43， 213-221) ； Yoshinaga 的 美 国 专 利 No.5,241,059 ； Shah 的 美 国 专 利 No.6,153,746 ； Stella 等 的 PCT 国 际 公 开 No.WO 2005/042584 ； Adam 等 (J.Med.Chem.(2002)， 45， 1806-1816) ； Zhang 等 的 PCT 国 际 公 开 No.WO 01/40316 ； Tarver 等 的 (Bioorganic & MedicinalChemistry(2002) ， 10 ， 1819-1827) ； Ma(S.T.P.Pharma.Sciences(1999) ， 9(3)， 261-266) ； Jung 等 的 (J.Chromat.1996， 755， 81-88) ； 以 及 Luna 等 的 (Carbohydr. Res.1997， 299， 103-110)， 其公开全文并入此处作为参考。
所述 SAE-CD 原材料被包括在制备本发明的 SAE-CD 组合物所使用的流化床喷雾干 燥法所使用的液体进料中。
本发明的 SAE-CD 组合物还可以包括衍生化的环糊精 (SAE-CD) 与未衍生化的环糊 精的组合。例如， 可以制备包括占存在的总环糊精 0 至低于 50 重量％的量的未衍生化的环 糊精的 SAE-CD 组合物。所述 SAE-CD 组合物的示例性实施方案包括那些包括 0-5 重量％、 5-50 重量％、 低于 5％、 低于 10％、 低于 20％、 低于 30％、 低于 40％、 或者低于 50％未衍生化 的环糊精的 SAE-CD 组合物。
本发明使用的术语 “亚烷基” 与 “烷基” ( 例如在 -O-(C2-C6- 亚烷基 )SO3- 基团或 者在烷基胺中 ) 分别包括直链、 环状、 或者支链以及饱和或者不饱和 ( 即含有一个双键 ) 的 二价亚烷基基团或者一价烷基。本文中的术语 “烷醇” 同样地包括所述烷醇基团的直链、 环 状以及支链， 饱和以及不饱和烷基部分， 其中羟基可能位于所述烷基部分的任何位置。 术语 “环烷醇” 包括未被取代的或者被取代 ( 例如被甲基或者乙基 ) 的环状醇。
本发明的某些实施方案提供含有单一类型的具有式 (I) 中所示结构的环糊精衍
生物， 其中所述组合物总的说来包含每一环糊精分子平均至少 1 个直到 3n+6 个烷基磺酸部 分。 本发明还包括含有具有窄的或者宽的取代度范围以及高取代度或者低取代度的环糊精 衍生物的组合物。这些组合可以根据需要被优化以提供具有特定的性质的环糊精。
示例性的 SAE-CD 衍生物包括 SBE4-β-CD、 SBE7-β-CD、 SBE11-β-CD、 SBE7-γ-CD 和 SBE5-γ-CD， 其对应于其中 n 分别为 5、 5、 5、 6和6； m为4； 且分别存在平均 4、 7、 11、 7及 5 个磺基烷基醚取代基的通式 I 的 SAE-CD 衍生物。其他示例性的 SAE-CD 衍生物包括通式 SAEx-R-CD( 通式 2) 的那些化合物， 其中 SAE 是磺基甲基醚 (SME)、 磺基乙基醚 (SEE)、 磺基 丙基醚 (SPE)、 磺基丁基醚 (SBE)、 磺基戊基醚 (SPtE)、 或磺基己基醚 (SHE) ； 当 R( 母体环糊 精环结构 ) 是 α、 β、 或 γ 时 x( 平均或具体取代度 ) 分别为 1-18、 1-21、 1-24 ； 且 CD 是环 糊精。如本发明公开的或者如制药工业通常用于任何酸性基团的平衡离子， 所述 SAE 官能 团包括阳离子平衡离子。
由于 SAE-CD 是聚阴离子型环糊精， 其可以提供不同的盐形式。对于所述 SAE 官 能团的适当的平衡离子包括阳离子有机原子或者分子以及阳离子无机原子或者分子。所 述 SAE-CD 可以包括单一类型的平衡离子或者不同的平衡离子的混合。所述 SAE-CD 的性 质可以通过变更存在的平衡离子本身被改变。例如一种 SAE-CD 盐形式可以比另一种不 同的 SAE-CD 盐形式具有更高的静电电荷。已经发现钙盐形式为比钠盐形式更具负电性 (moreelectronegative)。同样地， 具有一种取代度的 SAE-CD 可以比另一种具有不同的取 代度的 SAE-CD 具有更高的静电电荷。
当所述 SAE-CD 组合物意欲用于肺内给药时， 中值粒径可以在约 0.1 至约 10 微米 或者约 0.5 至约 6.4 微米范围之内。如果需要所述颗粒抵达呼吸道的更低的区域， 即肺泡 以及末端支气管， 则中值粒径范围可以在约 0.5 至约 2.5 微米范围之内。如果需要所述颗 粒抵达上呼吸道， 则粒径大小范围可以在 2.5 微米和 10 微米之间。具有该中值粒径大小的 SAE-CD 组合物可以通过碾磨具有较大的中值粒径大小范围的 SAE-CD 组合物制备。
SAE-CD 组合物的粒径跨度 ( 定义为 ( 第 90 百分率的平均粒径 - 第 10 百分率的 平均粒径 )/ 第 50 百分率的平均粒径的比值 ) 也可以影响它的性能。具有宽的、 中等和窄 的粒度分布的 SAE-CD 可以用于本发明。大的跨度表明粒度分布宽， 小的跨度表明粒度分布 窄。特定的实施方案包括那些其中跨度在约 1.5 至 2.9、 1.1 至 1.9、 或者 1.4 至 1.7 范围之 内的实施方案。
由于颗粒以一定的粒度分布存在， 因此所述分布可以是单峰的 (monomodal)、 双峰 的或者多峰的， 优选为单峰分布。
所述 SAE-CD 组合物是含有附聚的和非附聚的颗粒的颗粒状组合物。附聚的颗粒 可以通过可以包括附聚和 / 或造粒的流化床喷雾干燥制备。术语附聚可以与造粒可互换地 使用， 是指其中组合物中分散的细粒与组合物中的其它颗粒融合以形成较粗糙的颗粒状组 合物从而降低细粒的量并增加所述组合物的总体平均粒径的过程。 所得到的颗粒的集合可 以被称作附聚物或者粒状物 (granulate)。本发明的 SAE-CD 组合物可通过 SEM 与根据其 它方法制备的其它 SAE-CD 组合物相区别。图 1 所示为通过流化床喷雾干燥制备的示例性 SAE-CD 组合物的 SEM。颗粒具有粗糙的表面结构并且包括大量的附聚的颗粒。
用于制备所述 SAE-CD 组合物的示例性方法包括流化床喷雾附聚或者流化床喷雾 造粒。图 2 所示为可用于制备本发明的 SAE-CD 组合物的示例性流化床喷雾干燥器系统。 该系统包括液体进料槽 (1)、 筒形流化床喷雾干燥单元 (2)、 旋风颗粒分离器 (3)、 后处理产 品 (finished-product) 收集容器 (4)、 气体过滤单元 (5)、 废品收集容器 (6)、 冷凝器 (7)、 以及流化床室 (8-10)。该系统可以如下操作。将含有 SAE-CD 原材料的含水液体进料从槽 (1) 经由管道 (M) 输送至干燥器 (2)， 以开始该方法。以相对热气流 (A) 逆流的方式将液体 进料雾化入干燥室中以形成初始的颗粒流化床。形成的细粒脱离干燥室并经由管道 (B) 导 至旋风分离器 (3)， 其将颗粒分级并将适当的大小的细粒经由管道 (C) 在与所述液体进料 邻接的位置以与所述液体进料并流的方式返回入干燥室的上部。 当额外的液体进料被雾化 入干燥室之时， 形成较大的颗粒和细粒， 并且所述较大的颗粒 ( 那些不被认为是 “细” 粒的 ) 在室 (8) 中形成流化床。当所述颗粒到达预定的平均粒径大小时， 将它们导至室 (9) 随后 导至室 (10)。各室均包括它自己的进气口并且包含颗粒流化床。室 (8) 的进气口是形成 干燥室 (8) 中颗粒流化床的主热气流 (A)。室 (9) 的气流 (N) 比气流 (A) 温度低， 而气流 (P) 温度甚至更低。当颗粒从室 (8) 向室 (9) 然后向室 (10) 移动之时被冷却。经后处理 的 SAE-CD 组合物从室 (10) 收集并经由管道 (F) 导至容器 (4)。存在于室 (9) 和 (10) 的细 粒被经由管道 (G) 导至旋风分离器 (3)。脱离旋风分离器的气体经由管道 (H) 被导入过滤 单元 (5) 中以收集任何否则也不会被旋风分离器再循环至干燥室的颗粒。将收集在过滤单 元的颗粒装入收集容器 (6) 中用于可能的再加工。气体脱离过滤单元并被导过所述冷凝器 (7)， 以从气体中除去水分。最终， 通过管道 (L) 和 / 或气流 (A、 N、 或者 P) 将气体排出或者 返回至干燥室中。
图 3 所示为可用于制备本发明的 SAE-CD 组合物的另一个示例性流化床喷雾干燥 器系统。该系统类似于图 2 的系统 ； 然而它不含室 (9-10)、 颗粒再循环管道 (G)、 以及冷凝 器 (7)。而且， 所述旋风分离器通过管道 (C) 随后通过管道 (C1) 和 / 或管道 (C2) 将细粒返 回至干燥室。当所述细粒通过管道 (C1) 被引入干燥室时， 它们是以与被雾化入干燥室的液 体进料流并流的方式引入。当所述细粒通过管道 (C2) 被引入干燥室时， 所述细微的颗粒是 以与被引入干燥室的气流 (A) 和 / 或进气口 (L) 相切或者垂直的方向被引入。注意该示例 性系统不将气体从过滤单元返回入干燥室 ； 然而它可以被改变为如此进行。
在这种流化床室中的多数颗粒通常没有到达雾化液体进料云的高度。然而， 在该 工艺过程期间形成的被再循环入干燥室中的微粒可以在与该液体进料雾化器相邻的位置 或者在雾化器和流化床之间的位置被引入。
在任一系统运行期间， 可以在该系统之内不同位置上调节气流的流动以改变床流 化、 干燥速率、 细粒分级、 和 / 或细粒进入干燥室之内的进料速率。流化床喷雾干燥法包括 ：
提供包含液体载体和任选的 SAE-CD 的液体进料 ( 溶液、 悬浮液或者浆料 ) ；
