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1、10申请公布号CN102342911A43申请公布日20120208CN102342911ACN102342911A21申请号201110302760422申请日20111009A61K9/08200601A61K31/522200601A61P27/02200601A61P31/1220060171申请人南京恒道医药科技有限公司地址210038江苏省南京市和燕路422号72发明人黄迎春张卉54发明名称更昔洛韦滴眼液及其制备方法57摘要本发明的目的提供一种高效、低毒、选择性强、稳定性好的抗病毒新药更昔洛韦眼用药及其制备方法。本发明主药更昔洛韦含量为01WT。所述助剂为助溶剂、等渗调节剂、PH调。
2、节剂、防腐剂、注射用水。本发明与现有技术相比具有以下优点采用硼酸缓冲液即硼酸和硼砂的混合溶液，该缓冲液具有很强的缓冲能力，在水中高度可溶。助溶剂选用泊洛沙姆，多项数据表明波洛沙姆的应用提高药物的内在质量，增加制剂的稳定性，减少消炎镇痛药对眼睛的刺激，和吐温80相比无溶血作用，不干扰防腐剂的抑菌作用，减少药物对眼睛的刺激性效果十分显著。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图5页CN102342927A1/1页21更昔洛韦眼用药，它包含可药用的助剂和分布在助剂中具有抗病毒有效量的更昔洛韦，其特征是所述眼用药为滴眼剂，正常眼可耐受的PH范围为509。
3、0，PH为68时无不适感觉。更昔洛韦的含量为01WT，助溶剂泊洛沙姆的含量为5WT。2根据要求1所述的眼用药，其特征是所述助剂还包括等渗调节剂、PH调节剂、防腐剂和注射用水。3根据要求2所述的眼用药，其特征是等渗调节剂为氯化钠，其含量为025WT；PH调节剂为硼酸盐缓冲对；防腐剂为苯扎溴铵，其含量02WT。4根据权利要求1或2或3所述的眼用药，其特征是PH值为68。5权利要求1或1或2或3所述眼用药的制备方法，其制备过程是1准确称取占滴眼液5WT的波洛沙姆加约60的注射用水溶胀；2另外称取占滴眼液01WT的更昔洛韦，再称取剩余辅料硼酸与硼酸调节PH值为78，氯化钠调节渗透压280320MOSM。
4、/L，加注射用水约30，搅拌均匀；3将含主药的混合溶液加入到溶胀完全的波洛沙姆溶液中，注射用水加之全量，搅拌均匀；4加入上述溶液总体积的00502的针用活性碳，搅拌1030分钟，将溶液采用钛棒减压过滤除炭，再用两次022微孔滤膜精滤，得更昔洛韦滴眼液；5最后加入占滴眼液02WT的防腐剂苯扎溴胺搅拌均匀；6取更昔洛韦滴眼液测定PH值、含量，滤液检查合格后，根据含量计算灌装溶液的装量，按标示量灌封于滴眼液瓶中。权利要求书CN102342911ACN102342927A1/6页3更昔洛韦滴眼液及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种更昔洛韦滴眼液配比方法及全新的制备工艺，属于医药技术领域。背景技术。
5、0002病毒性角膜炎由疱疹病毒科单纯疱疹I型病毒感染引起的，是严重危害人类眼部健康的常见多发性疾病，未经治愈者致盲率极高，我国每年有将近500万患者因感染病毒性角膜炎而致盲或视力衰退。现有的抗病毒眼药如碘苷、阿糖胞苷和环胞苷等容易产生耐药性或明显的不良反应。湖北医药工业研究院研制的01阿昔洛韦滴眼液和30眼膏在临床治疗单疱角膜炎有较好的疗效，自1983年鉴定投产以来，近每年临床使用量均在15亿支以上。单阿奇洛韦也有不足之处，其水溶性较差，在25的水中溶解度仅013，所配制的01滴眼液在寒冷季节易出现结晶，影响使用。30眼膏用药量偏大，增加不良反应发生率。其次，同其他核苷类抗病毒药物一样，阿奇洛。