在干燥室中提供具有第一种平均粒径大小的 SAE-CD 颗粒的流化床， 其中用在第 一个方向流动的热气流形成该流化床 ；
在干燥室的流化床上雾化所述液体进料， 以形成包含具有较大的第二种平均粒径 大小的附聚颗粒的颗粒状 SAE-CD 组合物， 其中所述雾化是在第二个方向上实施并且大多 数的液体载体已经自所述颗粒状组合物中除去 ； 以及
收集颗粒状组合物以形成 SAE-CD 组合物。
所述方法的具体的实施方案包括那些其中 ： 1) 所述方法进一步包括将所述颗粒状组合物中的较小的颗粒部分再循环回干燥室 ； 2) 在与引入所述液体进料的点相邻的位 置将再循环的部分颗粒引入干燥室 ； 3) 在与将所述液体进料引入干燥室的方向相切或者 相垂直的方向将再循环的部分颗粒引入干燥室 ； 4) 在与干燥室的锥形筒 (cone) 相邻的位 置将再循环的部分颗粒引入干燥室 ； 5) 所述方法是以并流方式实施 ； 6) 所述方法是以逆流 方式实施 ； 7) 所述方法是以混流方式实施 ； 8) 所述颗粒状组合物包括低于 18 重量％的液 体载体 ； 9) 所述液体载体是含水的 ； 10) 所述液体进料包含 SAE-CD ； 11) 所述 SAE-CD 组合 物拥有如本发明记载的物理性质的组合 ； 以及 12) 流化床喷雾干燥器具有筒形的和 / 或圆 锥形的干燥室。
在并流流化床喷雾干燥法中， 雾化液体被送进干燥室的流向与用于形成颗粒流化 床的热空气的流向相同。雾化器可以是喷雾嘴或者旋转雾化器 ( 例如转盘 )。可以控制气 流使得主要存在层流或者紊流。
在逆流流化床喷雾干燥法中， 用于形成流化床的热空气以与雾化液体进料相反的 方法通过干燥室。
在混流流化床喷雾干燥法中， 颗粒以并流和逆流相两者通过干燥室。该方式要求 使用向上喷入进来的气流之内的雾化器或者将液滴对着完整的 (integrated) 流化床向下 喷雾的雾化器， 其中进气口出气口位于干燥室的顶部。额外的进气口将使气流向上流动以 流化颗粒床。 用于在干燥室中形成流化床的细粒或者较小颗粒可以例如通过喷雾干燥、 碾磨 (milling)、 研磨、 否则碾磨 (otherwise attritting)、 筛分、 或者其它的合适的方法分别制 备。否则， 可以通过如常规的喷雾干燥器般操作设备随后如流化床喷雾干燥器般操作设备 原位制备细粒。在一个实施方案中， 所述细粒或者较小的颗粒是通过由从干燥室中除去的 材料中分离那些颗粒并将所述细粒或者较小的颗粒再循环回干燥室中获得。 本发明包括其 中细粒被引入干燥室和 / 或是借助于所述雾化液体进料的干燥原位产生的方法。
本发明的方法可以以连续或者半连续的方式进行， 从而将含有 SAE-CD 原材料的 液体进料连续或者半连续地引入干燥室中并且从流化床中连续或者半连续地除去 SAE-CD 组合物。
用于所述液体进料的含水液体载体可以是溶液或者浆料， 其可以包含或者可以不 包含另一种材料， 例如磺基烷基化反应以及随后将反应环境碱化的副产品。本发明使用的 液体载体是任何用于药物科学以附聚或者粒化固体的水介质。
所述液体进料的 SAE-CD 干物质含量可以在从 0.1 至 80 重量％、 10 至 70 重量％、 30 至 70 重量％、 或者 40 至 60 重量％干物质的范围内。液体进料的某些实施方案包含 ： 1) 仅磺基烷基醚环糊精和水 ； 或者 2) 仅磺基烷基醚环糊精、 水以及用于制备所述磺基烷基醚 环糊精的合成过程中的副产品。 有时本发明将用于所述液体进料的磺基烷基醚环糊精称作 磺基烷基醚环糊精原材料。
在进入干燥室中之前可以将所述液体进料冷却或者加热。 可以利用温度控制所述 液体进料的粘度 ： 温度越高粘度越低。液体进料的温度可以为 0℃至 100℃， 或者环境温度 至 70℃。
用于传导颗粒遍及所述系统的气体通常是例如空气、 氦气或者氮气的气体。所述 系统可以包括充气单元以载入用于运转、 清洗以及补充的气体。
可以利用入口气体的温度控制颗粒的干燥速率、 生产率、 附聚的程度、 SAE-CD 组合 物的含水量和 / 或附聚的类型。温度可以在从约 100℃至约 300℃、 约 130℃至约 180℃、 约 150℃至约 170℃、 或者约 210℃至约 250℃的范围内。
所述 SAE-CD 组合物具有在约 3-7 毫米或者 4-6 毫米、 或者低于约 10 毫米或者低于 约 20 毫米范围内的重力流动最小孔径。术语 “重力流动最小孔径” 是指所述 SAE-CD 组合物 通过其将提供可接受的总体流动 (bulk flow) 的孔的最小直径。以下实施例进一步定义所 述术语。该参数根据实施例 5 的方法测定， 其中利用了 FLOWDEX(Hanson Research Corp.， Northridge， CA) 装置。本发明人成功地制备了具有比已经通过常规的喷雾干燥制备的显 著不同的最小孔径的 SAE-CD 组合物。
所述 SAE-CD 组合物具有低于 24％或为约 24％可压性或者低于 18％或为约 18％ 可压性或者低于 16％或为约 16％可压性的卡尔指数。就此应用的术语 “可压性” 是指在测 定振实密度期间颗粒状物质将经历的相对压缩率。卡尔指数是 SAE-CD 组合物可压性的尺 度。它基于所述材料的堆密度以及振实密度。以下已经根据实施例 8 测定卡尔指数。本发 明人成功地制备了具有比通过喷雾干燥、 冷冻干燥、 或者喷雾附聚制备的其它的 SAE-CD 组 合物显著不同的卡尔指数的喷雾附聚的 SAE-CD 组合物。 所述 SAE-CD 具有在约 1.25 至 1.35g/cm3 或者 1.1 至 1.5g/cm3 或者 1.29 至 1.32g/ cm3 范围内的真密度。以下已经根据实施例 8 测定了真密度。本发明的 SAE-CD 组合物具有 比通过喷雾干燥制备的 SAE-CD 组合物显著不同的真密度。
所述 SAE-CD 组合物具有在约 0.55 至 0.66g/cm3、 约 0.38 至少于约 0.55g/cm3、 或 3 者约 0.38 至约 0.66g/cm 的堆密度。根据本发明的喷雾附聚方法制备的 SAE-CD 组合物具 有比通过另一种喷雾干燥附聚方法制备的 SAE-CD 组合物更高的堆密度。
当根据 USP<616> 方法 1 测定时所述 SAE-CD 组合物具有约 0.66 至 0.75g/cm3、 或 3 3 约 0.49 至约 0.66g/cm 、 或者约 0.49 至约 0.75g/cm 的振实密度。根据本发明的喷雾附聚 方法制备的 SAE-CD 组合物具有比通过另一种喷雾干燥附聚方法制备的 SAE-CD 组合物更高 的振实密度。
由于固体 SAE-CD 组合物可以用于制造片剂、 尤其是压制片， 因此具有不同的含水 量的 SAE-CD 组合物决定了在不同的峰值压缩力下片剂的压缩破碎强度。实施例 7 的方法 用来测定该关系。将 SAE-CD 组合物性能与三种通常用于制造片剂制剂的赋形剂 Avicel PH-200、 乳糖以及 Dical 的性能相比 ( 图 4)。本发明的 SAE-CD 组合物是非常有利的， 因为 它的压缩性能可以通过改变它的含水量、 粒径和 / 或颗粒形状加以改善。
提供了 “照原样” (as is) 使用的本发明 SAE-CD 组合物 (SBE7-β-CD) 样品 (B3、 B4) 的片剂硬度或者片剂破碎强度对峰值压缩力 (Pmax) 的关系， 其中片剂硬度或者片剂破 碎强度的单位是千克力 (kP)， 峰值压缩力的单位是兆帕 (MPa)， “照原样” 是指照从流化床喷 雾干燥法获得的原样， 并用饱和硝酸镁平衡 (B3 Eq 和 B4 Eq)。 将那些样品的性能与商品直 接压片填充赋形剂 (bulk excipient) 相比， 例如微晶纤维素或 MCC(Avicel PH 200， FMC)、 乳糖一水合物 (SuperTab， The Lactose Co.， 新西兰 )、 磷酸氢钙二水合物 (Emcompress， Penwest Pharm Co.)。 对于用于该研究的工具， 100MPa 近似相当于 6kN 力。 通过 Computrac Model 2000XL(Arizona Instruments， Tempe， AZ) 经在 110 摄氏度干燥失重 (LOD) 测定， 本 发明 SAE-CD 组合物的所述 “照原样” 的含水量对于 B3 和 B4 分别是 2.77％和 2.36％。LOD
测定的平衡后的含水量对于 B3 Eq 和 B4 Eq 分别是 5.46％和 5.50％。
在较低水平的含水量下例如在约 2 至约 3 重量％范围内 ( 通过 LOD 在 104 ℃至 110℃下测定 )， 当利用在约 30 至约 275MPa( 兆帕 ) 范围内的 Pmax( 峰值压缩力 ) 压缩为片 剂时， 所述 SAE-CD 组合物具有在约 1 至约 20kP( 千克力 ) 范围内的压缩破碎强度。在较高 水平的含水量下例如在约 5 至约 6 重量％范围内 ( 通过 LOD 测定 )， 当使用在约 15-70MPa 范围内的 Pmax 压制为片剂时， 所述 SAE-CD 组合物具有在约 0.5 至约 11kP 范围内的压缩破 碎强度。所述 SAE-CD 组合物的平均粒径、 粒径大小分布、 和形态学可以容易地被改变以同 提供至所述领域的配方设计师的多种多样的微粉化的药物特征匹配。本发明的一个优点 是技术人员能够调节所述 SAE-CD 组合物的物理化学性质以匹配或者补足制剂或者制造工 艺、 药物性质或者赋形剂性质， 从而得到最佳的产品。
本发明的剂型可用于给药各种各样的活性物质。 活性物质通常包括对动物和人类 产生系统的或者局部性效果的生理学或者药理学活性物质。活性物质也包括杀虫剂、 除草 剂、 杀昆虫剂、 抗氧化剂、 植物生长促进剂 (instigator)、 灭菌剂、 催化剂、 化学试剂、 食品、 营养剂、 美容剂、 维生素、 矿物质、 营养增补剂、 不孕抑制剂、 生产力促进剂、 微生物、 调味剂、 增甜剂、 净化剂以及用于药物学、 兽医、 园艺、 家庭、 食品、 烹调、 农学、 美容、 工业、 清洁、 糕饼 制造和调味用途的其它的这种化合物。
所述活性物质可以分别独立地选自药物学活性物质例如抗生素、 抗组胺剂、 减 充血剂、 抗炎剂、 杀寄生虫剂、 抗病毒剂、 局部麻醉剂、 抗真菌剂、 抗细菌剂、 杀变形虫剂 (amoebicidal agent)、 杀滴虫剂 (trichomonocidalagent)、 止痛剂、 抗关节炎剂、 抗哮喘 剂、 抗凝血剂、 抗惊厥剂、 抗抑郁药、 抗糖尿病药、 抗肿瘤剂、 抗精神病剂、 安定药、 抗高血压 药、 催眠药、 镇静剂、 抗焦虑兴奋药 (anxiolytic energizer agent)、 抗帕金森病剂、 抗阿尔 茨海默病剂、 肌肉松弛药、 抗疟剂、 激素剂、 避孕药、 拟交感神经药、 降血糖药、 抗高甘油酯血 症剂、 抗血脂异常剂、 降胆固醇剂、 胆汁酸吸收抑制剂、 抗血脂药、 眼药、 电解剂、 诊断剂、 促 胃肠动力剂、 胃酸分泌抑制剂、 抗抗溃疡剂、 抗肠胃气胀剂、 抗失禁剂、 心血管药物、 皮质类 固醇、 B2 肾上腺素能受体激动剂、 多巴胺 D2 受体激动剂、 抗胆碱能药、 IL-5 抑制剂、 IL-5 反义调节剂、 乳酸米力农、 类胰蛋白酶抑制剂、 速激肽受体拮抗体、 白细胞三烯受体拮抗体、 5- 脂氧合酶抑制剂、 抗 -IgE 抗体蛋白酶抑制剂或者其组合。
根据本发明可以使用的其它的具体的活性物质包括 依西酸喷他脒 (pentamidine isethiouate)、 硫酸沙丁胺醇、 硫酸奥西那林、 氟尼缩松、 色甘酸钠、 色甘酸二钠、 酒石酸麦 角胺、 左旋沙丁胺醇 (levalbuterol)、 特布他林、 瑞普特罗、 沙丁胺醇、 沙美特罗、 福莫特 罗、 非诺特罗、 克仑特罗、 班布特罗、 妥洛特罗、 溴沙特罗、 肾上腺素、 异丙肾上腺素或者海索 那林、 抗胆碱能药例如 tiotropium、 ipratropium、 oxitropium 或者 glycopyrronium ； 白 细胞三烯拮抗剂例如安多司特、 伊拉司特、 普仑司特、 咪曲司特、 塞曲司特、 齐留通、 扎鲁司 特或者孟鲁司特 ； 磷酸二脂酶抑制剂例如非明司特或者吡拉米司特 ； paf 抑制剂例如阿帕 泛、 forapafant 或者 israpafant ； 钾通道开放剂例如阿米洛利或者呋塞米 ； 止痛药例如吗 啡、 芬太尼、 喷他佐辛、 丁丙诺啡、 哌替啶、 替利定、 美沙酮或者二醋吗啡 ； 效力剂 (potency agent) 例如西地那非、 前列地尔或者酚妥拉明 ； 肽或者蛋白质例如胰岛素、 促红细胞生成 因子、 促性腺激素或者加压素 ； 降钙素、 因子 ix、 粒细胞集落刺激因子、 粒细胞巨噬细胞集 群、 生长激素、 肝素、 肝素 ( 低分子量 )、 干扰素 α、 干扰素 β、 干扰素 γ、 白介素 -2、 促黄体素释放激素、 生长抑素类似物、 胰岛淀粉样多肽、 睫状神经营养因子、 生长激素释放因子、 胰 岛素样生长因子、 insulinotropin、 白介素 -1 受体拮抗体、 白介素 -3、 白介素 -4、 白介素 -6、 巨噬细胞集群刺激因子 (m-csf)、 神经生长因子、 甲状旁腺激素、 胸腺素 α1、 iib/iiia 抑制 剂、 α-1 抗胰蛋白酶、 抗 -rsv 抗体、 囊性纤维化跨膜调节剂 (cftr) 基因、 去氧核糖核酸酶 (dnase)、 增加灭菌剂 / 渗透性 (ards) 的蛋白质、 抗 -cmv 抗体、 白介素 -1 受体、 或者这些化 合物的药物学可接受的衍生物或者盐。
不应该将本发明所列出的活性物质 ( 药物 ) 认为是穷举的， 它们仅仅是本发明 范围内的许多实施方案的示例。可以用本发明的组合物给药许多其它的活性物质。适 当的药物选自本发明包括的药物列表以及 the U.S.F.D.A. 或者其它的相似的在加拿大 (Health Canada)、 墨 西 哥 (Mexico Department ofHealth)、 欧 洲 (European Medicines Agency(EMEA))、 南美 ( 特别是在阿根廷 (Administración Nacional de Medicamentos， Alimentos y TecnologíaMédica(ANMAT) 和 巴 西 (Ministério da Saúde))、 澳大利亚 (Department ofHealth and Ageing)、 非洲 ( 特别是在南非 (Department of Health) 和 津巴布韦 (Ministry of Health and and Child Welfare)， ) 或者亚洲 ( 特别是日本 (Ministry of Health， Labour and Welfare)、台 湾 (Executive Yuans Departmentof Health)、 以及中国 (Ministry of Health People’ s Republic of China)) 公认的管理机 构接受的其它适于向人类和动物给药的药物。 本发明的某些实施方案包括那些其中活性物 质是药理学或者生物学活性物质或者其中所述使用环境是哺乳动物的胃肠道的实施方案。
所述活性物质可以它的中性形式、 离子形式、 盐、 碱性形式、 酸性形式、 天然形式、 合成形式、 非对映体形式、 差向异构体形式、 异构体形式、 纯对映异构体形式、 外消旋形式、 溶剂化物、 水合物、 无水物、 螯合物、 衍生物、 类似物、 酯化形式、 非酯化形式或者其他通常的 形式存在。无论何时本发明列举了一种活性物质， 则所有这种可用的形式都包括在内。
包含在本发明制剂中的活性物质可以它的药物学可接受的盐或者非盐 (salt-free) 形式存在。本发明所用的术语 “药物学可接受的盐” 是指其中活性物质通过 与需要的酸或者碱反应以形成离子结合对而被修饰的所公开的化合物的衍生物。药物学 可接受的盐的实例包括由非毒性无机或者有机酸形成的所述母体化合物的常规的非毒性 盐或者季铵盐。适当的非毒性盐包括那些由无机酸例如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磺酸、 氨磺酸、 磷酸、 硝酸以及为本领域普通技术人员所知的其他无机酸衍生的非毒性盐。所述盐可由有 机酸例如氨基酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 乙醇酸、 硬脂酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 抗坏 血酸、 扑酸、 马来酸、 羟基马来酸、 苯基乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 磺胺酸、 2- 乙酰氧基苯 甲酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 草酸、 依西酸 (isethionic)、 以及为本领域普通技 术人员所知的其他的有机酸制备。本发明的药物学可接受的盐可以从包含碱性或者酸性 部分的母体活性物质通过常规的化学方法合成。其他合适的盐的列表参见 Remington′ s Pharmaceutical Sciences， 17th.ed.， MackPublishing Company， 伊斯顿， PA， 1985， 其相关 的公开并入此处作为参考。
本发明使用的短语 “药物学可接受的” 是指那些化合物、 材料、 组合物、 和 / 或剂型 在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、 刺激、 变态反 应、 或者其它的问题或者并发症， 并具有合理的利益 / 风险比。
本发明所用的术语 “患者” 或者 “对象” 是指恒温动物例如哺乳动物如猫、 狗、 小鼠、豚鼠、 马、 牛、 羊和人。
本发明的制剂可以包含以有效量存在的活性物质。术语 “有效量” 是指当给药至 对象时足够得到需要或者希望的反应的活性物质的量、 或者换言之足够引起明显的生物学 反应的量。
本发明的制剂可用于传递一种或多种不同的活性物质。 特定的活性物质的组合可 以通过本发明制剂提供。某些活性物质的组合包括 ： 1) 第一个治疗类别的第一种药物和相 同治疗类别的不同的第二种药物 ； 2) 第一个治疗类别的第一种药物和不同的治疗类别的 不同的第二种药物 ； 3) 具有第一种生物活性类型的第一种药物和具有几乎相同的生物活 性的不同的第二种药物 ； 4) 具有第一种生物活性类型的第一种药物和具有不同的第二种 生物活性类型的不同的第二种药物 ； 本发明记载了示例性的活性物质的组合。
当使用活性物质的组合时， 一种或者两种活性物质都可以亚治疗量存在。本发明 使用的 “亚治疗量” 是指在给药第一种药物而不给药所述组合的第二种药物的患者中， 第一 种药物的量提供低于正常的治疗学反应。换言之， 第一种和第二种药物可以共同提供与单 独给药各药物而不给药另一种药物相比提高的、 改善的、 加合的或者协同的治疗学利益。