6、韦眼用制剂较长时间反复使用也会出现病毒耐药毒株。因此，眼科临床急需一种高效、低毒、选择性强的新抗病毒眼用制剂。0003更昔洛韦GANCICLOVIR，1988年6月首次在英国批准上市，静脉注射用于治疗和预防免疫缺陷患者，器官移植者巨细胞病毒感染。发明内容0004本发明的目的在于克服技术背景的不足，提供一种高效、低毒、选择性强、稳定性好的抗病毒新药更昔洛韦眼用药及其制备方法。0005本发明提供的技术法案是更昔洛韦眼用药，它包含可药用的助剂及抗病毒有效量的并分散在所述助剂的更昔洛韦。0006在本发明的实例中，更昔洛韦眼用药为滴眼剂。0007上述滴眼剂的PH值为5080，优选PH值7080，更昔洛韦。
7、含量为01WT。所述助剂为助溶剂、等渗调节剂、PH调节剂、防腐剂、注射用水。其中PH调剂剂优选硼酸盐缓冲对；助溶剂优选泊洛沙姆其含量为5WT；防腐剂为优选苯扎溴铵其含量为02WT；等渗调节剂为氯化钠其含量为025WT。其制备方法为将助溶剂至于反应罐中加注射用水低温溶胀，再将溶解完全的更昔洛韦加入上述助溶剂中，再加入其他调节剂。加注射用水至全量，022UM微膜过滤，在无菌条件分装，封口。0008本发明与现有技术相比具有以下优点本发明滴眼液用药量少，全身副作用少，直接在眼部吸收，可快速被吸收到达病灶部位，迅速发挥治疗作用。采用硼酸缓冲液即硼酸和硼砂的混合溶液，该缓冲液具有很强的缓冲能力，在水中高度。
8、可溶。助溶剂选用泊洛沙姆，在药理学、药效学、临床验证均表明波洛沙姆的应用对于提高药物的内在质量，增加制剂的稳定性，减少消炎镇痛药对眼睛的刺激，于吐温80相比无溶血作用，不干扰防腐剂的抑菌作用，减少药物对眼睛的刺激性效果十分显著。0009更昔洛韦在水中的溶解度与PH值有很大的关系，且随温度的升高而增大。眼用制剂对PH值有严格的要求，必须控制在5080之间，才能减少眼内的刺激性。经优选各种说明书CN102342911ACN102342927A2/6页4的缓冲剂配成不同PH值的更昔洛韦溶液，实验表明用磷酸盐缓冲对配成PH值在7080的01的更昔洛韦滴眼液，在4保存一个月不析出结晶。为避免滴眼剂在寒冷。
9、季节析出结晶，选用低毒性、刺激性小、亲水性好的泊洛沙姆作为助溶剂，优选不同浓度的泊洛沙姆加入PH值7080的10更昔洛韦溶液中，经过在45放置一个月，泊洛沙姆的浓度为5的溶液未析出结晶，而泊洛沙姆的用量过大，生产操作困难，且干扰分析含量的测定，故助溶剂泊洛沙姆的最佳浓度为5。用5的泊洛沙姆，PH值为7080的硼酸盐缓冲对，抑菌剂为5的苯扎溴铵，等渗调节剂为氯化钠，由此制成01的更昔洛韦滴眼液，经光稳定性试验、热加速稳定性试验及室温条件下贮藏四年，与零时比较，PH值、澄明度、含量测定、杂质检查、卫生学检查均无异常变化。此滴眼液对日本大耳兔用01及02更昔洛韦滴眼液单次及连续用药10天多次给药，结。
10、果显示滴眼液无刺激性。制备流程图见图1附图说明0010图1更昔洛韦滴眼液工艺制备流程图0011图2更昔洛韦滴眼液影响因素0天含量色谱图0012图3更昔洛韦滴眼液对照品含量色谱图0013图4更昔洛韦滴眼液影响因素0天有关物质色谱图0014图5更昔洛韦滴眼液影响影素0天自身对照关物质色谱图具体实施方式0015以下的实施例仅在于详细说明本发明，而不是限制本发明。0016实施例1辅料相容性考察00171更昔洛韦01G、注射用水100ML00182更昔洛韦01G、吐温8001G、注射用水100ML00193更昔洛韦01G、泊洛沙姆10G、注射用水100ML00204更昔洛韦01G、甘露醇5G、注射用水1。
11、00ML00215更昔洛韦01G、氯化钠09G、注射用水100ML00226更昔洛韦01G、硼酸缓冲体系、注射用水100ML00237更昔洛韦01G、磷酸盐缓冲体系、注射用水100ML00248更昔洛韦01G、5苯扎溴铵15G、注射用水100ML00259更昔洛韦01G、5苯扎溴铵02、注射用水100ML0026将上述处方配备完成后测PH值，列表如下0027说明书CN102342911ACN102342927A3/6页50028表10029从表中可见，除硼酸盐缓冲体系和磷酸盐缓冲体系其余辅料对PH值均无很大的影响，但是磷酸盐缓冲体系在影响因素考察期间内PH值变化较大，所以缓冲体系优选硼酸盐缓冲。
12、体系。0030实施例200310032操作步骤00331称取更昔洛韦加水150ML，加吐温8002G，搅拌使溶解；00342称取甘露醇10G加入上述溶液，搅拌使之溶解；00353称取硼酸、硼砂至以上溶液，搅拌溶解后，加入苯扎溴铵；00364加注射用水，定容至200ML，摇匀；00375微孔滤膜过滤除菌，封装。0038实施例300390040操作步骤00411称取泊洛沙姆10G，加100ML冷水溶解；00422称取更昔洛韦02G，加注射用水50ML溶解；00433混合以上两种溶液，加磷酸盐缓冲液；00444再在上述溶液中加入甘露醇、苯扎溴铵，搅拌使之溶解混匀；00455加注射用水，定容至200M。
13、L，摇匀；00466微孔滤膜过滤除菌，封装。0047实施例40048说明书CN102342911ACN102342927A4/6页60049操作步骤0050将实施例3工艺中的甘露醇换为氯化钠，同法操作。0051实施例500520053操作步骤0054将实施例3工艺中硼酸盐缓冲对换成磷酸盐缓冲对，同时甘露醇用量减至3G，同法操作。0055实施例600560057操作步骤00581称取泊洛沙姆10G，加100ML冷水溶胀；00592精确称取更昔洛韦02G，加50ML注射用水，加入2滴氢氧化钠使完全溶解；00603混合以上溶液搅拌均匀后，再加入硼酸盐缓冲对、甘露醇、苯扎溴铵，搅拌溶解混合均匀；006。
14、14加注射用水，定容至200ML，摇匀；00625微孔滤膜过滤除菌，封装。0063实施例70064说明书CN102342911ACN102342927A5/6页70065操作步骤00661精确称取更昔洛韦02G，加注射用水150ML搅拌，滴加2滴氢氧化钠使之全溶；00672精称取硼酸、硼砂、氯化钠加入上述溶液；00683称取苯扎溴铵加入1、2溶液；0069最后称取泊洛沙姆加入以上溶液，溶胀完全；00704加注射用水定容至200ML；00715微孔滤膜过滤除菌，封装。0072实施例800730074操作步骤0075将实施例7工艺中硼酸盐缓冲对换成醋酸钠缓冲对，同法操作。0076实施例900770。
15、0780079操作步骤0080将实施例8工艺中醋酸钠缓冲对换成磷酸盐缓冲对，同法操作。0081实施例100082更昔洛韦01滴眼液缓冲剂PH值的筛选实验0083同一缓冲对不同PH值对01更昔洛韦滴眼液的影响，见下表0084说明书CN102342911ACN102342927A6/6页80085表20086实施例11008701更昔洛韦滴眼液助溶剂浓度筛选试验0088相同PH值下，不同浓度的助溶剂对01更昔洛韦滴眼液的影响，见下表0089说明书CN102342911ACN102342927A1/5页9图1说明书附图CN102342911ACN102342927A2/5页10图2说明书附图CN102342911ACN102342927A3/5页11图3说明书附图CN102342911ACN102342927A4/5页12图4说明书附图CN102342911ACN102342927A5/5页13图5说明书附图CN102342911A。