在制备之后， 所述 SAE-CD 组合物可以被包括在任何已知的药物学制剂或者剂型 中。本发明的组合物和制剂适于通过任何制药工业使用的方式给药至对象。示例性的给药 方式包括但不限于支气管内 ( 肺内、 气管内、 肺泡内 )、 口服、 经口、 眼部、 眼科、 耳部、 舌下、 口腔、 透皮、 透粘膜、 直肠、 阴道、 子宫、 尿道、 鞘内、 鼻部、 胃肠外、 腹膜内、 肌内、 和皮下给药。
剂型可以是包含尤其是一定量的活性成分和所述 SAE-CD 组合物的单剂量或者多 剂量形式， 所述的量使得单次治疗给药通常需要一个或者多个预定单位的所述剂型。就多 剂量形式而言， 例如带刻痕的片剂， 所述预定单元将为所述多剂量形式的一定的分数例如 一半或者四分之一。 应当理解用于任何患者的特定的剂量水平将取决于各种因素包括所治 疗的适应症、 使用的活性物质、 活性物质的活性、 适应症的严重性、 患者健康、 年龄、 性别、 重 量、 饮食、 以及药理学反应、 所使用的特定的剂型以及其它的这种因素。
所述 SAE-CD 组合物在制备之后可用于制备其中所述 SAE-CD 组合物与或者不与活 性物质复合的制剂。 “复合” 是指 “成为与…的包合物或者包合配合物的一部分” ， 即复合的 活性物质是与环糊精衍生物的包合物或者包合配合物的一部分。
活性物质 /CD 复合物通常表示环糊精衍生物和活性物质的包合物或者包合配合 物。存在于所述分子复合物中的活性物质 ： CD 的比可以不等， 并且以摩尔计可以在约 10 至 约 0.1 范围之内。 因此所述 CD 将通常但是不必过剩于所述活性物质存在。 过剩的量将取决 于所述活性物质的固有溶解度、 所述活性物质预期的剂量、 以及所使用的特定的药物 ( 活 性物质 ) 与特定的 CD 衍生物之间包合配合的结合常数。应该注意所述环糊精衍生物可以 未复合的形式， 因此以实质上超过活性物质存在量的量存在。衍生化的环糊精与活性物质 的重量比或者摩尔比可以超过 100、 1000 以至更多。
在某些条件之下， 所述 SAE-CD 组合物可以与带正电荷的酸可电离的化合物形成 离子键。 因此化合物有可能通过与所述衍生化环糊精的包合配合物并与所述衍生化环糊精 非共价而是离子地结合而被复合。
即使 SAE-CD 组合物可以是制剂中唯一的载体或者赋形剂， 但也可向所述制剂添 加其它的载体以进一步改善其性能。所述 SAE-CD 组合物可以被包括在任何需要衍生化环糊精的制剂中。包括在制剂 中的活性物质可以按照迅速、 立即、 脉冲、 定时、 靶向、 延迟和 / 或延长释放制剂传递。
“立即释放” 是指一旦释放开始活性物质在若干秒至不高于约 30 分钟期间内释放 至环境中， 并且在给药后不高于约 2 分钟之内开始释放。立即释放不显示药物释放的显著 延迟。
“迅速释放” 是指一旦释放开始活性物质在 1-59 分钟或者 0.1 分钟至三小时期间 内释放至环境中， 并且释放可以在给药后几分钟之内或者给药后延迟期 ( 时滞 ) 期满后开 始。
含有 SAE-CD 组合物的延长释放制剂将以延长的方式释放药物。这种传递使用的 机制可以包括 pH 依赖性或者非 pH 依赖性的活性物质释放 ； 受控的扩散或者溶解 ； 伪零级 ( 近似的零级释放 )、 零级、 伪一级 ( 近似的释放 )、 或者一级释放 ； 或者迅速、 缓慢、 延迟、 定 时或者持续释放或者其他控释。活性物质的释放曲线还可以是 S 形， 其中所述释放曲线包 括活性物质的初始的缓慢的释放速率， 继之以中间较快的释放速率以及最后的缓慢的释放 速率。本发明使用的术语 “延长释放” 曲线采用药学领域中公认的定义。延长释放剂型将 在延长的时段内基本上以恒定速率释放药物或者将在延长的时段内递增地释放基本上恒 定量的药物。 如这些术语在药学科学中的应用， 关于药物释放的术语 “延长释放” (extended release) 包括术语 “控释” 、 “延长的释放” (prolonged release)、 “持续释放” 、 或者 “缓慢 释放” 。控释可以在给药后几分钟之内开始， 或者在给药后延迟期 ( 时滞 ) 期满后开始。延 长释放可以在给药后几分钟之内开始， 或者在给药后延迟期 ( 时滞 ) 期满后开始。
“控释” 是指在约八小时直到约 12 小时、 16 小时、 18 小时、 20 小时、 一天、 或者超过 一天的期间内释放活性物质至环境。 “持续释放” 是指延长释放活性物质以保持给药所述装 置的对象的血液或者靶组织中的恒定的药物水平。控释可以在给药后几分钟之内开始， 或 者在给药后延迟期 ( 时滞 ) 期满后开始。
定时释放剂型是从初始暴露于使用环境的时候测量在预定的时段后开始释放药 物的剂型。
缓慢释放剂型是提供缓慢的药物释放速率从而例如在 3 小时、 6 小时、 12 小时、 18 小时、 一天、 2 天或者更多天、 一周、 或者 2 周或者更多周的期间内缓慢地并近似连续地释放 药物的剂型。
靶向释放剂型通常是指设计成能将药物传递至对象胃肠道的特定的部分的口服 剂型。 示例性的靶向剂型是将药物传递入对象中间至较低的肠道而不是胃或者口腔的肠道 剂型。其它的靶向剂型可以传递至其它部分的胃肠道例如胃、 空肠、 回肠、 十二指肠、 盲肠、 大肠、 小肠、 结肠、 或者直肠。
脉冲释放剂型是提供与低浓度波谷交替的高浓度活性成分脉冲的剂型。 含有两个 峰的脉冲曲线可以记作 “双峰的 (bimodal)” 。
伪一级释放曲线是近似一级释放曲线的释放曲线。 一级释放曲线表征每单位时间 释放初始载药的恒定百分比的剂型的释放曲线。
伪零级释放曲线是近似零级释放曲线的释放曲线。 零级释放曲线表征每单位时间 释放恒定量药物的剂型的释放曲线。
可以按照本发明或者以下文献记载的步骤制备延长释放制剂 ： BiorelatedPolymers and Gels ： Controlled Release and Applications inBiomedical Engineering(ed.Teruo Okano ； 1998) ； Encyclopedia of ControlledDrug Delivery(ed. Edith Mathiowitz ； 1999) ； Future Strategies for DrugDelivery with Particulate Systems(ed.J.E.Diederichs ； 1998) ； ControlledRelease Series(ed.J.M.Anderson ； 1987) ； Controlled Drug Delivery Series(Ed.S.D.Bruck ； 1983) ； Controlled Release of Drugs Series(ed.M.Rosoff ； 1989) ； Controlled Release Technology ： Pharmaceutical Applications(ACS SymposiumSeries No.348)(eds.P.I.Lee and W.R.Good ； 1987) ； Extended Release DosageForms(ed.L.Krowczynski ； 1987) ； Handbook of Pharmaceutical ControlledRelease Technology(ed.D.L.Wise ； 2000) ； Intelligent Materials for ControlledRelease(ed.S.M.Dinh ； 1999) ； Multicomponent Transport in Polymer Systemsfor Controlled Release(Polymer Science and Engineering Monograph Series)(ed.A.Polishchuk ； 1997) ； Pharmaceutical Technology ： Controlled Drug Release(ed.M.Rubenstein ； 1987) ； Polymers for Controlled Drug Delivery(ed. P.J.Tarcha ； 1991) ； Tailored Polymeric Materials for Controlled Delivery Systems(ACS Symposium Series No.709)(ed.I.McCulloch ； 1998) ； OralColon-Specific Drug Delivery(ed.D.R.Friend， 1992) ； 以及其他本领域普通技术人员所知的文献， 它们的 全部公开并入此处作为参考。
延长释放层可以是包含药物以及一种或多种调节释放速率的赋形剂及其他任选 的赋形剂的受基质扩散、 溶蚀、 溶解、 或者崩解控制的组合物。
“延迟释放” 是指药物从各含药层的初始释放发生在近似延迟 ( 或者滞后 ) 期期满 后。 例如， 如果药物从延长释放层的释放被推迟二小时， 则在向对象给药所述多层片剂大约 二小时后药物开始从所述层释放。通常， 延迟释放与其中药物在给药后不高于几分钟后开 始释放的立即释放相反。因此， 药物从特定的层释放的曲线可以是延迟 - 延长释放或者延 迟 - 迅速释放。 “延迟 - 延长” 释放曲线是其中药物的延长释放在起始延迟时期期满后开始 的释放曲线。 “延迟 - 迅速” 释放曲线是其中药物的迅速释放在起始延迟时期期满后开始的 释放曲线。
虽然并非必要， 但本发明的制剂可以包括抗氧化剂、 酸化剂、 碱化剂、 缓冲剂、 溶解 度增强剂、 渗透增强剂、 电解质、 芳香剂、 葡萄糖、 助流剂、 稳定剂、 膨胀剂、 防冻剂、 增塑剂、 调味剂、 增甜剂、 表面张力调节剂、 密度调节剂、 挥发性调节剂、 亲水性聚合物、 其它的本领 域普通技术人员所知的用于药物制剂的赋形剂、 或者其组合。 在各种情况下， 这些材料可以 被独立地包括在所述含有活性物质的颗粒或者所述载体颗粒中。例如， 所述载体可以包括 一种或多种这些材料并且所述含有活性物质的颗粒也可以包括一种或多种这些材料。
本发明使用的术语 “助流剂” 意图是指用于促进干粉流动性的物质。 这种化合物包 括例如并且不限于硬脂酸镁、 十二烷基磺酸钠、 胶态硅石、 玉米淀粉、 滑石、 硅酸钙、 硅酸镁、 胶体硅、 硅水凝胶及其他为本领域普通技术人员所知的材料。
本发明使用的术语 “抗氧化剂” 意图是指抑制氧化并因此用于阻止制剂被氧化过 程破坏的物质。 这种化合物包括例如并且不限于丙酮、 焦亚硫酸钾、 、 抗坏血酸、 抗坏血酰棕 榈酸酯、 枸橼酸、 丁羟茴醚、 丁羟甲苯、 次磷酸、 单硫代甘油、 没食子酸丙酯、 抗坏血酸钠、 枸 橼酸钠、 硫化钠、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 甲醛合次硫酸氢钠、 巯基乙酸、 EDTA、 pentetate、 和焦亚硫酸钠及其他为本领域普通技术人员所知的。
本发明使用的术语 “碱化剂” 意图是指用于当本发明的干粉暴露于水时提供碱性 介质的化合物。 这种化合物包括例如并且不限于氨溶液、 碳酸铵、 二乙醇胺、 单乙醇胺、 氢氧 化钾、 硼酸钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 三乙醇胺、 二乙醇胺、 有机胺碱、 碱性氨基酸和 三乙醇胺及其他为本领域普通技术人员所知的。
本发明使用的术语 “酸化剂” 意图是指用于当本发明的干粉暴露于水时提供酸性 介质的化合物。这种化合物包括例如并且不限于醋酸、 酸性氨基酸、 枸橼酸、 富马酸及其他 α 羟酸、 盐酸、 抗坏血酸、 磷酸、 硫酸、 酒石酸和硝酸及其他为本领域普通技术人员所知的。
本发明使用的术语 “缓冲剂” 意图是指用于在暴露于不同 pH 的介质时抵抗 pH 变 化的化合物。缓冲剂用于本发明组合物以调节 pH 至约 2 和约 8、 约 3 至约 7、 或者约 4 至 约 5 之间的范围。通过控制干粉的 pH， 可以最小化对呼吸道的刺激。这种化合物包括例如 并且不限于醋酸、 乙酸钠、 己二酸、 苯甲酸、 苯甲酸钠、 硼酸、 硼酸钠、 枸橼酸甘氨酸、 马来酸、 磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠、 HEPES、 乳酸、 酒石酸、 偏磷酸钾、 磷酸钾、 一碱价的乙酸钠、 碳酸氢 钠、 tris、 酒石酸钠和枸橼酸钠无水和二水合物及其他为本领域普通技术人员所知的。其 它的缓冲剂包括枸橼酸 / 磷酸盐混合物、 醋酸盐、 巴比妥、 硼酸盐、 Britton-Robinson、 二甲 胂基盐、 柠檬酸盐、 可力丁、 甲酸盐、 马来酸盐、 Mcllvaine、 磷酸盐、 Prideaux-Ward、 琥珀酸 盐、 柠檬酸盐 - 磷酸盐 - 硼酸盐 (Teorell-Stanhagen)、 佛罗那醋酸盐、 MES(2-(N- 吗啉代 ) 乙磺酸 )、 BIS-TRIS( 双 (2- 羟基乙基 ) 亚氨基 - 三 ( 羟基甲基 ) 甲烷 )、 ADA(N-(2- 乙酰 氨基 )-2- 亚氨基二乙酸 )、 ACES(N-( 氨甲酰基甲基 )-2- 氨基乙磺酸 )、 PIPES( 哌嗪 -N， N′ - 双 (2- 乙磺酸 ))、 MOPSO(3-(N- 吗啉代 )-2- 羟基丙磺酸 )、 BIS-TRIS 丙烷 (1， 3- 双 ( 三 ( 羟基甲基 ) 甲基氨基 ) 丙烷 )、 BES(N， N- 双 (2- 羟基乙基 )-2- 氨基乙磺酸 )、 MOPS(3-(N- 吗 啉 代 ) 丙 磺 酸 )、 TES(N- 三 ( 羟 基 甲 基 ) 甲 基 -2- 氨 基 乙 磺 酸 )、 HEPES(N-(2- 羟 基 乙 基 ) 哌嗪 -N′ -(2- 乙磺酸 )、 DIPSO(3-(N， N- 双 (2- 羟基乙基 ) 氨基 )-2- 羟基丙磺酸 )、 MOBS(4-(N- 吗啉代 )- 丁磺酸 )、 TAPSO(3-(N- 三 ( 羟基甲基 ) 甲基氨基 )-2- 羟基丙磺酸 )、 TM TRIZMA ( 三 ( 羟基甲基氨基甲烷 )、 HEPPSO(N-(2- 羟基乙基 ) 哌嗪 -N′ -(2- 羟基丙磺酸 )、 POPSO( 哌嗪 -N， N′ - 双 (2- 羟基丙磺酸 ))、 TEA( 三乙醇胺 )、 EPPS(N-(2- 羟基乙基 ) 哌 嗪 -N′ -(3- 丙磺酸 )、 TRICINE(N- 三 ( 羟基甲基 )- 甲基氨基乙酸 )、 GLY-GLY( 甘氨酰甘氨 酸 )、 BICINE(N， N- 双 (2- 羟基乙基 ) 氨基乙酸 )、 HEPBS(N-(2- 羟基乙基 ) 哌嗪 -N′ -(4- 丁 磺酸 ))、 TAPS(N- 三 ( 羟基甲基 ) 甲基 -3- 氨基丙磺酸 )、 AMPD(2- 氨基 -2- 甲基 -1， 3- 丙 二醇 )、 和 / 或本领域技术人员所知的其他缓冲剂。
复合增强剂是增强活性物质与衍生化环糊精的复合的化合物。 当复合增强剂存在 时， 需要的衍生化环糊精对活性物质的比例可能需要改变从而需要更少的衍生化环糊精。 适当的复合增强剂包括一种或多种药理学惰性的水溶性聚合物、 羟基酸、 及其他通常用于 液体制剂以增强特定的物质与环糊精的复合的有机化合物。 适当的水溶性聚合物包括水溶 性天然聚合物、 水溶性半合成聚合物 ( 例如水溶性纤维素衍生物 ) 和水溶性合成聚合物。 天 然聚合物包括多糖例如菊粉、 果胶、 藻酸衍生物和琼脂， 以及多肽例如酪蛋白和明胶。半合 成聚合物包括纤维素衍生物例如甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素， 它们的混合醚 例如羟丙基甲基纤维素及其他混合醚例如羟乙基乙基纤维素、 羟丙基乙基纤维素、 羟丙基 甲基纤维素酞酸酯以及羧甲基纤维素和它的盐尤其是羧甲基纤维素钠。 合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物 ( 聚乙二醇 ) 以及聚乙烯衍生物 ( 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮以及聚苯乙烯 磺酸盐 ) 以及各种丙烯酸共聚物 ( 例如卡波姆 )。适当的羟基酸包括例如并且不限于枸橼 酸、 苹果酸、 乳酸、 以及酒石酸及其他为本领域普通技术人员所知的。
本发明使用的术语 “防腐剂” 意图是指用于阻止微生物生长的化合物。这种化合 物包括例如并且不限于苯扎氯铵、 苄索氯铵、 苯甲酸、 苯甲醇、 西吡氯铵、 三氯叔丁醇、 苯酚、 苯乙醇硝酸苯汞、 醋酸苯汞、 硫柳汞、 间甲酚、 肉豆蔻基 γ 氯化甲基吡啶鎓、 苯甲酸钾、 山梨 酸钾、 苯甲酸钠、 丙酸钠、 山梨酸、 麝香草酚、 以及对羟基苯甲酸甲基、 乙基、 丙基或者丁基酯 及其他为本领域普通技术人员所知的。
本发明使用的术语 “着色剂” 意图是指赋予药物制剂颜色的化合物。 这种化合物包 括例如并且不限于 FD&C 红 No.3、 FD&C 红 No.20、 FD&C 黄 No.6、 FD&C 蓝 No.2、 D&C 绿 No.5、 D&C 橙 No.5、 D&C 红 No.8、 卡拉梅尔、 以及氧化铁 ( 黑、 红、 黄 )， 其它的 F.D.&C. 染料和天然 的着色剂例如葡萄皮提取物、 甜菜红粉末、 β- 叶红素、 胭脂红、 洋红色、 姜黄、 灯笼椒红、 其 组合及其他为本领域普通技术人员所知的这种材料。
本发明使用的术语 “张力调节剂” 意图是指可用于调节液体制剂的张力的化合物。 适当的张力调节剂包括甘油、 乳糖、 甘露醇、 葡萄糖、 氯化钠、 硫酸钠、 山梨醇、 海藻糖及其他 为本领域普通技术人员所知的张力调节剂。
本发明使用的术语 “消 泡 剂”意 图 是 指 阻 止 或 者 减 少 在 填 充 组 合 物 (fillcomposition) 表面上形成的泡沫的量的化合物。适当的消泡剂包括例如并且不限于 二甲硅油、 西甲硅油、 octoxynol 及其他为本领域普通技术人员所知的消泡剂。
亲 水 性 聚 合 物 可 用 于 改 善 含 有 环 糊 精 的 制 剂 的 性 能。Loftsson(U.S. 专 利 No.5,324,718 和 No.5,472,954) 公 开 了 许 多 适 于 与 环 糊 精 ( 未 衍 生 化 的 或 者 衍 生 化 的 ) 联合应用以增强所述环糊精的性能和 / 或性质的聚合物。适当的聚合物公开与 Pharmazie(2001)， 56(9)， 746-747 ； International Journal ofPharmaceutics(2001)， 212(1) ， 29-40 ； Cyclodextrin ： From Basic Research toMarket ，International Cyclodextrin Symposium， 10th， Ann Arbor， MI， 美 国， 5 月 21-24 日， 2000(2000)， 10-15(Wacker Biochem Corp. ： Adrian， Mich.) ； PCT 国 际 公 开 No.WO 9942111 ； Pharmazie ， 53(11) ， 733-740(1998) ； Pharm.Technol.Eur. ， 9(5) ， 26-34(1997) ； J.Pharm.Sci.85(10)， 1017-1025(1996) ； 欧 洲 专 利 申 请 EP0579435 ； Proceedings of the International Symposium onCyclodextrins， 9th， Santiago de Comostela， 西 班 牙， 5 月 31 日 -6 月 3 日， 1998(1999)， 261-264( 编 辑 ： Labandeira， J.J.Torres ； Vila-Jato ，J.L.KluwerAcademic Publishers ，Dordrecht ，Neth) ； S.T.P.Pharma Sciences(1999)， 9(3)， 237-242 ； ACS Symposium Series(1999)， 737(Polysaccharide Applications) ， 24-45 ； Pharmaceutical Research(1998) ， 15(11) ， 1696-1701 ； Drug Developmentand Industrial Pharmacy(1998)， 24(4)， 365-370 ； International Journal ofPharmaceutics(1998)， 163(1-2)， 115-121 ； Book of Abstracts， 216th ACSNational Meeting， 波 士 顿， 8 月 23-27 日 (1998)， CELL-016， AmericanChemical Society ； Journal of Controlled Release， (1997)， 44/1(95-99) ； Pharm.Res.(1997)14(11)， S203 ； Investigative Ophthalmology & Visual Science， (1996)， 37(6)， 1199-1203 ； Proceedings of the International Symposium onControlled Release of BioactiveMaterials(1996)， 23rd， 453-454 ； DrugDevelopment and Industrial Pharmacy(1996)， 22(5)， 401-405 ； Proceedings ofthe International Symposium on Cyclodextrins， 8th， 布达佩斯， Mar.31-Apr.2， (1996)， 373-376.( 编辑 ： Szejtli， J. ； Szente， L.Kluwer ： Dordrecht ，Neth.) ； Pharmaceutical Sciences(1996) ， 2(6) ， 277-279 ； European Journal ofPharmaceutical Sciences ， (1996)4(SUPPL.) ， S144 ； Third European Congress ofPharmaceutical Sciences Edinburgh， Scotland， UK 九 月 15-17 日， 1996 ； Pharmazie， (1996)， 51(1)， 39-42 ； Eur.J.Pharm.Sci.(1996)， 4(Suppl.)， S143 ； U.S. 专 利 No.5,472,954 和 No.5,324,718 ； International Journal ofPharmaceutics( 荷 兰 )， (Dec.29， 1995)126， 73-78 ； Abstracts of Papers of theAmerican Chemical Society， (02 APR 1995)209(1)， 33-CELL ； EuropeanJournal of Pharmaceutical Sciences， (1994)2， 297-301 ； PharmaceuticalResearch( 纽约 )， (1994)11(10)， S225 ； International Journal of Pharmaceutics( 荷 兰 )， (Apr 11， 1994)104， 181-184 ； 以 及 International Journal ofPharmaceutics(1994)， 110(2)， 169-77， 将它们的全部公开并入此处作为参考。
其 他 适 宜 的 聚 合 物 为 药 物 制 剂 领 域 常 用 的 公 知 的 赋 形 剂， 例如记载于 Remington′ s Pharmaceutical Sciences， 18th Edition， Alfonso R.Gennaro(editor)， Mack Publishing Company， 伊 斯 顿， PA， 1990， pp.291-294 ； AlfredMartin， James Swarbrick 和 Arthur Commarata， Physical Pharmacy.PhysicalChemical Principles in Pharmaceutical Sciences， 3rd edition(Lea & Febinger， 费城， PA， 1983， pp.592-638) ； A.T.Florence 和 D.Altwood， (PhysicochemicalPrinciples of Pharmacy， 2nd Edition， MacMillan Press， 伦敦， 1988， pp.281-334。此处引用的文献全文并入此处作为参考。其它 适当的聚合物包括水溶性天然聚合物、 水溶性半合成聚合物 ( 例如水溶性纤维素衍生物 ) 和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖例如菊粉、 果胶、 藻酸衍生物 ( 例如海藻酸钠 ) 和琼脂， 以及多肽例如酪蛋白和明胶。 半合成聚合物包括纤维素衍生物例如甲基纤维素、 羟 乙基纤维素、 羟丙基纤维素， 它们的混合醚例如羟丙基甲基纤维素及其他混合醚例如羟乙 基乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯以及羧甲基纤维素和它的盐 尤其是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物 ( 聚乙二醇 ) 以及聚乙烯衍生 物 ( 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮以及聚苯乙烯磺酸盐 ) 以及各种丙烯酸共聚物 ( 例如卡波 姆 )。这里未提及的满足水溶性、 药物学可接受性和药理学惰性标准的其它天然、 半合成和 合成聚合物同样地被认为在本发明范围之内。
溶解度增强剂可以被加到本发明制剂中。 溶解度增强剂是增强活性物质在含水或 者湿润的环境例如呼吸道内衬的溶解度的化合物。 适当的溶解度增强剂包括一种或多种有 机溶剂、 清洁剂、 肥皂、 表面活性剂、 及其他通常用于胃肠外制剂以增强特定的物质溶解度 的有机化合物。适当的有机溶剂包括例如乙醇、 甘油、 聚 ( 乙二醇 )、 丙二醇、 聚 ( 丙二醇 )、 泊洛沙姆、 及其他为本领域普通技术人员所知的有机溶剂。
本发明使用的术语 “防冻剂” 意图是指用于保护活性物质免于在冷冻干燥期间物 理降解或者化学降解的化合物。这种化合物包括例如并且不限于二甲亚砜、 甘油、 海藻糖、 丙二醇、 聚乙二醇、 及其他为本领域普通技术人员所知的化合物。
增塑剂也可以被包括本发明制剂中以改变其性质和特征。本发明使用的术语 “增 塑剂” 包括所有能增塑或者软化用于本发明的聚合物或者粘合剂的化合物。增塑剂将能降低所述聚合物或者粘合剂的熔化温度或者玻璃态转化温度 ( 软化点温度 )。例如低分子量 PEG 的增塑剂通常使包含它们的聚合物的平均分子量变宽从而降低其玻璃态转化温度或者 软化点。增塑剂还通常降低聚合物的粘度。增塑剂有可能将赋予本发明的渗透装置某些特 别有利的物理性质。
可用于本发明的增塑剂可以包括例如并且不限于低分子量聚合物、 低聚物、 共聚 物、 油、 小的有机分子、 具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、 酯型增塑剂、 二醇醚、 聚 ( 丙二 醇 )、 多嵌段共聚物、 单嵌段共聚物、 低分子量聚 ( 乙二醇 ) 柠檬酸酯型增塑剂、 三醋汀、 丙二 醇和甘油。这种增塑剂还可以包括乙二醇、 1， 2- 丁二醇、 2， 3- 丁二醇、 苯代乙二醇、 二甘醇、 三甘醇、 四甘醇及其他聚 ( 乙二醇 ) 化合物、 单丙二醇单异丙基醚、 丙二醇单乙基醚、 乙二醇 单乙醚、 二甘醇单乙醚、 乳酸山梨醇、 乳酸乙酯、 乳酸丁酯、 乙醇酸乙酯、 癸二酸二丁酯、 乙酰 柠檬酸三丁酯、 柠檬酸三乙酯、 乙酰柠檬酸三乙酯、 柠檬酸三丁酯和甘醇酸烯丙酯。所有这 种增塑剂均是可从例如 Aldrich 或者 Sigma Chemical Co. 商购获得的。 还预期并且在本发 明范围内的是增塑剂的组合可以用于本发明的制剂。PEG 基增塑剂可商购获得或者可以通 过各种方法制备， 所述方法例如公开于 Poly(ethylene glycol)Chemistry ： Biotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris， Ed. ； Plenum Press， NY)， 其公开并入此处作 为参考。
本发明使用的术语 “调味剂” 意图是指用于赋予药物制剂令人愉快的气味并且常 常是香味的化合物。示例性的调味剂或者香料包括合成调味油和调味香料和 / 或天然油， 植物、 叶片、 花、 果实等等的提取物、 以及其组合。这些可能还包括肉桂油、 冬青油、 薄荷油、 丁香油、 月桂油、 茴香油、 桉树、 麝香草油、 雪松叶油、 内豆蔻油、 鼠尾草油、 苦杏仁油以及桂 皮油。其它可用的调味剂包括香草， 包括柠檬、 橙、 葡萄、 酸橙以及葡萄柚的柑桔油， 以及包 括苹果、 梨、 桃子、 草莓、 树莓、 樱桃、 李子、 菠萝、 杏等等的水果香精。 已经被认为是特别有用 的调味剂包括可商购的橙、 葡萄、 樱桃以及泡泡糖调味剂以及其混合物。 调味剂的量可能取 决于许多因素， 包括所希望的感观效果。调味剂将以本领域普通技术人员所希望的任意的 量存在。特别地， 调味剂是葡萄和樱桃调味剂以及柠檬调味剂例如橙。
本发明使用的术语 “增甜剂” 意图是指用于赋予制剂甜味的化合物。这种化合物 包括例如并且不限于阿司帕坦、 葡萄糖、 甘油、 甘露醇、 糖精钠、 山梨醇、 果糖、 高果糖玉米糖 浆、 麦芽糖糊精、 三氯半乳蔗糖、 蔗糖、 其它为本领域普通技术人员所知的材料、 以及其组 合。
本发明使用的渗透增强剂是提高活性物质通过组织渗透的物质或者物质的组合。 可以被包括在本发明制剂中的渗透增强剂包括例如并且不限于钙螯合剂例如 EDTA、 甲基 化 P- 环糊精、 以及多元羧酸 ； 表面活性剂例如月桂基硫酸钠、 十二烷基硫酸钠、 肉碱、 肉碱 酯、 以及吐温 ； 胆汁盐例如牛磺胆酸钠 ； 脂肪酸例如油酸和亚油酸 ； 以及非表面活性剂例如 TM AZONE 和二烃基亚砜 ； E-flux 抑制剂例如 AV 171(AyMax， Inc.， 南旧金山， CA)、 D-α- 生 育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯 (TPGS)、 和薄荷油 ； 壳聚糖和壳聚糖衍生物例如 N- 甲基壳聚 糖、 N- 三甲基壳聚糖、 单 -N- 羧甲基壳聚糖、 季铵化的壳聚糖衍生物 ； SNAC(N-(8-(2- 羟基苯 甲酰基 ) 氨基 ) 辛酸酯 ) 和 SNAD(N-(10-(2- 羟基苯甲酰基 ) 氨基 )- 癸酸酯 )(Emisphere Technologies， Inc.， 塔 利 顿， NY) ； N- 乙 酰 化 的 非 α 氨 基 酸 ； HEMISPHERE 牌 传 递 剂 (delivery agents) ； Gélucire 44/14 或者维生素 E TPGS ；25934P ； 其他本领102327617 A CN 102327622说明书22/29 页域普通技术人员所知的渗透增强剂 ； 以及其组合。
本发明使用的芳香剂是产生可察觉的香气、 香味或者气味的相对易挥发的物质或 者物质的组合。示例性芳香剂包括那些 FD&C 公认的。
“表面张力调节剂” 是能调节本发明组合物的表面性质的物质或者物质的组合。表 面张力调节剂可以包括表面活性剂、 清洁剂或者肥皂。 它可以被包括在所述载体颗粒、 所述 含有活性物质的颗粒或者两者中。
“密度调节剂” 是包括在本发明组合物中以增减其密度的物质或者物质的组合。 它可以被包括在所述载体颗粒、 所述含有活性物质的颗粒或者两者中。密度调节剂可用于 ( 按需要 ) 增减所述载体的密度以增强活性物质载体中的分散。 同样地， 密度调节剂可用于 ( 按需要 ) 分别减少或者增强所述含有活性物质的颗粒的密度。
“挥发性调节剂” 是添加以改变活性物质的挥发性的物质或者物质物质的组合。在 一个实施方案中， 所述挥发性调节剂增加活性物质的挥发性。 在另一个实施方案中， 所述挥 发性调节剂降低活性物质的挥发性。
本发明使用的术语 “稳定剂” 意图是指用于稳定治疗剂克服会降低所述物质的治 疗活性的物理、 化学、 或者生化过程的化合物。适当的稳定剂包括例如并且不限于白蛋白、 唾液酸、 肌酐、 甘氨酸及其他氨基酸、 烟酰胺、 acetyltryptophonate 钠、 氧化锌、 蔗糖、 葡萄 糖、 乳糖、 山梨醇、 甘露醇、 甘油、 聚乙二醇、 辛酸钠和糖精钠及其他为本领域普通技术人员 所知的稳定剂。
本发明使用的术语 “膨胀剂” 意图是指用于增加冻干制品的体积和 / 或在冷冻干 燥期间帮助控制制剂的性质的化合物。 这种化合物包括例如并且不限于右旋糖酐、 海藻糖、 蔗糖、 聚乙烯吡咯烷酮、 乳糖、 肌醇、 山梨醇、 二甲亚砜、 甘油、 白蛋白、 乳糖醛酸钙、 及其他为 本领域普通技术人员所知的化合物。
应该理解用于药物制剂领域的化合物通常用于各种功能或者目的。因此， 如果本 发明提及的化合物在本发明仅提及一次或者用于定义多于一个的术语， 则它的目的或功能 不应该被解释为仅仅局限于提及的目的或功能。
考虑到以上所述描述和以下实施例， 本领域普通技术人员将能实施如所要求保护 的本发明而无需过度的试验。 参考以下详述制备本发明组合物和制剂的某些程序的实施例 将更透彻地理解上文。对这些实施例的所有参考均是用于举例说明的目的。以下实施例不 应该被认为是穷举的， 而仅仅是对本发明预期的许多实施方案中的少数几个的举例说明。
实施例
实施例 1
按照以下一般程序制备示例性制剂。
方法 A. 混合固体制剂。
将包含环糊精的固体组合物与包含活性物质的固体组合物混合直至均匀。 所述含 有环糊精并且含有活性物质的组合物包含低于约 20 重量％水。所述两种组合物的混合还 可以包括同时将其碾磨， 或者碾磨可以作为单独的工序实施。 例如， 将所述含有环糊精的组 合物和所述含有活性物质的组合物在混合之前分别单独地碾磨。 一种或多种其他的赋形剂 可以包括在所述 SAE-CD 组合物和 / 或所述活性物质组合物中。
方法 B. 液体制剂。将 SAE-CD 组合物与任选地含有活性物质的液体载体混合。如果存在活性物质， 可 以在添加所述活性物质之前、 之后或者期间将所述 SAE-CD 组合物与液体载体混合。一种或 多种其它赋形剂可以包括在所述制剂中。如果需要， 可以加热以促进混合或者溶解。
实施例 2
SAE-CD 固体组合物的制备。
在以下方法 A 和 B 中， 提供在含水液体载体中的 SAE-CD 原材料， 并且所述 SAE-CD 原材料是根据已知的文献方法制备的。特定的实施方案包括溶解在水中的 SAE-CD 原材料。 使在液体载体中 SAE-CD 的浓度根据需要变化以提供所需粘度或者干物质含量的液体进 料。
方法 A. 流化床喷雾干燥
如下通过在 FSD-16 液体喷雾干燥器装置 (GEA Niro Inc.， ColumbiaMD) 中进行 喷雾附聚制备 SAE-CD 载体。在 1,500-2,000psig 雾化压力～ 25 ℃的进料温度下， 在使 用装有顶部的喷淋系统压力喷嘴的 FSD-16 中附聚若干含 20.1-49.8 ％干物质的磺基丁 基醚 -β- 环糊精 ( 取代度～ 7， SBE 7-BCD) 的溶液。工艺操作条件为入口 / 出口温度 210-250/83-100℃， 流化床入口温度 80-100℃， 以及流体产品床温度 67-87℃。在单独的运 行期间调查返回至所述雾化喷嘴以及所述室的锥形筒的细粒。用电加热所述干燥气流。 在进料槽中， 通过在加热和搅拌下将粉末成分添加至所需要的量的水中制备含有 SAE-CD 的料液。
方法 B. 流化床喷雾干燥
通 过 在 附 加 3- 室 流 化 床 的 FSD-12.5 液 体 喷 雾 干 燥 器 装 置 (GEA NiroInc.， Columbia MD) 中喷雾附聚制备 SAE-CD 组合物。内流化床室 ( 室 1) 直接开口到干燥室并且 用于最终的附聚、 附聚物的干燥和除尘。外圈流化床室 2 和 3 顺序连接至室 1， 使得产品在 工艺操作条件控制下自室 1 移动至室 2 至室 3。室 2 用于后干燥和继续除尘。室 3 用于冷 却和最终的除尘。最终产品自室 3 中取出。用电加热干燥气流 (N2) 并且通过顶棚空气分布 器将主干燥气体引入干燥室中。至所述三个流化床室的干燥气体是跨多孔板均匀分布的。 单独地调节流至不同的流化床室的干燥气流。
在 10-50bar 雾化压力和 45-55℃的溶液温度下， 在使用装在顶部的喷淋系统压力 喷嘴的 FSD-12.5 中附聚含 48-52 重量％干物质的磺基丁基醚 -β- 环糊精 ( 取代度～ 7， SBE 7-BCD) 的溶液。工艺操作条件为入口 / 出口温度 150-170/70-90℃， 室 1 流化床入口 温度 100-150℃， 以及室 1 产品床温度 60-100℃。细粒被返回至与雾化喷嘴相邻的位置。
实施例 3
通 过 配 备 有 干 粉 进 料 装 置 的 激 光 衍 射 仪 (Malvern Instruments Inc， Model 2000， South Borough， MA) 测定若干 SAE-CD 组合物 ( 磺基丁基醚 -β- 环糊精， 取代度～ 7) 的粒径 ( 大小 ) 分布。产生分散压力对粒径的曲线， 并且所述曲线是基于 60psi 的分散压 力。使用 500 次检测器扫描取样粉末以测定统计真实性。监测模糊值以保证足够的数据采 集。使用 300mm 焦距检测器镜头， 提供了 5.8 至 564 微米范围的粒径。
下 表 包 括 平 均 取 代 度 ～ 7 的 磺 基 丁 基 醚 -β- 环 糊 精 (SBE 7-BCD) 的 示 例 性 SAE-CD 组合物的粒度分析数据。各组合物的数据显示以微米计的粒径， 其对应于 De Brouckere 平均粒径 (D[4， 3]) 或者 10％、 50％或者 90％总体积分数的截止粒径。(μ 用于
指微米。)
*“B#” 表示根据实施例 2 方法 B 制备的 SAE-CD 组合物， 其中 “#” 表示样品的批 **“A#” 表示根据实施例 2 方法 A 制备的 SAE-CD 组合物， 其中 “#” 表示样品的批 实施例 4 通过卡尔费休法 (USP<921>， 方法 Ia) 或者水分平衡法测量 SAE-CD 组合物的含水号。
号。
量。 水分平衡法
采用 Computrac Model 200XL 水分平衡仪 (Arizona Instruments， Tempe， AZ) 测 定当粉末暴露于红外加热时所选粉末样品随时间的重量损失。称量粉末 ( 各样品分别约 1g)， 在 110℃下加热直至观察不到重量变化， 计算重量损失百分比。
实施例 5
采用如下试验装置 (FlodexTM， Hanson Research Corp.， Northridge， 加利福尼亚 ) 测定固体 SAE-CD 组合物的流动性， 所述试验装置具有 ：
- 容积近似 200mL 的不锈钢圆筒
- 一系列不锈钢圆盘。 各圆盘在中央具有直径相差 1-2mm 的尺寸渐变的精密的洞， 可容易地与各圆盘连接形成所述圆筒的底部。
- 覆盖所述洞的挡板， 而且所述挡板可以迅速无振动地除去以使粉末流过所选择 的洞。
- 用于将自由下落的试验粉末装入样品圆筒的可调节的漏斗。
- 用于收集流过所述装置的粉末的适当的容器。
将所述漏斗安装在所述圆筒之上， 使得在将粉末载入所述圆筒中后漏斗的底部靠 近但不触及粉末的表面。将圆盘插入所述圆筒的底部并将圆盘中的洞关闭。然后将 50g 粉 末装料通过所述漏斗倒入所述圆筒的中央。使粉末在圆筒中固定 (set) 至少 30 秒， 然后迅 速地并无振动地打开圆盘中的洞。然后观察通过圆盘开口的流动。肯定的结果是当粉末流
过所述洞时 3 个试验全部留下形状类似上下颠倒的截锥体的空洞， 并且落下的粉末包括粉 末的整个高度 ( 至少 60 毫米 )。
当粉末突然地通过所述洞下降在剩余粉末中形成柱状空洞时注意到否定的结果。
如果结果是肯定的， 则用具有更小的直径的洞的圆盘重复该过程直至在 3 次试验 中仍全部得到肯定的结果的最小的直径的洞。
如果结果是否定的， 则用具有更大的直径的洞的圆盘重复该过程直至在 3 次试验 中全部得到肯定的结果的最小的直径的洞。
以下列出 SAE-CD 组合物 ( 取代度～ 7 的磺基丁基醚 -β- 环糊精， SBE7-B-CD) 的 测量结果。
实施例 6
通过附带泵和贮水槽的包括玻璃过滤器座 (glass filter holder) 的流通溶解装 置 (flow-through dissolution device)(Millipore Corp.， Billerica， MA) 测定 SAE-CD 组合物 ( 平均取代度～ 7 的磺基丁基醚 -β- 环糊精， SBE 7-BCD) 的平均溶解时间。过滤 器座由用金属夹维持在一起的～ 300mL 容积的漏斗和烧结玻璃底部 (fritted glass base) 组成。
通过将 2.5g 粉末样品放在安装于过滤器座各部分之间的 47mm×10 微米孔径的过 滤器上进行试验。 将水在～ 25℃以每分钟 100mL 的速度泵过所述装置的底部从而水将通过 所述过滤器上升并且进入储水槽中。观察样品以测定所有固体溶解所需要的时间。如果样 品浮起并且需要长于 2.5 分钟的时间溶解， 则在输送 250mL 后将泵停止。
下表包括了平均取代度 7 的磺基丁基醚 -β- 环糊精 (SBE7-CD) 的代表性数据。
实施例 7 将 SAE-CD 组合物与经常用于制备片剂的商品粉末样品例如微晶纤维素 (Avicel200)、 乳糖 USP、 以及磷酸氢钙二水合物 (DiCal) 进行压缩研究对比。
在 Colton 单站压片机以每分钟 15 片的速度将粉末压制。压片机具有测定的 (instrumented) 上冲和下冲压力和位移 (displacement)。样品重量是 200mg， 并且将样品 用直径为 0.345 英寸的平面冲压制为约 5、 10 和 15kP 的三种不同的片剂硬度。利用 4- 通 道、 12- 位数字示波器 (Model#420， NicoletInstrument Corp.， 麦迪逊， WI， USA) 收集力 和位移数据 ； 所述四个通道同时每 msec 分别收集样品数据。用棉拭施用丙酮中的 10 ％ (w/v) 硬脂酸镁浆以润滑冲模。为保持片剂与片剂间一致性， 建立将所述浆抹在模壁上并 干燥的标准化过程。并且肉眼检查模壁覆盖度。为降低信号噪声， 利用 Igor Proversion 3.1(Wavemetrics， ， Inc.， 俄勒冈州 ) 对上下冲数据实施快速傅里叶变换 (FFT)。 在实施 FFT 后， Igor Pro 还用于发现平均片剂压力曲线中的 Pmax( 即最大冲压力 ) ； 所述软件算法利用 所述曲线的导数找到极小值。
用HT-300 硬度试验仪 (Englishtown， NJ) 测量片剂破碎强度。使用千分表测量压缩后的片剂高度。典型地， 压制了 5 片片剂并用于分别在三个目标硬度等级测试硬 度。
实施例 8
通过以下方法测定 SAE-CD 组合物的密度和可压性 ： 方法 A. 堆密度 按照 USP<616> 方法 I 利用 100mL 量筒测定 SAE-CD 组合物的堆密度。 方法 B. 振实密度 通过 USP<616> 方法 I 利用 100mL 量筒测定 SAE-CD 组合物的振实密度。 方法 C. 卡尔可压性指数 按照下式计算 SAE-CD 组合物的卡尔可压性指数 ：方法 D. 真密度
按 照 USP<699> 方 法，用 Multivolume Pycnometer(MicromeriticsInstrument Corp.， Model 1305， Norcross， GA) 测定 SAE-CD 组合物的真密度。所有测量均使用 1cm3 体 积的持样器。
下表列出 SAE-CD 组合物 ( 平均取代度～ 7 的磺基丁基醚 -β- 环糊精， SBE7-B-CD) 的测量结果。
实施例 9适于用 DPI 装置给药的干粉制剂包含一种或多种活性物质、 SAE-CD 组合物载体和 任选的一种或多种选自以下组中的赋形剂 ： 抗氧化剂、 酸化剂、 碱化剂、 缓冲剂、 溶解度增强 剂、 渗透增强剂、 电解质、 芳香剂、 葡萄糖、 助流剂、 稳定剂、 膨胀剂、 防冻剂、 增塑剂、 调味剂、 增甜剂、 表面张力调节剂、 密度调节剂、 挥发性调节剂、 或者其组合。 SAE-CD 载体占所述制剂 的约 50-99.9 重量％， 并且它具有低于 420 微米的中值粒径。所述含有活性物质的颗粒具 有约 0.1 至 10 微米之间的中值粒径。所述载体具有约 1.5 至 2.9 的跨度， 并且已经按照本 发明制备所述载体， 并且任选地碾磨所述固体以形成颗粒状载体。用于所述载体的 SAE-CD 具有在约 1 至 12 范围内的平均 DS。
实施例 10
按 照 以 下 配 方 和 工 艺 制 备 包 括 平 均 取 代 度 4 的 磺 基 丁 基 醚 -β- 环 糊 精 (SBE4-βCD， SAE-CD 组合物 ) 和吡罗昔康的压制迅速释放片剂。
使用上述成分制备具有迅速释放特性的 257mg 片芯。成分旁的数字表明一般的添 加次序。在添加各组成分后， 将所述混合物干混和 5-10 分钟。与其它成分分离地添加硬脂酸镁、 锻制二氧化硅 (CABOSILTMM5P) 和交联羧甲纤维素钠， 并在所述一般程序中增加额外 的 5 分钟干混和步骤。
然后将粉末压制形成硬度约 8-10Kg 的片剂。
实施例 11
按 照 以 下 配 方 和 工 艺 制 备 包 括 SAE-CD 组 合 物、 平均取代度 7 的磺基丁基 醚 -β- 环糊精 (SBE7-βCD) 和泼尼松龙的控释片剂。
使用上述成分制备具有控释特性的 300mg 片芯。用手混和所述成分， 并在 carver 压片机上以 1 吨的压力 7 秒的时间分别制备片剂。 利用 5/16” 标准杯状凹面 (cup concave) 设备制备片剂。
实施例 12
按 照 以 下 配 方 和 工 艺 制 备 包 括 SAE-CD 组 合 物、 平均取代度 7 的磺基丁基 醚 -γ- 环糊精 (SBE7-γCD) 和扎来普隆的口腔分散立即释放片剂。
在称重之前将所有片剂成分通过 40- 目筛 (US 标准 )， 然后利用几何稀释技术将除 硬脂酸盐镁 (Mg) 之外的所有成分在玻璃瓶中混合。然后将粉末混合物通过 40- 目筛两次 以促进所有成分的均质混合。在机械压缩之前， 添加硬脂酸 Mg 盐然后混合额外的一分钟。 最后， 用 7-mm 凹面设备利用旋转压片机将最终混合物压制为片剂， 得到约 3.0 千克力 (kp) 的片剂硬度。
实施例 13
利 用 以 下 配 方 制 备 拉 莫 三 嗪 和 SAE-CD 组 合 物、 平均取代度 7 的磺基丁基 醚 -β- 环糊精 (SBE7-βCD) 的可构建的粉末制剂。
将糖精钠、 苯甲酸、 草莓香精、 枸橼酸、 和黄原胶合并到一起并充分混合。 用进一步 混合将拉莫三嗪添加至混合物中， 然后添加所述 SBE7-βCD 并继续混合。然后用几何稀释 向得到的粉末中添加木糖醇并进一步混合。
可以用水构建所述粉末以得到 750 毫升的最终容积。
以下术语详细定义如下。
本发明使用的术语 “约” 是指所述值的 +/-10％。
上述是本发明特定的实施方案的详细说明。应当理解， 虽然本发明为了举例说明 已经记载了本发明的特定的实施方案， 但可以进行各种修改而不背离本发明的精神和范 围。因此， 本发明仅受所附权利要求书所限。根据本发明公开可以制备和实施本发明所公 开和主张的所有的实施方案而无需过度的试验。 本发明引用的所有专利或者其它出版物的 公开均并入此处作为参考。